Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
COMPLESSO IV, CITOCROMO c OSSIDASI SUBUNITA'
III; COIII
CONTENUTO
DESCRIZIONE
La citocromo c ossidasi subunità III (COIII o
MTCO3) è 1 of 3 subunità del (mtDNA) codificate dal DNA mitocondriale (MTCO1, MTCO2, MTCO3) of respiratoria
Il complesso IV. Il complesso IV è localizzata entro la membrana mitocondriale interna e è the terzo e final
enzima della catena di trasporto degli elettroni della fosforilazione ossidativa mitocondriale. It collects
elettroni from ferrocytochrome c (ridotta citocromo
c) e trasferisce then to ossigeno to give water. La
energia rilasciata è to trasporto protoni attraverso
la membrana mitocondriale interna. Il complesso IV è
composti of 13 polipeptidi. Subunits I, II, e III
(MTCO1, MTCO2, MTCO3) sono codificato delle mtDNA
mentre subunità VI, Va, Vb, VIa, VIb, VIc, VIIa, VIIb,
VIIc, e VIII sono codificate dal nucleo (Kadenbach
ed altri, 1983;
Capaldi, 1990;
Shoffner e Wallace, 1995). Subunits VIa, VIIa, e
VIII hanno sistemico come pure muscolo cardiaco
isoforme (Capaldi,
1990;
Lomax e Grossman, 1989).
La subunità III è una altamente conservata e
ubiquitaria subunità del complesso III, yet its
funzione remains unclear. la subunità è un proteina integrale di membrana e it lega
dicyclohexylcarbodiimide (DCCD) a glutamato 90,
suggerendo che it might partecipano in traslocazione dei protoni (Prochaska
ed altri, 1981;
Suzuki ed altri, 1988). Comunque, più recenti
evidenze implicates the binuclear center of MTCO1 in
proton trasporto (Rousseau
ed altri, 1993;
Hosler ed altri, 1993).
Il gene MTCO3 comprende 783 nps of continua
mtDNA sequenza, mancanti introni e codificante un
singolo polipeptide. La mRNA inizia con la AUG
codone di inizio e finisce con la U del UAA del codone di stop.
Questo trascritti è trascritte come parte del corda H
policistronica trascritti, fiancheggiata delle gene MTATP6
on the 5-prime fine e tRNA on the 3-prime fine.
Cleavage a tRNA , seguita by poliadenilazione
completes il codone terminale (Ojala
ed altri, 1981).
Cleavage a the 5-prime fine avvienefra the due Come
del MTATP6 codone di terminazione ACA TA //A UG ACC
(ThrTerMetThr) creating trascritti 15, the MTCO3
mRNA (Montoya
ed altri, 1981;
Ojala ed altri, 1981;
Attardi ed altri, 1982). Questa è il solo caso nella quale 2 separate trascritti,
trascritti 14 per MTATP8-MTATP6 e trascritti 15 per
MTCO3, non sono separato da una tRNA. Pertanto, they
dovrebbe essere processato da una separate sistema. If the 14+15
trascritti non erano cleaved, then MTATP6 would be
traslati, ma MTCO3 might non be traslati sino
its codone di iniziazione overlaps the MTATP6 codone di terminazione. Poiché the rapporto fra MTATP6 e MTCO3 can variano
fra paziente e cellule di controllo mitocondri, it è
possibile che la segmentazione of trascritti 14 + 15
fornisce a meccanismo per modulating the biogenesi
della catena di trasporto degli elettroni relative al ATP
sintetasi (Wallace
ed altri, 1986).
Polimorfismi dei siti di restrizione sono stati
identificati alle seguenti posizioni nucleotidiche
per gli enzimi indicati (dove '+' = sito
guadagnante, '-' = sito perdente relative alla sequenza di riferimento ,
Anderson ed altri, 1981): Alu I: +9299, +9504,
-9644; Ava II: +9589; Dde I: -9272, -9500, -9641;
Hae II: +9326; Hae III: +9209, +9253, -9266, -9294,
-9342, +9386, -9553, +9714, -9953; Hha I: +9327,
-9380; HinfI: +9683, -9753, +9820, +9859, +9984; Mbo
I: +9942; Rsa I: +9429, -9746, +9926; Taq I: -9751 (Wallace
ed altri, 1994).
Alcune varianti alleliche per MTCO3 sono associato
con neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON;
535000): MTCO3*LHON9438A (516050.0001)
e MTCO3*LHON9804A (516050.0002).
Questo allele cambia l'altamente conservato
glicina all'amminoacido 78 in una serina (G78S). It
vennero trovate in 5 indipendente pazienti, era
omoplasmica, e era assenti in 400 malattia e controlli normali (Johns
e Neufeld, 1993).
