*516001	Esami genetici
COMPLESSO I, SUBUNITA' ND2; MTND2

Altre denominazioni e acronimi

NADH-UBICHINONE OSSIDORIDUTTASI, SUBUNITA' ND2
NADH DEIDROGENASI, SUBUNITA' 2

CONTENUTO

DESCRIZIONE

La subunità 2 della NADH deidrogenasi mitocondriale (Complesso I) è 1 delle 7 subunità del (mtDNA) codificate dal DNA mitocondriale (MTND1, MTND2, MTND3, MTND4, MTND4L, MTND5, MTND6) incluse tra gli approssimativamente 41 polipeptidi del complesso I respiratorio (NADH:ubichinone ossidoriduttasi, EC 1.6.5.3) (Shoffner e Wallace, 1995; Arizmendi ed altri, 1992; Walker ed altri, 1992; Anderson ed altri, 1981; Attardi ed altri, 1986; Chomyn ed altri, 1985; Wallace ed altri, 1986; Oliver e Wallace, 1982; Wallace ed altri, 1994). Il complesso I riceve gli elettroni dalla NADH, e li trasferisce all'ubichinone (Coenzima Q10), ed usa l'energia rilasciata per pompare protoni attraverso la membrana mitocondriale interna. Il complesso I è meglio descritto in 516000. La MTND2 è probabilmente un componente della frazione proteino-idrofobica del complesso I (Ragan, 1987).

MAPPATURA

La MTND2 è codificata dalla corda spessa (H) ricca di guanina del mtDNA ed è localizzata fra le coppie di nucleotidi (nps) 4470 e 5511 (Anderson ed altri, 1981; Wallace ed altri, 1994). E' ereditata maternalmente con il mtDNA (Giles ed altri, 1980; Case e Wallace, 1981).

STRUTTURA

Il gene comprende una sequenza continua codificante di 1041 nps. Non contiene introni, inizia con il codone ATT di inizio e finisce con la U del UAA del codone di stop (Anderson ed altri, 1981; Ojala ed altri, 1981; Montoya ed altri, 1981). E' trascritto come parte policistronica del trascritto della corda H, fiancheggiato dagli RNA tRNA(Met) e tRNA(Trp). I tRNA vengono staccati liberando il trascritto 12, mRNA della MTND2. Lo mRNA viene quindi poliadenilato completando il codone terminale (Anderson ed altri, 1981; Ojala ed altri, 1981; Attardi ed altri, 1982).

FUNZIONE

Il polipeptide previsto ha un peso molecolare di 38,9 kD (Anderson ed altri, 1981; Wallace ed altri, 1994). Comunque, il suo apparente MW su gel poliacilamidico SDS (PAGE) usando triglicina come base è 31,5 kD, mentre l'apparente MW usando urea-fosfato come base è 25 kD (Oliver ed altri, 1984; Oliver e Wallace, 1982; Wallace ed altri, 1986; 9,8:Chomyn ed altri, 1985, 1986; Wallace ed altri, 1994).

VARIAZIONI

Polimorfismi dei siti di restrizione sono stati identificati alle seguenti posizioni nucleotidiche per gli enzimi indicati (dove '+'= sito guadagnante, '-'= sito perdente relativo alla sequenza di riferimento , Anderson ed altri, 1981): Alu I: -4631, -4685, -4769, +4877, -4990, -5176; Ava II: +4481/10933, +5259; Dde I: -5003, +5076; Hae II: +4830; Hae III: -4563, +4793, -4848, -5261, +5315; Hha I: +4831, +5351; HinfI: +4546, -4810, +5072, +5198; Mbo: +5372, +5389; Msp I: +4593, -4711; Rsa I: +4643, +4723, +4732/4735, +4745, -5054, +5164, +5492; Taq I: +5125, -5269, +5370 (Wallace ed altri, 1994).

