Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
COMPLESSO IV, CITOCROMO c OSSIDASI
SUBUNITA' I; MTCO1
Altre denominazioni e acronimi
CITOCROMO c OSSIDASI I; COI
CONTENUTO
DESCRIZIONE
Il della subunità I della citocromo c ossidasi (COI o MTCO1) è 1
of 3 subunità del (mtDNA) codificate dal DNA mitocondriale
(MTCO1, MTCO2, MTCO3) of respiratoria Il complesso IV.
Il complesso IV è localizzata entro la membrana mitocondriale interna e è the terzo e final enzima della catena di trasporto degli elettroni della fosforilazione ossidativa mitocondriale. It collects elettroni
from ridotta citocromo c e gli trasferisce to ossigeno
to give water. La energia rilasciata è usata to
trasporto protoni attraverso la membrana mitocondriale interna. Il complesso IV è composti of 13 polipeptidi.
Subunits I, II, e III (MTCO1, MTCO2, MTCO3) sono
codificate dal mtDNA mentre subunità IV, Va, Vb, VIa,
VIb, VIc, VIIa, VIIb, VIIc, e VIII sono codificate dal nucleo (Kadenbach
ed altri, 1983;
Shoffner e Wallace, 1995). Mentre the mammiferi
Il complesso IV ha un complesso struttura, numerosi procariotici enzima sistemi hanno la stessa catalitica
funzioni, ma sono much simpler. Questo sistemi sono state amenable to clonazione e in vitro mutagenesis
permitting analisi struttura-funzione studi. Due
bene studiati sistemi sono the citocromo aa3
(citocromo c ossidasi) of Rhodobacter sphaeroides e
the citocromo bo (ubichinolo ossidasi) of Escherichia
coli. La R. sphaeroides enzima ha 3 subunità che
sono omologhi al 3 mammiferi mtDNA subunità. R.
sphaeroides subunità I è 62.1 kD e 52% identiche e
76% simili to beef cuore MTCO1; subunità II è 32.9
kD e 39% identiche e 63% simili to beef MTCO2, e
subunità III è 30.1 kD e 49% identiche e 71% simili
to beef cuore. La Soret maxred = 444.5 nm (bovino =
443 nm) e alfa-band maxred = 606 nm (bovino = 604 nm).
La extinction coefficients sono identiche (Hosler
ed altri, 1993). Questo e altre studi (Capaldi,
1990) hanno generarono the a seguito funzionale
outlines per questo enzima.
La citocromo c ossidasi famiglia of enzimi hanno 4
riducente centri, 2 hemes e 2 rame centri. In
mitocondriale Il complesso IV, the 2 hemes sono a e a3 e
the 2 rames sono CuA e CuB. La 2 hemes e CuB sono
legato to subunità I. Per R. sphaeroides subunità I e
per mammiferi MTCO1, ci sono 12 membrano-tensive
alfa-helices (I to XII). Di queste helices, heme a è
localizzata fra elica II e X, ligated con la
invariante istidine all'amminoacido 102 (MTCO1 88)
of elica II e a 421 (MTCO1 378) of elica X. Helix X
lies fra heme a e heme a3, con heme a3 legato al
opposite lato of elica X a invariante istidina all'amminoacido 419 (MTCO1 376). Heme a3 è una componente
di un binuclear center la quale includeva CuB e dove
ossigeno è ridotta to water. CuB è pensarono to lie
adiacente al ferro of heme a3 e essere ligated to
elica VI attraverso invariante istidina 284 (MTCO1 240)
e to elica VII attraverso invariante istidine 333 e
334 (MTCO1 290 e 291). Amino acidi istidina 411
(MTCO1 368), aspartato 412 (369), treonina 413
(370), e tirosina 414 (371) occur nel conservato
ansa fra helices IX e X, situato chiuse to hemes a e
a3, e può essere nel proximity del CuA localizzato nella subunità II (Hosler
ed altri, 1993).
La subunità II of Il complesso IV interagisce con
citocromo c e contiene the CuA center. Questo medias
che la percorso trasferimento di elettroni attraverso
Il complesso IV è from citocromo c, to CuA, al citocromo a, e then al binuclear center della citocromo a3-CuB. E' pensarono che la trasferitore di elettroni from citocromo a al binuclear center è
the chiave controllo point nel reazione e una del
maggiori points of energia transduction (Hill,
1993).