Il ruolo del 9438 sequenza variaziUna era
questioned quando it vennero trovate to occur in
apparentemente sani africani e Cuban persone (Howell,
1994).
Johns ed altri (1994) descrissero questa mutazione in 2 Cubans che si presentava con ottica e
neuropatia periferica.
Oostra ed altri (1995) vagliarono sangue campioni
from 49 LHON linee ereditarie e from 38 isolata LHON
probandi per la presenza di un 9438 mutazione. Essi
trovato the 9438 mutazione in 2 del 28 LHON
linee ereditarie nella quale they precedentemente trovato la mutazione 11778 (516003.0001).
Entrambe le mutazioni erano omoplasmica nel individui
provarono. La 9438 mutazione vennero trovate in nessuno del
altre LHON linee ereditarie--per es., le 7 portatori della mutazione 3460 (516000.0001),
the 11 portatori the 11484 mutazione (516006.0001),
o the 3 portatori neither di questi 2 mutazioni--nor
in ogni del isolata LHON probandi. Most convincing
arguments per the primaria patogeniche importance del
3460, 11778, e 14484 mutazioni sono l'apparente
mutual esclusione in LHON linee ereditarie e il fatto che
queste mutazioni hanno never been riportarono in
controlli normali. Comunque, the 9438 mutazione does
non meet either di questi criteria.
Oostra ed altri (1995) conclusero che la 9438
mutazione è neither primariamente nor secondarily
coinvolto nel patogenesi della LHON. In linee ereditarie che
presente questa mutazione in assenza of 1 del 3
conosciute mutazioni primarie, it è reasonable, nei loro
view, to assume la presenza di un'altra mutazione primaria, the locazione della quale remains essere
scoprirono.
Questo allele cambia l'altamente conservato
alanina all'amminoacido 200 in una treonina (A200T). It
era presente in 3 indipendente pazienti, era
omoplasmica, e non venne trovato in 400 malattia e
controlli normali (Johns
e Neufeld, 1993).
.0003 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO3, 15-BP
DEL]
CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI CON RECURRENT
MIOGLOBINURIA
Keightley ed altri (1996) riportarono what era
considerarono essere la prima caso di isolata carenza di COX (220110)
essere definito a the molecolari livello. Due episodi di
crampi muscolari e mioglobinuria, la prima
precipitated da una virale malattia, il secondo by
prolungato esercizio, prompted their investigazione di
un precedentemente normale 15- anni bianca femmina. Entrambi
episodi erano associate con diminuita caloric
assunzione. Più tardi, 2 ulteriori episodi avvenne durante la
quale creatina chinasi livelli rose to 17,000-44,000
I.U. (normale = meno del 170 I.U.). L'istochimica muscolare mostrava tipo 1 fibre predominanza,
molte fibre rosse sfilacciate la quale colorate
heavily per succinato deidrogenasi (SDH) attività, e
una alta proporzione (64%) di fibre COX negative. Al
microscopio elettronico, diffuse aree mostrava
un aumento nel numero dei mitocondri, alcune ingranditi e
irregolare, con disordered cristae. Essi
identificarono una 15-bp microdelezione portante to
perdita di 5 aminoacidi, in una regione altamente conservata del gene MTCO3. Il DNA mutante comprendevano 92% del mtDNA nei muscoli e 0.7% nei leucociti. Immunoblots
e immunocitochimica suggeriva una lack di assemblaggio o
instabilità del complesso. microsezionate fibre muscolari mostrava significativamente più alta
proporzioni di mtDNA mutante in COX-negative che in
COX-positive fibre. La 15-bp delezione, che venne un in-frame, removed 5 aminoacidi dal terzo
idrofobica dominio delle subunità COX III e includevano
2 altamente conservata fenilalanina residui.
.0004 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO3,
9952G-A, TRP-TER ]
Hanna ed altri (1998) identificarono la prima mutazione puntiforme nel DNA mitocondriale creating un codone di stop in associazione con una malattie umane. A
36- anni donna provò episodi di
encefalopatia accompagnata da acidemia lattica ed aveva intolleranza all'esercizio e miopatia prossimale. Le analisi istochimiche mostravano che
il 90% delle fibre muscolari esibivano diminuita o assente attività della
citocromo c ossidasi (COX) (220110).
Studi biochimici confermarono una grave isolata
riduzione dell'attività COX. L'immunocitochimica muscolare rivelò un modello suggestive
di un primario difetto del mtDNA nella carenza di COX
fibre ed era coerente sia con la ridotta
stabilità sia con il danneggiato assemblaggio del oloenzima.
