Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
COMPLESSO IV, CITOCROMO c OSSIDASI
SUBUNITA' II; MTCO2
Altre denominazioni e acronimi
CITOCROMO c OSSIDASI II; COII
CONTENUTO
DESCRIZIONE
La citocromo c ossidasi subunità II (COII o MTCO2) è
1 of 3 subunità del (mtDNA) codificate dal DNA mitocondriale
(MTCO1, MTCO2, MTCO3) of respiratoria Il complesso IV.
Il complesso IV è localizzata entro la membrana mitocondriale interna e è the terzo e final enzima della catena di trasporto degli elettroni della fosforilazione ossidativa mitocondriale. It collects elettroni
from ferrocytochrome c (ridotta citocromo c) e
gli trasferisce to ossigeno to give water. La energia
rilasciata è usata to trasporto protoni attraverso la membrana mitocondriale interna. Il complesso IV è
composti of 13 polipeptidi. Subunits I, II e III
(MTCO1, MTCO2, MTCO3) sono codificato delle mtDNA
mentre subunità IV, Va, Vb, VIa, VIb, VIc, VIIa, VIIb,
VIIc, e VIII sono codificate dal nucleo (Kadenbach
ed altri, 1983;
Capaldi, 1990;
Shoffner e Wallace, 1995). Subunits VIa, VIIa, e
VIII hanno sistemico come pure cuore-muscoli isoforme
(Capaldi,
1990;
Lomax e Grossman, 1989).
La subunità II contiene una riducente center, CuA, e
collects elettroni from ferrocytochrome b. La
elettroni sono then trasferito al citocromo a delle subunità I e on al citocromo a3-CuB binuclear
reazione center. CuA molto probabilmente resides in una ansa
contenenti conservato cysteines all'amminoacido 196 e
200 ed una conservato istidina a 204, con la fourth
ligand essendo istidina 161. Il citocromo c interagisce
con subunità II attraverso l'associazione di un anello
of lysines attorno the heme edge della citocromo c con
carboxyls nella subunità II, specificamente glutamato
129, aspartato 132, e glutamato 198 (Hill,
1993;
Capaldi, 1990).
Il gene MTCO2 comprende 708 le coppie di nucleotidi (nps)
of continua mtDNA sequenza, mancanti introni, e
codificante un singolo polipeptide. La mRNA inizia
con la AUG codone di inizio, proceeds attraverso the
polipeptide sequenza in una UAG del codone di stop, e
continues on attraverso a 25-np 3-prime nontranslated
regione. Questo trascritti è trascritte come a parti del corda H policistronica trascritti, fiancheggiata da
tRNAAsp on the 5-prime fine e tRNALys on the 3-prime
fine. Cleavage a the tRNAs rilascia trascritti 16,
the MTCO2 mRNA. La trascritti viene quindi poliadenilato
(Ojala
ed altri, 1981;
Attardi ed altri, 1982;
Wallace ed altri, 1994).
Polimorfismi dei siti di restrizione sono state anche identificate alle seguenti nucleotide
posizione per gli enzimi indicati (dove '+' = sito
guadagnante, '-' = sito perdente relative alla sequenza di riferimento ,
Anderson ed altri, 1981): Alu I: -7641, -8074,
+8198; Ava II: +8249; Dde I: -7750; Hae III: +7607,
+7792, -7853, +7979, +8148, +8165, -8250; Hha I:
-7598, +7617, +7828; HincII: -7853, +7937; HinfI:
+7672, +7970; Mbo I: +7570, -7658, -7859, +7933; Msp
I: -8112, -8150; Rsa I: +7697, +7702, -7897, -7912,
-8012, +8078, +8156; Taq I: -8005 (Wallace
ed altri, 1994).
Mounting evidenze suggerisce che difetti nel metabolismo energetico contribuire al patogenesi della malattia di Alzheimer (AD; vedere
502500). La citocromo c ossidasi (CO) è cineticamente
anormale, e its attività è diminuita, in cervello e
periferica tessuto in a tarda insorgenza AD. CO è codificate dal entrambi the mitocondriale e the genoma nucleare. Its
catalitica centri, comunque, sono codificato
esclusivamente by 2 mitocondriale geni, the MTCO1 gene
e il gene MTCO2 (516040),
codificante CO subunità I e II, rispettivamente.
Davis ed altri (1997) searched queste geni, come pure altri geni mitocondriali, per mutazioni che
might alter CO attività e cosegregate con AD.
Specific mutazioni missenso in MTCO1 e MTCO2 ma non
MTCO3 vennero trovati to segregate a a più alta
frequenza con AD comparato con altre
neurodegenerativa o malattie metaboliche. Questo
mutazioni appariva insieme nella stessa
del DNA mitocondriale molecole e definito una unica mutante
genoma mitocondriale. Asymptomatic discendenti of AD
madri aveva più alta livelli di questi mutazioni che
discendenti of AD padri, suggerendo che queste mutazioni può essere ereditata maternalmente. Cell linee
esprimenti queste del DNA mitocondriale mutante molecole
esibivano uno specifico decremento in CO attività e
aumentati produzione di specie reattive dell'ossigeno.
