Andreu ed altri (1998, 1999) notarono che mutazioni nel gene MTCYB sono spesso sporadiche e possono insorgere durante l'embriogenesi, colpendo un limitato numero di cellule e comportando fenotipi tessuto-specifici. Andreu ed altri (2000) identificarono una mutazione puntiforme nel gene MTCYB (516020.0011) che venne associata a cardiomiopatia istiocitoide (50000).  

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTCYB*LHON15257A]

Questo allele cambia l'altamente conservato aspartato all'amminoacido 171 in una asparagina (D171N). Questa mutazione è localizzata in una regione di approssimativamente 20 amminoacidi conservati che sono adiacenti ad un invariante residuo di istidina (His-183) che è coinvolto nel legame dell'eme a basso potenziale b-566 (Brown ed altri, 1992). Questo allele mostra caratteristiche di entrambe le mutazioni LHON primaria e secondaria e pertanto può contribuire significativamente al processo patologico. Nella maggior parte, ma non in tutti i casi, l'allele MTCYB*LHON15257A è stato associato con la mutazione LHON primaria MTND6*LHON14484A e la mutazione secondaria MTND5*LHON13708A. Singolarmente ospitante questo mtDNA aplotipo può dunque ospitare l'allele MTCYB*LHON15812A, e l'allele MTCYB*LHON15257A è stato trovato in associazione con la mutazione MTND2*LHON5244A in 1 caso. In generale, individui portatori della variante MTCYB*LHON15257A costituiscono approssimativamente il 9% dei pazienti con la LHON, ma la mutazione è stata vista anche nel 0,3% della popolazione di controllo. Famiglie con questa variante insieme con MTND6*LHON14484A hanno fra 27 e 80% di parenti materni colpiti, dei quali fra 75 e 100% sono maschi. Approssimativamente il 28% degli individui colpiti ha recupero visivo (Brown ed altri, 1991; Brown ed altri, 1992; Heher e Johns, 1993; Huoponen ed altri, 1993; Johns e Neufeld, 1991; Johns ed altri, 1993).

Mackey ed altri (1996) passarono in rassegna 159 famiglie di origine nordeuropea con almeno 1 caso di LHON. Nel 97% di queste famiglie, erano state precedentemente identificate 1 delle 3, cosiddette mutazioni primarie (3460, 11778, e 14484). In nessuno dei casi era stata trovata la mutazione 15257, per questo Mackey ed altri (1996) conclusero che essa non è una mutazione primaria causante la LHON. Essi ammisero che potesse rappresentare una causa primaria di mutazione con penetranza sufficientemente alta da produrre un chiaro taglio, modello multigenerazionale della ereditarietà materna. Essi esclusero casi singoli di LHON dai loro studi.

.0002 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTCYB*LHON15812A]

Questo allele converte il moderatamente conservato amminoacido alifatico (sia alanina, valina, o isoleucina) al 356 in una metionina (V356M). Questa è una mutazione LHON secondaria la quale viene regolarmente trovata associata con le addizionali mutazioni LHON: MTND5*LHON13708A, MTND6*LHON14484A, e MTCYB*LHON15257A. Mentre la mutazione non causa la LHON, può aumentare la probabilità della espressione fenotipica (Brown ed altri, 1991; Brown ed altri, 1992; Johns e Neufeld, 1991).

.0003 CANCRO COLON-RETTALE [MTCYB, 14985G-A, ARG80HIS]

Tempo fa, Warburg (1956) suggerì che alterazioni della fosforilazione ossidativa nelle cellule tumorali giochi un ruolo causativo nella crescita cancerosa. L'interesse nei mitocondri riguardo la neoplasia si è ravvivato largamente visto il loro ruolo nell'apoptosi ed altri aspetti della biologia dei tumori. Il genoma mitocondriale è particolarmente suscettibile a mutazioni a causa degli alti livelli di specie di ossigeno reattive (ROS) generate in questi organelli, insieme ad un basso livello di riparazione del DNA. In un cancro colorettale, Polyak ed altri (1998) trovarono 3 mutazioni somatiche nel genoma mitocondriale. Due avvenute nel gene MTCYB: da uno scambio 14985G-A deriva una sostituzione arg80-con-is; e da una transizione 15572T-C, deriva una  sostituzione fe276-con-leu (516020.0004). La terza mutazione avvenne nel gene MTCO1; vedere 516040.0002.

.0004 CANCRO COLON-RETTALE [MTCYB, 15572T-C, PHE276LEU]

Vedere 516020.0003 e Polyak ed altri (1998).

.0005 INTOLLERANZA ALL'ESERCIZIO [MTCYB, 15615G-A, GLY290ASP]

Bouzidi ed altri (1993) trovarono bassa attività del Complesso III della catena respiratoria nei muscoli di un uomo di 25 anni con intolleranza all'esercizio nel quale Dumoulin ed altri (1996) successivamente identificarono una mutazione missenso, 15615G-A, nel gene mitocondriale per il citocromo b, la sola subunità del Complesso III codificata dal mtDNA. Le risultanze di questo paziente vennero rivedute da Andreu ed altri (1999) come parte di una serie di 9 casi, 5 dei loro e 4 riportati da altri.