Proton traslocazione in Il complesso IV involves
quattro elettroni di ridurre O2 e quattro protoni presi up
dal matrice lato delle membrane mitocondriali
per la formazione of H2O. Quattro più protoni sono
vertically translocated dal matrice al
citosol lato del membrane. Evidenze è
accumulating che traslocazione dei protoni è collegato to
trasferimento di elettroni a the binuclear ossigeno (O2)
legante site, la quale è stato si estendeva to suggerisce che
traslocazione dei protoni è associato con prossimale ligand
scambio fra tirosina e istidina on citocromo a3 (Rousseau
ed altri, 1993).
La tossicità of classica inibitori of Il complesso
IV è il risultato di drug interazione con queste
reattivo siti. Cyanide e azide forma a bridge fra
citocromo a3 e CuB. Thiocyanate e formate bind
ovunque on the binuclear center, probabilmente a CuB (Palmer,
1993).
La subunità III è un universal componente della citocromo c ossidasi. Previously, essa si pensò to
partecipano in traslocazione dei protoni perché
dicyclohexylcarbodiimide (DCCD), a inibitore of
proton trasporto in altre sistemi, lega al
glutamato alla posizione 90 nella subunità III (Prochaska
ed altri, 1981). Comunque, più recenti studi
place questo funzione a the binuclear center nella subunità I. Pertanto, la funzione delle subunità III
remains unclear.
La funzioni del 10 codificate dal nucleo
Il complesso IV subunità è proprio iniziante essere
elucidated. Tre delle subunità, VIa, VIIa, e VIII,
hanno due isoforme, una espresso nel cuore e muscoli
scheletrici e l'altro nel rimanente tessuti (Capaldi,
1990;
Lomax e Grossman, 1989). La differential
espressione of questo geni è in parti il prodotto of
differential trascrizione (Wallace,
1993).
La MTCO1 gene comprende 1540 nps of continua
mtDNA la quale lacks introni e codifica un singolo
polipeptide. La mRNA inizia con una 12-np 5-prime
nontranslated sequenza, then the AUG codone di inizio,
the polipeptide sequenza codificante la quale e finisce in un AGA
codone la quale serves come un codone di stop, e the estende 72
nps attraverso the antisense tRNAser(UCN) che serves come
a 3-prime nontranslated regione (Ojala
ed altri, 1981;
Attardi ed altri, 1982). La MTCO1 gene è
trascritte come a parti del policistronica corda H
trascritti fiancheggiata da tRNAtyr a the 5-prime fine e
tRNAasp a the 3-prime fine. Then queste tRNAs sono
staccati del trascritti liberando trascritti 9,
the mRNA per MTCO1. La mRNA viene quindi poliadenilato (Anderson
ed altri, 1981;
Ojala ed altri, 1981;
Attardi ed altri, 1982).
Acin-Perez ed altri (2003) identificarono una linea di cellule contenenti singole e doppio mutazioni missenso
nel citocromo c ossidasi (COX) subunità I gene of
topo del DNA mitocondriale. Quando presente in omoplasmia,
the singole mutante mostravano a normale complesso IV
assemblaggio ma un significativamente ridotta L'attività COX, mentre the doppio mutante pressoché
completamente compensated the funzionale difetto della
prima mutazione. Gli autori ipotizzarono che
deleteri mutazioni può crescere e become
predominante; cellule coltivate can maintain numerosi
mtDNA aplotipi a stabili frequenze; the
catena respiratoria ha little spare COX capacità; e
che la dimensione di un cavità nel vicinity of val421
in MTCO1I of animal COX may colpisce la funzione dell'enzima.
Wisloff ed altri (2005) ipotizzarono che
selezione artificiale of rats basate on bassa e alto
intrinsic esercizio capacità would producente modelli che
anche contrasto per malattia cardiovascolare rischio. Dopo
11 generazioni, rats con bassa capacità aerobica scored
più alta on cardiovascolare fattori di rischio che costituisce
the metabolica sindrome. La decremento in capacità aerobica era associato con decremento nel
quantitativo della fattori di trascrizione richiesti per
biogenesi mitocondriale e nel quantitativo of
ossidativa enzimi nei muscoli scheletrici.