Varianti alleliche della MTND2 sono state associate con la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON; 535000); vedere, per esempio, MTND2*LHON4917G (516001.0001) e MTND2*LHON5244A (516001.0002).

Tanaka ed altri (1998) analizzarono il polimorfismo adenina/citosina (5178A/C) della MTND2 5178 e riportarono che 5178A può essere associata con la longevità. Questa sostituzione provoca uno scambio di amminoacidi da metionina a leucina al residuo 237. Kokaze ed altri (2001) riportarono un associazione del polimorfismo 5178A/C con il livello dei lipidi serici nei giapponesi. L'alta densità della lipoproteina colesterolo nei maschi portatori di 5178A era significativamente più alta che nei maschi portatori di 5178C. La concentrazione di trigliceridi (TG) nelle femmine portatrici di 5178A era significativamente più bassa che nelle femmine portatrici di 5178C. Questo differenza nei livelli di TG fra i 2 genotipi era più evidente nelle femmine postmenopausa che nelle femmine premenopausa. Appare essere indicativo di un effetto antiaterogenico di 5178A.

In uno studio nella provincia di Yunan in Cina, Yao ed altri (2002) non riuscirono a trovare una associazione fra mtDNA 5178A (o aplogruppo D) e longevità.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTND2*LHON4917G]

Questo allele converte l'altamente conservato aspartato all'amminoacido 150 in una asparagina. E' comunemente associato con l'allele MTND1*LHON4216 in pazienti con la LHON (535000), ma viene trovato anche nel 3% della popolazione generale. Pertanto, il suo significato patogenico è incerto. 4917 (Johns e Berman, 1991).

.0002 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTND2*LHON5244A]

Questo allele cambia l'altamente conservata glicina all'amminoacido 259 in una serina. La mutazione venne trovata in un paziente con la LHON (535000) il quale  era portatore anche degli alleli MTND6*LHON14484A, MTCYB*LHON15257A, MTND5*LHON13708A, e MTCYB*LHON15812A. La mutazione era eteroplasmica e probabilmente contribuiva alla patogenesi di questo mtDNA (Brown ed altri, 1992).

.0003 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTND2*LHON4640A]

In una famiglia con la LHON (535000) in Russia, Brown ed altri (2001) trovarono una trasversione da C-ad-A al nucleotide 4640 del gene MTND2, rappresentante una nuova mutazione missenso. La mutazione 4640A sostituiva una scarsamente conservata isoleucina con una metionina della MTND2 all'aminoacido 57. Analisi con enzimi di restrizione specifici per la mutazione rivelarono che la mutazione era omoplasmica.

.0004 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTND2, 2-BP DEL, 5132AA]

Si pensa che il DNA mitocondriale dei mammiferi venga strettamente ereditato maternalmente. I mitocondri spermatici scompaiono nella prima embriogenesi per distruzione selettiva, inattivazione, o semplice diluizione nel vasto surplus di mitocondri dell'oocita. Quantità molto piccole di mtDNA ereditato paternalmente sono state scoperta con la PCR nei topi dopo numerosi generazioni di reincroci interspecifici Gyllensten ed altri (1991). Studi di tali ibridi e su oociti di topo microiniettati con sperma supportano l'ipotesi che i mitocondri spermatici sono sottoposti a distruzione mirata da proteine codificate dal nucleo (Cummins ed altri, 1998; 23,24:Shitara ed altri, 1998, 2000). Schwartz e Vissing (2002) riportarono il caso di un uomo di 28 anni con una miopatia mitocondriale dovuta ad una delezione di 2-bp nel gene MTND2 rimuovente 2 adenine dalla tripletta AAA ai nucleotidi dal 5132 al 5134. Essi determinarono che il mtDNA che portava la mutazione era di origine paterna e assommava al 90% del mtDNA dei muscoli del paziente. L'aplotipo del cromosoma mitocondriale portatore della delezione da 2-bp era chiaramente del padre; la madre e la sorella non colpite avevano un aplotipo differente. Il paziente aveva grave intolleranza all'esercizio da tutta la vita, e non era mai stato in grado di fare più di alcuni passi. Le funzioni polmonari e cardiache erano normali, e lui stava altrimenti bene. Ambedue i genitori ed una sorella di 23 anni erano sani ed avevano una normale tolleranza all'esercizio. I sintomi miopatici erano associati a grave acidosi lattica indotta dal più piccolo esercizio fisico. Le biopsie dei muscoli quadricipiti destro e sinistro rivelarono che c'erano il 15% di fibre del rosse sfilacciate. Le analisi biochimiche dimostrarono un isolata carenza degli enzimi del complesso I mitocondriale (252010) della catena respiratoria nei muscoli. Non c'erano segni di atrofia muscolare.