.0006 INTOLLERANZA ALL'ESERCIZIO [MTCYB, 14846G-A, GLY34SER ]

Uno dei 5 pazienti con intolleranza all'esercizio dovuta a mutazione nel gene per il citocromo b del DNA mitocondriale identificato da Andreu ed altri (1999) era una donna di 52 anni che aveva avuto intolleranza all'esercizio sino dalla fanciullezza con debolezza muscolare e miopatia alla elettromiografia e acidemia iperlattica. La biopsia muscolare della paziente mostrava 'fibre rosse sfilacciate' per il (22%). La sostituzione nucleotidica risultò essere la sostituzione di un amminoacido in una gli34-con-ser. La acidosi lattica in stato di riposo venne trovata in 4 dei 5 pazienti studiati da Andreu ed altri (1999).

.0007 ENCEFALOMIOPATIA  MITOCONDRIALE [MTCYB, 15242G-A, GLY166TER ]

Keightley ed altri (2000) presentarono osservazioni su una donna di 34 anni seguita per 17 anni. Lei aveva avuto una storia di progressiva intolleranza all'esercizio e acidosi lattica a partire approssimativamente dai 9 anni di età. All'età di 19 anni lei ebbe chiari sintomi di encefalopatia, con labilità emotiva, attacchi epilettici, EEG anormale, intermittenti allucinazioni visive, e depressione. Gli autori identificarono una mutazione stop, 15242G-A, producente una troncazione della proteina gli166-con-ter  con perdita di 215 amminoacidi, rappresentanti il 57% del terminale C del citocromo b.

.0008 INTOLLERANZA ALL'ESERCIZIO [MTCYB, 15150G-A, TRP135TER ]

In un paziente con isolata intolleranza all'esercizio dalla tarda fanciullezza, Legros ed altri (2001) identificarono una mutazione nonsenso, 15150G-A, provocante una troncazione trp135-con-ter della proteina. La storia familiare era negativa. La mutazione era ristretta al tessuto muscolare dove rappresentava il 60% delle molecole di mtDNA. La mutazione era assente in una popolazione controllo di 146 adulti sani. Analisi spettrofotometriche mostrarono che l'attività del Complesso III era estremamente diminuita nei muscoli ma normale nei leucociti e nei fibroblasti cutanei. Le analisi Western blot del Complesso III nei muscoli mostrarono una non rintracciabilità della proteina citocromo b.

.0009 INTOLLERANZA ALL'ESERCIZIO [MTCYB, 15197T-C, SER151PRO ]

In un paziente con isolata intolleranza all'esercizio dalla tarda fanciullezza, Legros ed altri (2001) identificarono una mutazione missenso, 15197T-C, provocante una sostituzione di un amminoacido ser151-con-pro. La serina alla posizione 151 era altamente conservata e la mutazione costituiva una importante modificazione nelle proprietà fisicochimiche dell'amminoacido. La storia familiare era negativa. La mutazione era ristretta al tessuto muscolare dove rappresentava l'80% delle molecole di mtDNA. La mutazione era assente in una popolazione controllo di 146 adulti sani. Analisi spettrofotometriche mostrarono che l'attività del Complesso III era estremamente diminuita nei muscoli ma normale nei leucociti e fibroblasti cutanei. Le analisi Western blot del Complesso III nei muscoli mostrarono un quantitativo ridotto della proteina del citocromo b.

.0010 MALATTIA MULTISISTEMICA [MTCYB, 15579A-G, TIR278CIS]

Mentre è stato riportato che la maggior parte delle mutazioni nel gene MTCYB causino un fenotipo omogeneo di pura intolleranza all'esercizio, Wibrand ed altri (2001) descrissero una mutazione 15579A-G associata con un decremento selettivo dell'attività del Complesso III muscolare in un paziente il quale, insieme una grave intolleranza all'esercizio, aveva anche manifestazioni multisistemiche (sordità, ritardo mentale, retinite pigmentosa, catarrata, ritardo nella crescita, epilessia). La mutazione 15579A-G era eteroplasmica nei muscoli (88%) e nei leucociti (15%), e cambiò una altamente conservata tirosina con cisteina all'amminoacido alla posizione 278.

.0011 CARDIOMIOPATIA, INFANTILE ISTIOCITOIDE [MTCYB, 15498G-A, GLY251ASP]

In una neonata che morì di arresto cardiaco all'età di 4 settimane e che era stato trovata avere le tipiche caratteristiche patologiche di una cardiomiopatia istiocitoide (500000), Andreu ed altri (2000) identificarono una mutazione puntiforme nel gene MTCYB, una transizione G-con-A al nucleotide 15498, provocante una sostituzione gli251-con-asp . La mutazione, la quale era eteroplasmica e corrispondeva a tutti i criteri accettati per la patogenicità, venne ritenuta danneggiare la funzione dell'oloenzima come si deduceva dai suoi effetti sulla struttura cristallina del ubichinolo citocromo c ossidoriduttasi. L'infante mostrava il coinvolgimento di altri organi, includendo il fegato (steatosi epatica) ed i reni (necrosi tubulare acuta).