Wisloff ed altri (2005) trovarono che l'ammontare
of PPARG (601487),
PPARG coattivatore-1-alfa (PPARGC1A;
604517), ubichinolo-citocromo c ossidoriduttasi
core 2 subunità (UQCRC2;
191329), della subunità I della citocromo c ossidasi (MTCO1),
proteina di disaccoppiamento-2 (UCP2;
601693), e ATP sintetasi H(+)-transporting
mitocondriale F1 complesso (F1-ATP sintetasi; vedere
108729) erano marcatamente ridotta nel bassa
capacità runner rats in comparazione con la alto
capacità runners. La uniform decline in queste
proteine era coerenti con l'ipotesi che
ridotta aerobica metabolismo gioca a causa ruolo nel sviluppo del differenze fra the bassa
capacità runner e alto capacità runner rats.
Wisloff ed altri (2005) conclusero che impairment
of mitocondriale funzione may collegamento ridotta fitness
to cardiovascolare e malattia metabolica.
VARIAZIONI
Polimorfismi dei siti di restrizione sono stati
identificati alle seguenti nucleotide posizione per
gli enzimi indicati (dove '+' = sito guadagnante,
'-' = sito perdente relative alla sequenza di riferimento ,
Anderson ed altri, 1981): Alu I: -5978, -5996,
-6022, -6204, -6867, +7025, -7055; Ava II: +5984,
+6332, +6581, +6699 (o 8719 o 8723); Dde I: -6296,
+6356, -6377, -7103; Hae III: -6027, -6260, +6425,
+6534, +6618, -6957, +7325, +7347; Hha I: -5971,
+6166 o 6168; HinfI: -5983, -6211, +6610, -6871,
-6931; Mbo I: -6904; Msp I: +6501, -6688, +7159; Pst
I:-6910; Rsa I: +5985, +6915, -7013, +7241; Taq I:
+6049 o 7854, -7335; Xba I: -7440 (Wallace
ed altri, 1994).
One phenotypically relevant mutazione localizzata
to MTCO1 contributes al eziologia della neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON;
535000) e è denominati MTCO1*LHON7444A (516030.0001).
Mounting evidenze suggerisce che difetti nel metabolismo energetico contribuire al patogenesi della malattia di Alzheimer (AD; vedere
502500). La citocromo c ossidasi (CO) è cineticamente
anormale, e its attività è diminuita in cervello e
periferica tessuto, in a tarda insorgenza AD. CO è codificate dal entrambi the mitocondriale e the genoma nucleare. Its
catalitica centri, comunque, sono codificato
esclusivamente by 2 mitocondriale geni, the MTCO1 gene
e il gene MTCO2 (516040),
codificante CO subunità I e II, rispettivamente.
Davis ed altri (1997) searched queste geni, come pure altri geni mitocondriali, per mutazioni che
might alter CO attività e cosegregate con AD.
Specific mutazioni missenso in MTCO1 e MTCO2 ma non
MTCO3 vennero trovati to segregate a a più alta
frequenza con AD comparato con altre
neurodegenerativa o malattie metaboliche. Questo
mutazioni appariva insieme nella stessa
del DNA mitocondriale molecole e definito una unica mutante
genoma mitocondriale. Asymptomatic discendenti of AD
madri aveva più alta livelli di questi mutazioni che
discendenti of AD padri, suggerendo che queste mutazioni può essere ereditata maternalmente. Cell linee
esprimenti queste del DNA mitocondriale mutante molecole
esibivano uno specifico decremento in CO attività e
aumentati produzione di specie reattive dell'ossigeno.
Davis ed altri (1997) suggerì che a CO difetto
may rappresenta a primaria eziologico event, direttamente
participating nel cascade of eventi che risulta
in AD.
La ipotesi of
Davis ed altri (1997) era made improbabile delle
evidenze presentarono by
Hirano ed altri (1997) che la DNA isolazione
metodo usata by
Davis ed altri (1997) producevano nel
coamplification di entrambe authentic
codificate dal mtDNA COX geni e altamente simili COX-like
sequenze inserita in DNA nucleare ('mtDNA
pseudogeni').
Hirano ed altri (1997) conclusero che la
osservarono eteroplasmia era un artifact.