Davis ed altri (1997) suggerì che a CO difetto
may rappresenta a primaria eziologico event, direttamente
participating nel cascade of eventi che risulta in
AD.
Hirano ed altri (1997) e
Wallace ed altri (1997) presentarono evidenze
che la mutazione missenso che
Davis ed altri (1997) pensarono erano correlati to
malattia di Alzheimer erano in fact localizzato in mtDNA
pseudogeni che sono inserita nel genoma nucleare
dove they sono state trasferito come parte del
estese trasferitore of genetica material dal primitive
batterica forma, che era the progenitori del
mitocondri, al nucleo.
La carenza della citocromo c ossidasi (COX) causa a
clinicamente eterogenea varietà of neuromuscolare e
non-neuromuscolare malattie nella fanciullezza e età adulta
e teoreticamnete possono causare from either nuclear o
mutazioni mitocondriali con ovvie differenze in
mode di ereditarietà (vedere
220110). In una tendenza per determinare the
respective roles del mtDNA e DNA nucleare mutazioni in carenza di COX,
Parfait ed altri (1997) sequenziarono the 3
codificati mitocondrialmente subunità COX del complesso
IV. Lo studio vennero condotte in una serie of 18
pazienti con isolata carenza di COX. Essi non riuscirono ad identificare ogni deleteri mutazioni in questo serie.
Ancor più, no mtDNA delezione veniva osservata e
sequenziazione del fiancheggiante gene tRNA coinvolto
nella maturazione del COX trascritti non riuscirono ad identificare deleteri mutazioni come well. Questo studio
supportavano the view che la mutazioni causanti malattia do non lie nel genoma mitocondriale ma
piuttosto nel geni nucleari codificante either la subunità COX o the proteine coinvolto in assemblaggio del
complesso. I risultati suggerì ulteriori che a
ricadute rischio of 25% (come per un autosomica recessiva piuttosto che altre modes di ereditarietà)
può essere usata in genetica counseling of carenze COX. On l'altro hand,
Clark ed altri (1999) identificarono una mutazione
nel gene MTCO2 in una famiglia con COX II carenza;
vedere
516040.0001.
.0001 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO2,
7587T-C ]
In una famiglia con carenza della citocromo c ossidasi (COX)
(220110),
Clark ed altri (1999) identificarono una 7587T-C
transizione nel codone di iniziazione del gene MTCO2,
predicendo un cambiamento from metionina to
treonina. Il caso indice era la madre, a
57- anni donna di intelletto normale con una
5-to-10-anno storia dell'affaticamento e instabilità of
andatura. Non c'era evidenze cliniche della malattia retinica, sordità, debolezza muscolare, o malattia cardiaca. Her 34- anni figlio era gravemente colpiti.
Sebbene normale a nascita e nella prima fanciullezza, all'età di 5 anni he sviluppato progressive andatura
atassica. Questo progredì so che divenne
in carrozzina all'età di 25 anni. Lui era gravemente
cognitivamente danneggiata. L'esaminazione clinica
dimostrarono atrofia ottica bilaterale, retinopatia pigmentaria, a marcata decremento in visione dei colori, e
lieve distal deperimento muscolare. La mutazione carico era
presente a 67% nei muscoli dal caso indice e a 91%
nei muscoli dal clinicamente colpiti figlio. I campioni delle biopsie muscolari rivelarono isolata
carenza di COX e
proliferazione mitocondriale. Single-muscoli-fibre
analisi dimostrarono che la 7587C copy era a molto più alta carico in fibre COX negative che in
COX-positive fibre. Dopo microphotometric enzima
analisi, la mutazione era mostrato per causare un decremento dell'attività COX quando the di carico mutante era
maggiore del 55 to 65%. nei fibroblasti dal
colpiti figlio, la quale conteneva più che 95% mtDNA mutante, non c'era rintracciabile sintesi o ogni
omeostatico livello of COX II.
Tempo fa, Warburg (1956) suggerì che alterazioni della fosforilazione
ossidativa nelle cellule tumorali giochi un ruolo causativo nella crescita
cancerosa. L'interesse nei mitocondri riguardo la neoplasia si è ravvivato
largamente visto il loro ruolo nell'apoptosi ed altri aspetti della biologia dei
tumore. Il genoma mitocondriale è particolarmente suscettibile una mutazione a
causa degli alti livelli di specie reattive dell'ossigeno (ROS) generate in questi
organelli, insieme ad un basso livello di riparazione del DNA. In un cancro
colorettale, Polyak ed altri
(1998) trovarono 3 mutazioni somatiche nel genoma mitocondriale. Due
avvenute nel gene MTCYB: da uno scambio 14985G-A deriva una sostituzione
arg80-con-è; e da una transizione 15572T-C, deriva una sostituzione
fe276-con-leu (516020.0004).
La terza mutazione avvenne nel gene MTCO1; vedere
516040.0002
Tempo fa,
Warburg (1956) suggerì che alterazioni della
fosforilazione ossidativa nelle cellule tumorali
giochi un ruolo causativo nella crescita cancerosa.