.0012 INTOLLERANZA ALL'ESERCIZIO, CARDIOMIOPATIA, E DISPLASIA SETTOOTTICA [MTCYB, 14849T-C, SER35PRO ]

Schuelke ed altri (2002) riportarono di un paziente con sintomi neurologici a partire dall'infanzia e manifestatisi come ipotonia, linguaggio e sviluppo motorio ritardati, disdiacocinesia, andatura atassica, ridotta circonferenza craniale, ipoplasia cerebellare, ed intolleranza all'esercizio. Inoltre, aveva cardiomiopatia ipertrofica, retinite pigmentosa, e caratteristiche di displasia settoottica; gli ultimi 2 sintomi non erano stati precedentemente descritti in associazione con la carenza del Complesso III. Al paziente era stata trovata una mutazione 14849T-C nel gene MTCYB, provocante una sostituzione di una altamente conservata serina con prolina alla posizione 35. La mutazione era eteroplasmica nei muscoli (69%) e nei fibroblasti (12%), sebbene l'attività residua del Complesso III fosse la stessa in entrambi i tessuti (70%). Gli autori suggerirono che la mutazione potesse portare ad un aumento delle specie reattive dell'ossigeno, le quali possono giocare un ruolo nei ritrovamenti patogenici.

.0013 SINDROME DA SOVRAPPOSIZIONE PARKINSONISMO/MELAS [MTCYB, 4-BP DEL, 14787TTAA ]

In un paziente con diminuita attività del Complesso III della catena respiratoria mitocondriale, De Coo ed altri (1999) identificarono una delezione eteroplasmica di 4-bp in una altamente conservata porzione del gene del citocromo b. La delezione indicava portare ad una proteina tronca. Il paziente aveva una grave malattia progressiva iniziata all'età di 6 anni con difficoltà nella coordinazione motoria fine e concentrazione. Ha successivamente sviluppato cambiamenti comportamentali, parkinsonismo, miocloni, risposta degli estensori plantari, e infarti cerebrali. Più del 95% del mtDNA nei muscoli era mutato.

.0014 SUSCETTIBILITA' ALLA OBESITA' [MTCYB, 15497G-A, GLY251SER]

Okura ed altri (2003) esaminarono la possibile relazione fra il polimorfismo del Mt15497G-A e l'obesità (601665) studiando individui giapponesi di età media ed anziani (825 donne e 906 uomini). Dopo gli aggiustamenti per età e fumo, essi trovarono che il peso corporeo, l'indice di massa corporea, le circonferenze di vita e fianchi, la massa dei grassi, la massa dei grassi liberi, il grasso intraaddominale, ed i trigliceridi erano significativamente più grandi in donne con l'allele A comparato con l'allele G. Per gli uomini, il rapporto vita-fianchi era significativamente più grande, e la circonferenza di vita, il grasso intraaddominale, ed i trigliceridi avevano la tendenza ad essere significativamente più grandi, nei soggetti con l'allele A comparato con l'allele G. Questi dati suggerirono che il polimorfismo Mt15497 può essere associato con variabili obesità-relative e metabolismo lipidico.

VEDERE ANCHE

Mitchell (1976)

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PubMed ID : 6267990

COLLABORATORI

Victor A. McKusick - aggiornamento : 1 ottobre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 18 settembre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 13 agosto 2002
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 8 luglio 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 aprile 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 13 dicembre 2001
Michael B. Petersen - aggiornamento : 28 novembre 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 13 dicembre 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 ottobre 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 17 giugno 1998
Douglas C. Wallace - aggiornamento : 6 aprile 1994

 DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 2 marzo 1993

 REVISIONI

terry : 6 aprile 2005
alopez : 6 ottobre 2003
terry : 1 ottobre 2003
carol : 1 ottobre 2003
ckniffin : 18 settembre 2003
ckniffin : 3 gennaio 2003
carol : 22 agosto 2002
ckniffin : 13 agosto 2002
carol : 9 agosto 2002
ckniffin : 9 agosto 2002
carol : 9 agosto 2002
ckniffin : 8 luglio 2002
terry : 27 giugno 2002
mgross : 26 aprile 2002
terry : 23 aprile 2002
alopez : 13 dicembre 2001
cwells : 5 dicembre 2001
cwells : 28 novembre 2001
terry : 19 gennaio 2001
mcapotos : 9 gennaio 2001
mcapotos : 27 dicembre 2000
terry : 13 dicembre 2000
terry : 24 novembre 1999
carol : 6 ottobre 1999
jlewis : 23 giugno 1999
jlewis : 23 giugno 1999
jlewis : 22 giugno 1999
jlewis : 21 giugno 1999
carol : 24 febbraio 1999
terry : 18 giugno 1998
terry : 17 giugno 1998
dholmes : 11 maggio 1998
dholmes : 11 maggio 1998
mark : 9 aprile 1996
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 19 giugno 1995
mimadm : 17 maggio 1994
pfoster : 12 maggio 1994
carol : 28 febbraio 1994
carol : 26 maggio 1993

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