Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il complesso I è il primo passo nella catena di trasporto degli elettroni della fosforilazione ossidativa mitocondriale (OXPHOS) ed è localizzato entro la membrana mitocondriale interna.
Esso accetta elettroni
dalla NADH e gli trasferisce, attraverso una serie di portatori di elettroni, all'ubichinone (Coenzima Q10).
I portatori interni di elettroni del complesso I
includono il mononucleotide flavina (FMN) e 6 insiemi ferro-solfuro denominati N-1a, N-1b, N-2, N-3, N-4, e N-5
(Ohnishi,
1979;
Ragan, 1987). Il complesso I può essere suddiviso in
3 grandi frazioni: la frazione flavoproteinica, la frazione ferroproteinica, e la frazione proteino-idrofobica
(Ragan,
1987). La frazione flavoproteinica
contiene il FMN, 6 atomi di ferro, e 3 polipeptidi (51, 24,
e 10 kD) (Galante
e Hatefi, 1979;
Ragan ed altri, 1982). Il sito legante a NADH ed al FMN è stato assegnato al
polipeptide da 51-kD (Chen
e Guillory, 1981). La frazione ferroproteinica
contiene 9 o 10 atomi di ferro (Ragan
ed altri, 1982), ed una proteina da 15-kD di questa frazione
appare essere la proteina di legame
dell'ubichinone coinvolto nel trasferimento di elettroni all'ubichinone (Suzuki
e Ozawa, 1986). La proteina MTND6 potrebbe essere localizzata anche nella frazione ferroproteinica
(Chomyn
ed altri, 1986). La frazione proteino-idrofobica
contiene il centro ferro-solfuro che è il probabile donatore di elettroni all'ubichinone (Ohnishi
ed altri, 1985;
Ohnishi ed altri, 1974). Dei 7 geni per il complesso I del DNA mitocondriale, i prodotti
dei geni MTND1,
MTND3, e MTND4L sono stati localizzati nella
frazione proteino-idrofobica
(Ragan,
1987), ed anche i prodotti dei geni MTND2, MTND4, e MTND5 probabilmente
si trovano qui.
Il polipeptide MTND1 lega il rotenone ed i suoi analoghi, e si pensa che il
rotenone interagisca con il sito di legame dell'ubichinone. Pertanto, il MTND1 potrebbe essere
coinvolto nel trasferimento di elettroni all'ubichinone (Ragan,
1987;
Earley e Ragan, 1984). Comunque, studi sul legame
eritrosina-5-prime-iodoacetamide suggeriscono che i siti di legame al rotenone ed
all'ubichinone possono essere non identici (Ahmed
e Krishnamoorthy, 1992).
Il gene MTND1 comprende una sequenza codificante continua di 955 nps. Non contiene introni, ed ha una sequenza di due-basi (AC) 5-prime non codificante, una
metionina ATA come codone di inizio, e finisce con la UA del
codone di terminazione UAA (Anderson
ed altri, 1981;
Montoya ed altri, 1981;
Ojala ed altri, 1981). E' trascritta come
parte policistronica della corda H trascritta, fiancheggiata da tRNALeuUUR e tRNAIle.
I tRNA che sono dentro il trascritto e sono processati fuori liberando il
trascritto 13, il mRNA di MTND1. Questo mRNA è poi
poliadenilato completando il codone terminale (Anderson
ed altri, 1981;
Ojala ed altri, 1981;
Attardi ed altri, 1982).
Polimorfismi di siti di restrizione sono stati
identificati alle seguenti posizioni nucleotidiche
per gli enzimi indicati (dove '+' = sito
guadagnante, '-' = sito perdente relativo alla sequenza di riferimento ,
Anderson ed altri, 1981): Alu I +3391, -3537,
+3981; Dde I: +3388, -3534, +3846, +3930; Hae III:
-3315, +3391, -3412, +3624, +3624/3833/9253,
+3714/3744, +3744, +3842, -3849, +4092; Hha I:
-3698; HincII: +3659, +3759; HinfI: +3359, +4092;
Hpa I: +3592; Mbo I: -3569, +4026; Rsa I: -3337,
+3371, +3397, +3987, +4051; Taq I: +3868, +3899,
-3944 (Wallace
ed altri, 1994).
In numerose malattie sono state riportate varianti alleliche del MTND1, includendo
la neuropatia ottica
ereditaria di Leber (LHON;
535000), la malattia di Alzheimer (vedere
104300 e
502500), e la malattia di Parkinson (PD; vedere
168600).
Opdal ed altri (1999) riportarono mutazioni puntiformi nel gene MTND1 come una causa della sindrome della morte improvvisa infantile (SIDS;
272120); vedere
516000.0008.
