*516002	Esami genetici
COMPLESSO I, SUBUNITA' ND3; MTND3

Altre denominazioni e acronimi

NADH-UBICHINONE OSSIDORIDUTTASI, SUBUNITA' ND3
NADH DEIDROGENASI, SUBUNITA' 3

CONTENUTO

DESCRIZIONE

La subunità 3 è 1 delle 7 subunità del (mtDNA) codificate dal DNA mitocondriale (MTND1, MTND2, MTND3, MTND4, MTND4L, MTND5, MTND6) incluse tra gli approssimativamente 41 polipeptidi del complesso I respiratorio (NADH:ubichinone ossidoriduttasi, EC 1.6.5.3) (Shoffner e Wallace, 1995; Arizmendi ed altri, 1992; Walker ed altri, 1992; Anderson ed altri, 1981; Attardi ed altri, 1986; 8,7:Chomyn ed altri, 1985, 1986; Wallace ed altri, 1986; Oliver e Wallace, 1982; Wallace ed altri, 1994). Il complesso I riceve gli elettroni dalla NADH, e li trasferisce all'ubichinone (Coenzima Q10), ed usa l'energia rilasciata per pompare protoni attraverso la membrana mitocondriale interna. Il complesso I è meglio descritto in 516000. La MTND3 è stata localizzata nella frazione proteino-idrofobica del Complesso I (Ragan, 1987).

MAPPATURA

La MTND3 è codificata dalla corda spessa (H) ricca di guanina del mtDNA e localizzato fra le coppie di nucleotidi (nps) 10059 e 10404 (Anderson ed altri, 1981; Wallace ed altri, 1994). E' ereditata maternalmente con il mtDNA (Giles ed altri, 1980; Case e Wallace, 1981).

STRUTTURA

il gene comprende una sequenza continua codificante di 345 nps. Non contiene introni, inizia con il codone AUG metionina, e finisce con la U del UAA del codone di stop (Anderson ed altri, 1981; Ojala ed altri, 1981; Montoya ed altri, 1981). E' trascritta come parte policistronica del trascritto della corda H, fiancheggiata dai trascritti dei tRNA(Gli) e tRNA(Arg). Questi tRNA sono staccati dal RNA liberando il trascritto 17, mRNA della MTND3. Il mRNA viene quindi poliadenilato completando il codone terminale (Anderson ed altri, 1981; Ojala ed altri, 1981; Attardi ed altri, 1982).

FUNZIONE

Il polipeptide previsto ha un peso molecolare di 13,2 kD (Anderson ed altri, 1981; Wallace ed altri, 1994). Comunque, il suo apparente MW al gel SDS-poliacilamide (PAGE) usando triglicina come base è 13,5 kD (Oliver ed altri, 1984; Oliver e Wallace, 1982; Wallace ed altri, 1986) mentre alla SDS-PAGE usando urea-fosfato come base  è 6 kD (Chomyn ed altri, 1983).

VARIAZIONI

In alcuni mtDNA di origine africana come anche in cellule HeLa è stato identificato un preminente polimorfismo polipeptidico in MTND3 (Yatscoff ed altri, 1978; Oliver e Wallace, 1982; Spinner e King, 1986; Wallace ed altri, 1982; Wallace ed altri, 1982). Il polimorfismo è il prodotto di una transizione da A a G al np 10086, la quale cambia una asparagina con un aspartato (N10D), mettendo un aminoacido con carica negativa dentro un tratto di 30 aminoacidi privi di carica (Oliver ed altri, 1983). Un secondo polimorfismo al np 10398 (516002.0002) cambia il penultimo aminoacido da treonina ad alanina (Oliver ed altri, 1983).

Oltre a queste varianti polipeptidiche, sono stati identificati numerosi polimorfismi di siti di restrizione alle seguenti posizioni nucleotidiche per gli enzimi indicati (dove '+' = sito guadagnante, '-' = sito perdente relativo alla sequenza di riferimento , Anderson ed altri, 1981): Dde I:+10394; Hae III:, +10097, -10364; Hha I: +10066; HinfI:-10256; Mbo I: -10254; Taq I: +10084, -10180, +10252 (Wallace ed altri, 1994).