Wallace ed altri (1997) came in una simili
conclusion. Usando la stessa PCR primers utilized by
Davis ed altri (1997) to amplify CO1 e CO2
sequenze from 2 indipendente prive di mtDNA linee cellulari,
they could amplify CO1 e CO2 sequenze di entrambi,
dimostranti che queste sequenze sono anche presente
nel umano DNA nucleare. Ulteriori, essi
trovarono tutti 5 del mutazioni trovato by
Davis ed altri (1997) in aggiunta to 32
singole-base sostituzioni, includendo 2 in adiacente
tRNAs, ed una 2-bp delezione nel CO2 gene.
Phylogenetic analisi del nuclear CO1 e CO2
sequenze rivelarono che they diverges from modern
umano mtDNAs precoce nel hominid evoluzione circa
770,000 anni prima the presente.
La carenza della citocromo c ossidasi (COX) causa a
clinicamente eterogenea varietà of neuromuscolare e
non-neuromuscolare malattie nella fanciullezza e età adulta
e teoreticamnete possono causare from either nuclear o
mutazioni mitocondriali con ovvie differenze in
mode di ereditarietà (vedere
220110).
Parfait ed altri (1997) sequenziarono the 3
codificati mitocondrialmente subunità COX del complesso
IV to test per causative mutazioni in queste geni.
Lo studio vennero condotte in una serie of 18 pazienti
con isolata carenza di COX. Essi non riuscirono ad identificare ogni
deleteri mutazioni in questo serie. Ancor più, no
mtDNA delezione veniva osservata e sequenziazione del fiancheggiante gene tRNA coinvolto nella maturazione
del COX trascritti non riuscirono ad identificare deleteri
mutazioni come well. Their studio supportavano the view
che la mutazioni causanti malattia do non lie nel
genoma mitocondriale ma piuttosto nel geni nucleari
codificante either la subunità COX o the proteine
coinvolto in assemblaggio del complesso. I risultati
suggerì ulteriori che a ricadute rischio of 25% (come per
un autosomica recessiva mode di ereditarietà) può essere
usata in genetica counseling of carenze COX.
LEBER EREDITARIA OTTICA NEUROPATIA; LHON
SORDITA', INDOTTA DA AMINOGLICOSIDI, INCLUSA
SORDITA', NON SINDROMICA NEUROSENSORIA, INCLUSA
Questo allele cambia l'altamente conservato aspartato all'amminoacido 171 in
una asparagina (D171N). Questa mutazione è localizzata in una regione di
approssimativamente 20 amminoacidi conservati che sono adiacenti ad un
invariante residuo di istidina (His-183) che è coinvolto nel legame dell'eme a
basso potenziale b-566 (Brown ed altri, 1992).
Questo allele mostra caratteristiche di entrambe le mutazioni LHON primaria e
secondaria e pertanto può contribuire significativamente al processo patologico.
Nella maggior parte, ma non in tutti i casi, l'allele MTCYB*LHON15257A è stato
associato con la mutazione LHON primaria MTND6*LHON14484A e la mutazione
secondaria MTND5*LHON13708A. Singolarmente ospitante questo mtDNA aplotipo può
dunque ospitare l'allele MTCYB*LHON15812A, e l'allele MTCYB*LHON15257A è stato
trovato in associazione con la mutazione MTND2*LHON5244A in 1 caso. In generale,
individui portatori della variante MTCYB*LHON15257A costituiscono
approssimativamente il 9% dei pazienti con la LHON, ma la mutazione è stata
vista anche nel 0,3% della popolazione di controllo. Famiglie con questa
variante insieme con MTND6*LHON14484A hanno fra 27 e 80% di parenti materni
colpiti, dei quali fra 75 e 100% sono maschi. Approssimativamente il 28% degli
individui colpiti ha recupero visivo (Brown ed altri, 1991;
Brown ed altri, 1992; Heher e Johns, 1993; Huoponen ed altri,
1993; Johns e
Neufeld, 1991; Johns ed altri, 1993)
Vedere
535000. Questo allele converte the AGA
codone di terminazione in una lisina codone (AAA),
permitting extension del MTCO1 polipeptide by 3
aminoacidi (lisina, glutamina, lisina) dentro the
antisense tRNAser(UCN) sequenza (Brown
ed altri, 1992;
Johns e Neufield, 1993). La mutazione è
associato con un danneggiata mobilità del
polipeptide on SDS-PAGE ed una 36% riduzione in
Il complesso IV attività in linfoblasti di un paziente.