L'interesse nei mitocondri con riguardo to neoplasia
si è ravvivato, largamente visto il loro ruolo
nell'apoptosi ed altri aspetti della biologia dei
tumore. La genoma mitocondriale è particolarmente
suscettibile una mutazione a causa degli alti livelli
di specie reattive dell'ossigeno (ROS) generarono in
questi organelli, insieme ad un basso livello di
riparazione del DNA. In un cancro colorettale,
Polyak ed altri (1998) trovato 3 mutazioni
somatiche nel genoma mitocondriale. Una era un
8009G-A transizione nel gene MTCO2, causante a
val142-to-met missenso sostituzione. Gli altri 2
avvenne nel gene MTCYB; vedere
516020.0003 e
516020.0004.
.0003 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO2,
7671T-A]
In una 14- anni ragazzo con miopatia prossimale e
acidosi lattica,
Rahman ed altri (1999) trovato, on muscoli
histochemistry e mitocondriale respiratoria-catena
enzymology, a marcata riduzione dell'attività COX (220110).
L'immunoistochimica e immunoblot analisi con subunità COX-specifica monoclonal anticorpi mostrava a
modello suggestive di un primaria mtDNA difetto, molto probabilmente comprendenti subunità II della citocromo c ossidasi.
Le analisi sequenziali del DNA mitocondriale dimostrarono
una nuova eteroplasmica T-to-A trasversione al
nucleotide 7671 nel gene MTCO2. La mutazione cambiando
a metionina in una lisina residuo nel middle della
prima terminale N membrano-tensive regione of COX II.
basati on queste e altre osservazioni, gli autori suggerirono che nel COX proteina, a strutturali
associazione of COX II con COX I è necessario to
stabilizzare the legante of heme a3 to COX I.
.0004 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO2, 2-BP
DEL, 8042AT]
In dei gemelli,
Wong ed altri (2001) descrissero grave acidosi
lattica causata da carenza di citocromo c ossidasi (220110).
La una nel quale molecolari studi venne condotto
morì a 12 giorni di età, a seguito a decorso di apnea,
bradycardia, e grave acidosi lattica. La twin
fratello morì a 2 giorni di età, dopo a simili
decorso. La mutazione trovato nel gene MTCO2,
8042delAT, prodotto una proteina tronca che era 72
aminoacidi, shorter che la di tipo selvatico proteina. Il proteina mutante, mancante una terzo del aminoacidi
residui a the C terminale essenziali per
hydrophilic interazione con citocromo c, ligand
legante to rame e magnesio ions, e la formazione
of proton water channels, apparentemente could non
perform essenziali mitocondriale respiratoria
funzioni.
.0005 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO2,
7896G-A ]
Campos ed altri (2001) riportarono what they
judged essere la prima mutazione nonsenso nel gene MTCO2. La 3- anni proposita era normale a nascita
ma aveva ritardo psicomotorio e crescita insufficiente dopo
dell'età di 3 mesi. Inoltre all'insorgenza precoce ipotonia, c'era lieve cardiomiopatia ipertrofica e retinopatia pigmentaria, e
carenza di COX nei muscoli (220110).
A 7896G-Una mutazione nonsenso vennero trovate,
previsti per causare premature terminazione del
traslazione, con perdita di 123 aminoacidi al terminale C of COX II. La mutazione era eteroplasmica
nei muscoli, sangue, e fibroblasti del paziente.
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Wilson, A. C. :
Mutazioni nella lunghezza del DNA mitocondriale umano: diretta sequenziazione
del DNA amplificato enzimaticamente. Nucleic Acids Res.
15: 529-542, 1987.
PubMed ID :
2881260
COLLABORATORI
Victor A. McKusick - aggiornamento : 7 novembre 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 31 agosto 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 8 ottobre 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 giugno 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 aprile 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 febbraio 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 dicembre 1997
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 giugno 1997
Douglas C. Wallace - aggiornamento : 6 aprile 1994
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
ckniffin : 8 luglio 2003
carol : 12 novembre 2001
terry : 7 novembre 2001
alopez : 17 ottobre 2001
cwells : 17 settembre 2001
cwells : 6 settembre 2001
terry : 31 agosto 2001
terry : 2 marzo 2000
alopez : 19 ottobre 1999
terry : 8 ottobre 1999
carol : 11 agosto 1999
carol : 23 giugno 1999
jlewis : 23 giugno 1999
jlewis : 22 giugno 1999
terry : 15 giugno 1999
mgross : 3 maggio 1999
mgross : 26 aprile 1999
terry : 23 aprile 1999
carol : 19 agosto 1998
dholmes : 11 maggio 1998
terry : 6 febbraio 1998
mark : 9 dicembre 1997
terry : 2 dicembre 1997
mark : 23 giugno 1997
carol : 20 giugno 1997
terry : 21 gennaio 1997
mark : 9 aprile 1996
mark : 19 giugno 1995
pfoster : 16 agosto 1994
mimadm : 19 aprile 1994
carol : 26 maggio 1993
carol : 17 maggio 1993