In un paziente con carenza del complesso I mitocondriale (252010), Taylor ed altri (2001) identificarono una transizione 10191T-C eteroplasmica nel gene ND3 (S45P; 516002.0001).

Van der Walt ed altri (2003) genotipizzarono 10 polimorfismi di singoli nucleotidi che definiscono il DNA mitocondriale di aplogruppi europei di 609 pazienti bianchi con la malattia di Parkinson (556500) e 340 soggetti bianchi non colpiti di controllo. In generale, gli individui classificati come aplogruppo J dimostrarono un significante decremento nel rischio della malattia di Parkinson rispetto agli individui portatori dell'aplogruppo H, l' aplogruppo più comune. Inoltre, uno specifico SNP (Polimorfismo di un singolo nucleotide ndt) che definisce questi 2 aplogruppi, 10398G (vedere 516002.0002), è fortemente associato con questo effetto protettivo. Il SNP 10398G causa uno scambio di amminoacidi non conservativo da treonina ad alanina entro la ND3 del complesso I. Dopo la stratificazione per sesso, questo decremento nel rischio appariva più forte nelle donne che negli uomini. Van der Walt ed altri (2003) conclusero che la ND3 può essere un importante fattore nella suscettibilità tra individui bianchi alla malattia di Parkinson e può aiutare a spiegare il ruolo del complesso I nell'espressione della malattia di Parkinson. Pyle ed altri (2005) notarono che il polimorfismo 10398A-G è stata descritto in numerosi altri aplotipi (vedere Herrnstadt ed altri, 2002), indicanti che il polimorfismo 10398A-G non 'definisce' gli aplotipi J e K, come asserito da van der Walt ed altri (2003).

McFarland ed altri (2004) identificarono una transizione eteroplasmica 10158T-C nel gene MTND3 (516002.0003) in 3 pazienti non imparentati con encefalopatia infantile e isolata carenza del complesso I (252010), 1 di loro aveva un fenotipo coerente con la sindrome di Leigh (256000). Kirby ed altri (2004) identificarono la mutazione 10158T-C in 2 pazienti non imparentati con isolata carenza del complesso I, 1 di loro aveva un fenotipo coerente con la sindrome di Leigh.

Sarzi ed altri (2007) identificarono una transizione 10197G-A (A47T; 516002.0004) nel gene MTND3 in 3 famiglie non imparentate con la sindrome di Leigh (256000) o distonia.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTND3, SER45PRO ]

Taylor ed altri (2001) riportarono di un paziente il quale, dall'età di 24 anni, aveva emicranie associate con lampi luminosi nella sua visione e debolezza del braccio destro. Successivamente sviluppò miocloni, attacchi epilettici, declino cognitivo, atassia, neuropatia periferica, anomalie nei movimenti oculari, e atrofia ottica. La biopsia muscolare mostrava un deficit (40% dei controlli) nell'attività del complesso I (252010), ma non fibre rosse sfilacciate. Venne identificata una transizione eteroplasmica 10191T-C nel gene ND3  nei suoi muscoli scheletrici (77%) e sangue (14%), come pure in sua madre (3% nel sangue) e in un fratello ed in una sorella non colpiti (rintracciabile a malapena nel sangue). La mutazione non era presente in altri 90 campioni. Taylor ed altri (2001) notarono che la mutazione cambia una serina idrofilica nel codone 45 in una prolina idrofobica (S45P), la quale potrebbe compromettere il ripiegamento della proteina.

In un paziente con encefalopatia infantile e carenza del complesso I, McFarland ed altri (2004) identificarono la transizione 10191T-C.  Venne notato che era letargico dalla nascita, con ipotonia, ariflessia, e atrofia muscolare, micrognatia e piede equino varo.

.0002 RESISTENZA ALLA MALATTIA DI PARKINSON [MTND3, 10398A-G]

Oliver ed altri (1983) riportarono di un polimorfismo al nucleotide 10398 che cambiava il penultimo aminoacido da treonina ad alanina. In uno studio su europei con la malattia di Parkinson (556500) comparato con controlli, la presenza dell'allele 10398G era associato con l'effetto prottettivo dell'aplogruppo J o K.