I pazienti con questa mutazione gruppo entro the
caucasico mtDNA filogenetiche tree (Brown
ed altri, 1992). Comunque, the 2 casi che sono state estensivamente studiarono anche harbor altre mutazioni
LHON: the MTND1*LHON3460Una mutazione in una case e
the MTND6*LHON14484A nel altre. Pertanto, the
MTCO1*LHON7444A mutazione è probabilmente una mutazione
LHON secondaria (Brown
e Wallace, 1994). Nella 2 famiglie che era portatore
questa mutazione, fra 23 e 43% del parenti materni erano colpiti con tutti the individui colpiti essendo maschio (Brown, Lott e Wallace,
unpublished data).
Pandya ed altri (1999) riportarono di 6 non imparentati
Mongolian sorda students con cosegregazione di un
7444G-Una mutazione ed una 1555A-G mutazione nel
MTRNR1 gene (561000.0001).
Cinque del individui aveva a storia familiare
consistente con trasmissione matrilineare of perdita di udito. Solo 2 individui aveva a definite storia of
aminoglycoside esposizione, ma tutti 6 aveva grave to
profondo perdita neurosensoria bilaterale di udito
scoperta a nascita o nell'infanzia.
Pandya ed altri (1999) suggerì che la 7444G-Una mutazione would share a comune patogeniche meccanismo
come the adiacente mutazione 7445A-G (590080.0002)
nel gene MTTS1, la quale risulta in aberrante
processamento del tRNA-ser(UCN) precursore (vedere
Guan ed altri, 1998).
Yuan ed altri (2005) riportarono cosegregazione
di un omoplasmica 7444G-Una mutazione ed una omoplasmica
1555A-G MTRNR1 mutazione in una 3-generazioni Chinese
famiglia con aminoglycoside-indotti sordità neurosensoriale (580000).
One aggiuntive famiglia membro con entrambi mutazioni, il quale aveva una storia of esposizione to noise ma non to
aminoglycoside, esibivano lieve insufficienza uditiva.
La dose e dell'età di a quel tempo of drug somministrazione
sembrano essere correlato con la gravità del
perdita di udito.
mitocondriale ferro sovraccarico in acquisita
idiopatica anemia sideroblastica (AISA) può essere
attribuibile una mutazione del DNA mitocondriale
perché queste può causare catena respiratoria
disfunzione, in tal modo impairing riduzione of ferric
ferro to ferrous ferro. La ridotta forma di ferro è
essenziali al last passo of mitocondriale heme
biosintesi. In 2 pazienti con AISA,
Gattermann ed altri (1997) identificarono mutazioni puntiformi del mtDNA che colpisce la stessa elica transmenbranale entro subunità I della citocromo c ossidasi. La
mutazioni vennero trovate by restrizione frazione
lunghezza polimorfismo analisi e temperature gradiente
gel elettroforesi. La mutazione in 1 paziente era
una transizione T-con-C al nucleotide 6742, causante un
scambio di amminoacidi from metionina to treonina. Gli altri paziente aveva una transizione T-con-C mutazione
al nucleotide 6721, cambiando isoleucina to treonina
(vedere
516030.0003). Entrambi aminoacidi sono altamente
conservata in una ampia gamma da of specie. Entrambe le mutazioni erano eteroplasmica. Essi erano presenti in
midollo osseo e whole sangue campioni, in isolata
piastrine, e in granulocytes, ma appariva essere
assenti from T e B linfociti purificato by
immunomagnetic bead separazione. Essi non erano
scoperta in either paziente's buccal mucosa cellule
ottennero by mouthwashes o in colture di fibroblasti
cutanei derivati from 1 dei pazienti. Questo modello
of coinvolgimento suggerì che il mutazioni del mtDNA in entrambi pazienti avvenne in una self-renewing midollo osseo
gambo cellule con myeloid determinazione. La
identificazione of 2 mutazioni puntiformi con una molto
simili locazione suggerì che citocromo c ossidasi
gioca un ruolo importante nel patogenesi of
AISA. Il della subunità I della citocromo c ossidasi può essere the
fisiologiche site di ferro riduzione e trasporto
attraverso la membrana mitocondriale interna.