Munakata ed altri (2004) esaminarono l'intera sequenza del mtDNA in 6
soggetti con malattia bipolare e contemporanei sintomi somatici suggerenti una
malattia mitocondriale e identificarono numerose sostituzioni nucleotidiche nonsinonime omoplastiche non caratterizzate. Di queste,
la mutazione 3644T-C nel
gene MTND1 venne trovata in 5 su 199 pazienti con
malattia bipolare (vedere
125480) ma in nessuno dei 258 controlli (p = 0,015).
La mutazione 3644T-C converte l'aminoacido 113,
valina, in alanina.
Munakata ed altri (2004) notarono che la val113 è ben conservata nelle specie, dalla drosofila ai mammiferi.
Usando cibridi transmitocondriali, essi trovarono
che la mutazione diminuiva il potenziale delle membrane mitocondriali e l'attività del complesso I comparato
con gruppi di controllo selezionati per aplogruppo.
Munakata ed altri (2004) suggerirono che la mutazione possa aumentare il rischio per malattia bipolare.
EVOLUZIONE
Il genoma mitocondriale esibisce un contenuto genetico di 20
tipi di proteine, andando da le sole 3 nel virtualmente estinto mtDNA del Plasmodium
a 61 nel Reclinomonas (Lang
ed altri, 1999). Comunque, persino il mtDNA del Reclinomonas codifica solo una piccola frazione delle proteine
codificate dai progenitori batterici del
mitocondri.
Adams ed altri (2002) di conseguenza suggerirono che la grande maggioranza della
dotazione originale di geni mitocondriali o era stata trasferito al nucleo o del tutto persa dalle cellule nella prima evoluzione eucariotica,
prima dell'emergere di tutte le essenziali linee esistenti degli eucarioti. La
perdita di geni mitocondriali ed il trasferimento di geni funzionali al nucleo
essenzialmente cessò nell'ancestrale comune degli animali, più di 600 milioni di anni fa,
visto che i molti mtDNA di animali sequenziati contengono tutti gli stessi 13
geni
codificanti proteine. Sebbene il trasferimento di geni funzionali sia cessato negli animali, pseudogeni di
origine mitocondriale sono comuni nel genoma nucleare animale.
Wong ed altri (2002) crearono cibridi usando una linea di cellule
precursori neuronali, NT2, contenenti
mitocondri dai linfoblasti di un paziente portante la più comune mutazione LHON, 11778 (516003.0001),
e la più grave mutazione LHON, 3460. Le cellule mutanti LHON-NT2 indifferenziate non erano
significativamente differenti dalle cellule parentali di
controllo in termini del rapporto mtDNA/nDNA, del potenziale di membrana mitocondriale,
di produzione di specie reattive
dell'ossigeno (ROS), o della capacità di ridurre il reagente blu Alamar. La differenziazione
di
NT2s produceva l'espressione in una morfologia neuronale, di un modello
del gene neurone-specifico, ed una riduzione di
3 volte del rapporto mtDNA/nDNA in entrambi i tipi di cellule mutanti
e controllo; comunque, il protocollo di differenziazione produceva il 30% meno di cellule LHON che
i controlli, indicando o un diminuito
potenziale proliferativo o aumento della morte cellulare delle cellule LHON-NT2.
La differenziazione delle cellule
alla forma neuronale produceva anche un significante
aumento nella produzione ROS nei neuroni LHON-NT2 rispetto a quelli di controllo, che venne abolita dal rotenone (uno specifico inibitore del complesso I).
Wong ed altri (2002) dedussero che il genotipo LHON possa richiedere uno
sviluppo neuronale differenziato per indurre un aumento del ROS
mitocondriale, il quale può essere la causa della
ridotta produzione di NT2. Essi ipotizzarono che il fenotipo degenerativo LHON può essere il risultato di un
aumento nel superossido mitocondriale che è causato dalla mutazione LHON, possibilmente mediato attraverso
alterazioni neurone-specifiche nella struttura del complesso I.
Hinttala ed altri (2006) identificarono una
mutazione omoplasmica 3460G-A nei muscoli scheletrici
di una donna di 18 anni con grave carenza del complesso I mitocondriale (252010)
manifestatasi come una miopatia progressiva a partire dall'età di
10 anni. Lei era in costretta in carrozzina con normali funzioni mentali. Suo più fratello più giovane
sviluppò la classica
LHON.
Jaros ed altri (2007) riportarono di una donna di 39 anni con grave e
complicata LHON la quale sviluppò, 5 anni dopo l'insorgenza della insufficienza
subacuta bilaterale visiva, disturbi
progressivi dell'andatura e sensori. I sintomi visivi includevano perdita di acuità, scotoma centrale, atrofia ottica, e nistagmo. Lei aveva inoltre
un modello piramidale simmetrico di debolezza agli arti inferiori, iperriflessia, e perdita delle
sensazioni vibratorie distali. La MRI del cervello mostrava segnali T2 alti simmetrici nella substantia nigra, ponte, e
nella colonna dorsale del midollo spinale. Dopo una morte
inaspettata, l'esaminazione postmortem mostrava
perdita di mielina e attivazione dei macrofagi nella colonna posteriore del midollo spinale
superiore e neurodegenerazione
a molteplici livelli. Le analisi molecolare identificarono una
mutazione omoplasmica 3460G-A nel sangue e nel midollo spinale. Il suo aplotipo
H del mtDNA ed il suo status HLA-DR8 non spiegavano il grave fenotipo.