Il ruolo dei mitocondri nel causare malattie è largamente attribuito alla loro proprietà di produrre specie reattive dell'ossigeno (ROS). Nel contesto del diabete, si pensa che le ROS facciano scattare differenti forme di resistenza all'insulina coinvolgenti differenti meccanismi. Il ruolo suggestivo di una variante G10398A del mtDNA nell'accresciuta produzione di ROS e nel danneggiamento della risposta allo stress ossidativo dovuto alla variante T16189C erano stati studiati da Bhat ed altri (2007) come fattori di suscettibilità genetica al diabete mellito di tipo 2 (vedere 125853). In 2 coorti di popolazione dell'India del nord, veniva osservata una associazione statisticamente significativa per l'allele 10398A, e le analisi dell'aplotipo G10398A/T16189C dimostrarono il rischio in entrambe le coorti. Lo studio suggerì che gli alleli 10398A e 16189C forniscano suscettibilità al T2DM sia indipendentemente che  insieme.

.0003 SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTND3, 10158T-C ]

CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE INCLUSA 

In 3 pazienti non imparentati con encefalopatia infantile e isolata carenza del complesso I (252010), McFarland ed altri (2004) identificarono una transizione eteroplasmica 10158T-C nel gene MTND3. Un paziente aveva un fenotipo coerente con la sindrome di Leigh (256000), includendo l'aumento del lattato nel sangue e CSF, ritardato sviluppo motorio, e lesioni talamiche bilaterali alla MRI. Gli altri 2 pazienti avevano entrambi acidosi lattica nel sangue e CSF ma uno aveva iperriflessia, cloni, e quadriparesi spastica, mentre l'altro aveva ipotonia e ariflessia.

Kirby ed altri (2004) identificarono la mutazione 10158T-C in 2 pazienti non imparentati con isolata carenza del complesso I. Uno dei pazienti aveva la malattia mitocondriale infantile letale e morì all'età di 6 mesi; le analisi biochimiche mostrarono 1% di attività residua del complesso I. L'altro paziente aveva un fenotipo coerente con la sindrome di Leigh e morì all'età di 3 anni e 9 mesi; l'attività residua del complesso I era del 14%.

.0004 SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTND3, ALA47THR ]

In membri colpiti di 3 famiglie non imparentate con la sindrome di Leigh (256000) o distonia, Sarzi ed altri (2007) identificarono una transizione 10197G-A nel gene MTND3, provocante una sostituzione da ala47-a-thr (A47T) in una altamente conservata parte della subunità ND3. La mutazione venne trovata essere omoplasmica nel paziente più gravemente colpito (bambino), mentre il carico mutante variava dal 50% nel leucociti di una madre sana al 67% e 74%, rispettivamente, nelle 2 madri affette lievemente. Sarzi ed altri (2007) conclusero che la 10197G-A è una comune mutazione del mtDNA responsabili per la sindrome di Leigh e distonia.

VEDERE ANCHE

Wallace (1986)

RIFERIMENTI

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COLLABORATORI

Victor A. McKusick - aggiornamento : 18 settembre 2007
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 22 giugno 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 29 agosto 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 29 giugno 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 2 giugno 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 9 maggio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 28 gennaio 2003
Douglas C. Wallace - aggiornamento : 6 aprile 1994

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 2 marzo 1993

REVISIONI

alopez : 19 settembre 2007
terry : 18 settembre 2007
wwang : 26 giugno 2007
terry : 22 giugno 2007
carol : 21 settembre 2005
ckniffin : 29 agosto 2005
ckniffin : 29 giugno 2005
tkritzer : 3 giugno 2004
ckniffin : 2 giugno 2004
cwells : 12 maggio 2003
terry : 9 maggio 2003
tkritzer : 6 febbraio 2003
tkritzer : 3 febbraio 2003
ckniffin : 28 gennaio 2003
dholmes : 17 aprile 1998
terry : 21 gennaio 1997
mark : 9 aprile 1996
mark : 19 giugno 1995
pfoster : 3 novembre 1994
davew : 21 luglio 1994
mimadm : 17 maggio 1994
carol : 17 maggio 1993

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