.0004 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI
[MTCO1*COX6480A]
Jaksch ed altri (1998) identificarono una transizione G-con-A al nucleotide 6480 del MTCO1 gene in
un bambino, sua madre, e sorella con carenza di citocromo c ossidasi (220110)
associato con sordità neurosensoriale, atassia,
epilessia mioclonica, e ritardo mentale.
Tempo fa, Warburg (1956) suggerì che alterazioni della fosforilazione
ossidativa nelle cellule tumorali giochi un ruolo causativo nella crescita
cancerosa. L'interesse nei mitocondri riguardo la neoplasia si è ravvivato
largamente visto il loro ruolo nell'apoptosi ed altri aspetti della biologia dei
tumore. Il genoma mitocondriale è particolarmente suscettibile una mutazione a
causa degli alti livelli di specie reattive dell'ossigeno (ROS) generate in questi
organelli, insieme ad un basso livello di riparazione del DNA. In un cancro
colorettale, Polyak ed altri
(1998) trovarono 3 mutazioni somatiche nel genoma mitocondriale. Due
avvenute nel gene MTCYB: da uno scambio 14985G-A deriva una sostituzione
arg80-con-è; e da una transizione 15572T-C, deriva una sostituzione
fe276-con-leu (516020.0004).
La terza mutazione avvenne nel gene MTCO1; vedere
516040.0002
Tempo fa,
Warburg (1956) suggerì che alterazioni della
fosforilazione ossidativa nelle cellule tumorali
giochi un ruolo causativo nella crescita cancerosa.
L'interesse nei mitocondri con riguardo to neoplasia
si è ravvivato, largamente visto il loro ruolo
nell'apoptosi ed altri aspetti della biologia dei
tumore. La genoma mitocondriale è particolarmente
suscettibile una mutazione a causa degli alti livelli
di specie reattive dell'ossigeno (ROS) generarono in
questi organelli, insieme ad un basso livello di
riparazione del DNA. In un cancro colorettale (114500)
linea di cellule,
Polyak ed altri (1998) trovato a 6264G-A
transizione nel gene MTCO1, provocante in
troncazione del gene prodotto come risultato di un
mutazione nonsenso cambiando gly121 to stop. La
cromosoma mitocondriale anche conteneva inserzione di un aggiuntive adenina dopo nucleotide 12418 nel
lys28 codone del gene MTND5, provocante in
frameshift.
.0006 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO1,
6930G-A ]
In una young donna con una malattia multisistemica mitocondriale e carenza di citocromo c ossidasi (220110),
Bruno ed altri (1999) identificarono una
eteroplasmica G-con-A transizione al nucleotide 6930
del MTCO1 gene. La mutazione cambiando a glicina
codone in una del codone di stop, provocante nel previsti
perdita degli ultimi 170 aminoacidi (33%) del
polipeptide. La mutazione era presente nei muscoli del paziente, mioblasti, e sangue. It non vennero trovate in mtDNA from leucociti della madre del paziente, sorella, e 4 materna aunts.
Bruno ed altri (1999) studiarono il genetica,
biochimici, e morfologiche caratteristiche of
trans-mitocondriale cibrida linee cellulari, ottenuti fondendo piastrine dal paziente con cellule umane
mancanti endogeno mtDNA. C'era a diretta
relazione fra la proporzione di mtDNA mutante e
il difetto biochimico. Essi anche osservarono che la
soglia per the fenotipica espressione of questa mutazione era più bassa che che riportarono in
mutazioni comprendenti geni tRNA.
Bruno ed altri (1999) suggerì che questa mutazione causa a distruzione nell'assemblaggio del
respiratoria-catena complesso IV.
Karadimas ed altri (2000) identificarono una
G-con-A sostituzione a mitocondriale nucleotide
5920 provocante una trp-to-ter mutazione nel gene
MTCO1. La mutazione venne identificata solo in
carenza di COX muscoli scheletrici fibre da un
33- anni man who soffrivano from ricorrenti
mioglobinuria sino dalla fanciullezza. Serum CPK
livelli andava dal 15,000 to 38,000. La mutazione era eteroplasmica e abundantly presente in
fibre COX negative ma meno abbondante o assenti in
COX-positive fibre; essa non venne trovato nel sangue o
fibroblasti dal paziente o nei campioni di sangue
dal paziente's asintomatici madre e sorella.