.0005 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTND2, TRP114TER ]

Pulkes ed altri (2005) descrissero una donna di 49 anni la quale aveva sofferto di intolleranza all'esercizio sino la prima decade di vita. Non era in grado di praticare sport a scuola e aveva sempre avuto grande difficoltà con tutto quanto richiedeva azioni motorie ripetitive nella vita giornaliera per l'affaticamento e la mialgia. Le era stata diagnosticata la sindrome da affaticamento cronico. C'era una lieve cifoscoliosi toracica, una lieve ptosi bilaterale, ed una lieve precoce oftalmoplegia esterna. C'era anche lieve debolezza nei flessori del collo e debolezza simmetrica prossimale degli arti. Esami ripetitivi causavano rapido esaurimento delle forze. All'età di 49, lei poteva camminare solo circa 50 metri prima di provare affaticamento e mialgia. Le analisi biochimiche mostravano carenza del complesso I (252010). Pulkes ed altri (2005) identificarono una nuova mutazione eteroplasmica nonsenso nel gene MTND2: una transizione 4810G-A causante il cambiamento di un triptofano in un codone di stop alla posizione 114. Questo cambiamento portava al troncamento della proteina ND2 con una perdita di 233 aminoacidi dal terminale C. La mutazione era eteroplasmica nei muscoli e assente nel sangue. L'analisi PRC di singole fibre rivelò una positiva correlazione fra la proporzione di mtDNA mutante e la morfologia delle  fibre muscolari anormali.

.0006 SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTND2, LEU71PRO ]

In fibroblasti da un paziente con la sindrome di Leigh dovuta a carenza del complesso I mitocondriale (256000), Hinttala ed altri (2006) identificarono una transizione eteroplasmica 4681T-C nel gene MTND2, provocante una sostituzione da leu71-a-pro (L71P)  nella terza elica transmembranale della subunità ND2. Il paziente aveva encefalomiopatia progressiva e morì per insufficienza respiratoria all'età di 10 anni.

RIFERIMENTI

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COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 12 dicembre 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 20 giugno 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 13 novembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 30 settembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 dicembre 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 30 agosto 2001
Douglas C. Wallace - aggiornamento : 6 aprile 1994

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 2 marzo 1993

REVISIONI

wwang : 18 dicembre 2006
ckniffin : 12 dicembre 2006
carol : 21 settembre 2005
ckniffin : 29 agosto 2005
alopez : 22 giugno 2005
terry : 20 giugno 2005
tkritzer : 22 novembre 2002
tkritzer : 19 novembre 2002
terry : 13 novembre 2002
tkritzer : 1 ottobre 2002
tkritzer : 30 settembre 2002
tkritzer : 30 settembre 2002
carol : 2 gennaio 2002
mcapotos : 14 dicembre 2001
terry : 6 dicembre 2001
mcapotos : 18 settembre 2001
mcapotos : 30 agosto 2001
dholmes : 17 aprile 1998
terry : 21 gennaio 1997
mark : 9 aprile 1996
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 19 giugno 1995
pfoster : 16 agosto 1994
davew : 21 luglio 1994
mimadm : 19 aprile 1994
carol : 17 maggio 1993

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