Le analisi sequenziali identificarono una nuova
eteroplasmica mutazione puntiforme G-con-A al nucleotide
9952 nei muscoli scheletrici del paziente, che
non venne trovata nel mtDNA dei suoi leucociti o in quelli di
120 controlli sani o 60 pazienti aggiuntivi pazienti con una
malattia mitocondriale. Questa mutazione puntiforme
era localizzato nel 3-prime fine del gene MTCO3 e era
previsti causare la perdita degli ultimi 13
aminoacidi dell'regione altamente conservata terminale C di questa subunità. Non vennero trovata
nel
mtDNA estratto dai leucociti, muscoli scheletrici,
o mioblasti della madre del paziente o dei suoi 2 figli,
indicando che questa mutazione non venne trasmessa
maternalmente. La PRC di singole fibre studi fornirono
diretta evidenze per un associazione fra questo mutazione puntiforme e carenza
di COX e indicavano che la proporzione di mtDNA mutante richiesti to induce
carenza di COX è più bassa che che riportarono per tRNA-gene mutazioni puntiformi. La 9952G-A transizione
producevano in conversion del di tipo selvatico TGA codone per il triptofano dentro a TAA del codone di stop.
.0005 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO3, 1-BP INS, 9537C]
Tiranti ed altri (2000) riportarono un
11- anni ragazza con una negative storia familiare e
una apparentemente sani più fratello più giovane. Poiché 4
anni di età, lei aveva sviluppato progressive
paraparesi spastica associato con oftalmoparesi,
moderate ritardo mentale, grave acidosi lattica, e
simil-Leigh lesioni nel putamen. A profondo, isolata
difetto of COX (220110)
vennero trovate by istochimica e biochimici campioni in
cutanei e muscoli. Le analisi sequenziali of muscoli mtDNA
rivelarono una virtualmente omoplasmica frameshift
mutazione nel gene MTCO3, dovuto alla inserzione di un
extra C a posizioni nucleotidiche 9537. Sebbene the
9537insC non impair trascrizione of MTCO3, no
intera-lunghezza subunità COX III proteina venne trovato in mtDNA traslazione campioni in vivo.
analisi Western blot mostrava a riduzione of
specifica crossreacting material e the accumulazione
of precoce-assemblaggio intermediates of COX, mentre the
pienamente assemblato complesso era assenti. Una di questi
intermediates aveva un elettroforetica mobilità
differente da quello visto nei controlli, suggerendo
la presenza di un qualitative anormalità of COX
assemblaggio. L'immunocolorazione con anticorpi specifici
non riuscirono ad identificare la presenza di numerosi subunità più piccole nel complesso mancanti subunità COX III, in
spite del dimostrazione che queste subunità erano
presenti nel crude mitocondriale frazione del
paziente's colture di fibroblasti. Gli autori
proposero un ruolo per subunità COX III nel
incorporazione e mantenimento of smaller subunità COX
entro the complesso.
.0006 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO3,
9379G-A, TRP58TER]
In un paziente che si presentava con una relativamente
lieve, fanciullezza insorgenza, lentamente miopatia progressiva con intolleranza all'esercizio, acidosi
lattica, ritardato crescita, e numerosi fibre rosse
sfilacciate, lipidosi, e grave carenza di citocromo c ossidasi (220110)
nei muscoli scheletrici,
Horvath ed altri (2002) identificarono una
eteroplasmica 9379G-A transizione nel gene MTCO3,
provocante una trp58-to-ter (W58X) mutazione.
L'assenza della mutazione nei leucociti del paziente e
nei membri della famiglia del lato della madre puntavano alla origine sporadico. L'immunoistochimica mostrava a
diminuita steady state livello della subunità COX II (516040)
e III nei muscoli scheletrici, mentre la colorazione delle
subunità codificate dal DNA nucleare IV (123864)
era normale.
.0007 ATTACCHI EPILETTICI E ACIDOSI LATTICA [MTCO3, 2-BP
DEL, 9205TA ]
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COLLABORATORI
George E. Tiller - aggiornamento : 9 settembre 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 4 maggio 2004
George E. Tiller - aggiornamento : 26 gennaio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 17 luglio 1998
Douglas C. Wallace - aggiornamento : 6 aprile 1994
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
alopez : 19 ottobre 2005
terry : 9 settembre 2005
terry : 6 aprile 2005
tkritzer : 21 maggio 2004
terry : 4 maggio 2004
ckniffin : 8 luglio 2003
mcapotos : 1 febbraio 2001
mcapotos : 26 gennaio 2001
terry : 20 agosto 1998
carol : 21 luglio 1998
terry : 17 luglio 1998
dholmes : 11 maggio 1998
dholmes : 11 maggio 1998
mark : 9 gennaio 1998
terry : 6 gennaio 1998
terry : 21 gennaio 1997
mark : 9 aprile 1996
terry : 5 aprile 1996
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 19 gennaio 1996
terry : 20 ottobre 1995
mark : 19 giugno 1995
pfoster : 16 agosto 1994
mimadm : 17 maggio 1994
carol : 28 febbraio 1994