La sporadico occurrence of questa mutazione nei
muscoli alone suggerì che it sorse de novo in
myogenic gambo cellule dopo germ-layer
differenziazione.
.0008 CITOCROMO c OSSIDASI I CARENZA [MTCO1,
LEU196ILE]
Varlamov ed altri (2002) identificarono una
eteroplasmica 6489C-Una mutazione missenso nel gene
MTCO1 in una 17- anni ragazza con epilepsia partialis
continua. La mutazione puntiforme porta ad una sostituzione
of ile a l'altamente conservato leu196 (L196I).
La biopsia muscolare mostrava in singole fibre diminuita
L'attività COX e lowered legante of COX anticorpi,
suggerendo diminuita stabilità del mutato enzima.
Le analisi quantitative della mutazione gene dose
effetti on L'attività COX on singole fibre muscolari livello
rivelarono una molto alto soglia; a carenza di COX
(vedere
220110) veniva osservata solo in fibre
contenenti più che 95% mtDNA mutante. In apparente
contrasto to questo alto mutazione gene dose soglia,
in vivo investigazioni of mitocondriale funzione in
saponin-permeabilized fibre muscolari contenenti
approssimativamente 90% mutato mtDNA mostrava
diminuita massimale rates of respirazione e un
aumentati sensibilità di fibre respirazione to
cianuro. Questa fu dovuta a a aumento di 2 volte of COX
flusso controllo on fibre muscolari respirazione ed una 30%
decremento of COX metabolica soglia, supporting
the concetto of tight COX controllo della
fosforilazione ossidativa nei muscoli scheletrici.
.0009 CITOCROMO c OSSIDASI I CARENZA [MTCO1,
SER142PHE ]
Nei muscoli scheletrici tessuto from una donna con
carenza di COX (220110),
Lucioli ed altri (2006) identificarono una
omoplasmica 6328C-T transizione nel gene MTCO1,
provocante una ser142-to-phe (S142F) sostituzione
nel iniziante del fourth terminale N
elica transmenbranale. Espressione del omologhi
mutazione nel bacterium Paracoccus denitrificans
producevano in una significanza decremento nella attività enzimatica COX .
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COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 17 maggio 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 25 ottobre 2005
Ada Hamosh - aggiornamento : 2 febbraio 2005
George E. Tiller - aggiornamento : 3 gennaio 2005
George E. Tiller - aggiornamento : 2 luglio 2003
Majed J. Dasouki - aggiornamento : 30 gennaio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 settembre 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 giugno 1999
Michael J. Wright - aggiornamento : 12 febbraio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 26 marzo 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 febbraio 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 dicembre 1997
Douglas C. Wallace - aggiornamento : 6 aprile 1994
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
wwang : 24 maggio 2006
ckniffin : 17 maggio 2006
wwang : 8 novembre 2005
ckniffin : 25 ottobre 2005
alopez : 22 febbraio 2005
alopez : 22 febbraio 2005
terry : 2 febbraio 2005
alopez : 3 gennaio 2005
carol : 19 agosto 2003
carol : 10 luglio 2003
ckniffin : 8 luglio 2003
ckniffin : 7 luglio 2003
cwells : 2 luglio 2003
carol : 30 gennaio 2001
mgross : 6 ottobre 1999
terry : 23 settembre 1999
jlewis : 17 giugno 1999
terry : 15 giugno 1999
mgross : 4 marzo 1999
mgross : 1 marzo 1999
terry : 12 febbraio 1999
dholmes : 11 maggio 1998
psherman : 26 marzo 1998
dholmes : 6 marzo 1998
mark : 15 febbraio 1998
terry : 6 febbraio 1998
mark : 9 dicembre 1997
terry : 2 dicembre 1997
mark : 23 giugno 1997
alopez : 18 giugno 1997
terry : 21 gennaio 1997
mark : 9 aprile 1996
mark : 9 aprile 1996
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 19 giugno 1995
pfoster : 16 agosto 1994
mimadm : 16 agosto 1994
carol : 26 maggio 1993
carol : 17 maggio 1993