Questo allele converte l'altamente conservata
leucina 285 in una prolina (L285P). Questa mutazione è
stato trovata in 1 grande linea ereditaria australiana
che manifestava la LHON (535000)
e sintomi neurologici aggiuntivi, insieme con la MTND6*LHON14484C primaria. La mutazione era
omoplasmica nella linea ereditaria nella quale il 76% del
parenti materni erano colpiti, il 54% della quale erano
maschi (Howell
ed altri, 1991). Vedere anche la variante
516000.0006.
MUTAZIONE NELLA SUBUNITA' 1 DELLA NADH-DEIDROGENASI MITOCONDRIALE
Questo allele cambia la debolmente conservata
tirosina all'aminoacido 304 in una istidina (Y304H) e viene
trovato in circa il 40% degli mtDNA dei pazienti europei con la LHON
(535000). E' stata trovata in associazione con 1
delle 4 mutazioni primarie della LHON (MTND4*LHON11778A,
MTND1*LHON3460A; MTND6*LHON14484A, e
MTCYB*LHON15257A) come pure con le mutazioni secondarie
MTND5*LHON13708A e MTND2*LHON4917G. Viene trovata anche nel 13% della
popolazione generale e pertanto è molto probabilmente un polimorfismo collegato (Brown
ed altri, 1992;
Johns e Berman, 1991)
Questa mutazione converte l'altamente conservato
tirosina all'amminoacido 30 in una istidina (Y30H). La mutazione è rara tra i
pazienti europei con la LHON (535000) e viene trovata in circa
il 0,9% dei controlli. E' stata osservata in un
solo aplotipo e quando è in combinazione con
MTND6*LHON14484A è associata con cecità nel 37% dei
parenti materni, il 100% dei quali sono maschi. I pazienti
con questo genotipo hanno un tasso di recupero approssimativamente del 30% (Brown
ed altri, 1992;
Johns ed altri, 1992;
Obayashi ed altri, 1992)
Questo allele converte l'altamente conservata
metionina all'amminoacido 31 in una valina (M31V). E'
stata identificata in 2 linee ereditarie
caucasiche mostranti trasmissione matrilineare della malattia di Alzheimer (502500).
Una di queste linee ereditarie era portatrice anche della mutazione MTTQ*ADPD4336G trovata
nel 5,2% dei pazienti AD+PD (168600) ma solo nel 0,4% dei controlli.
La mutazione
MTND1*ADPD3397G non venne trovata nei 248 controlli caucasici, ma venne trovata in 1
asiatico e nei numerosi membri della tribù Ticuna amazzonica (Shoffner
ed altri, 1993).
Questo allele converte la moderatamente
conservata tirosina all'amminoacido 277 in una cisteina
(T277C). Venne trovato in un sottogruppo delle linee ereditarie australiane con
la LHON (535000) in associazione con le mutazioni
MTDN1*LHON4160C (516000.0002)
e MTND6*14484C (516006.0001). E' stato
ipotizzato che questa mutazione possa migliorare
parzialmente i sintomi di questi ultimi (Howell
ed altri, 1991).
SINDROME DELLA MORTE IMPROVVISA INFANTILE, INCLUSA
Tempo fa, Warburg (1956) suggerì che le alterazioni della fosforilazione
ossidativa nelle cellule tumorali giochino un ruolo causativo nella crescita
cancerosa. L'interesse per i mitocondri riguardo la neoplasia si è ravvivato
largamente visto il loro ruolo nell'apoptosi ed altri aspetti della biologia
dei tumore. Il genoma mitocondriale è particolarmente suscettibile a mutazioni
a causa degli alti livelli di specie di ossigeno reattive (ROS) generate in
questi organelli, insieme ad un basso livello di riparazione del DNA.
Polyak ed altri (1998) sequenziarono l'intero
genoma del mtDNA di 10 linee cellulari di cancro colonrettale umano (114500) e trovarono mutazioni in
7 (70%). La maggioranza delle mutazioni erano transizioni
a purine, coerente con una derivazione correlata a ROS.
Queste mutazioni erano somatiche, e quelle esaminate provenivano dal tumore primario
dal quale derivava la linea di cellule. La maggior parte delle mutazioni erano
omoplasmiche, indicando che il genoma mutante era
dominante a livello intracellulare ed intercellulare. Una delle mutazioni avvenne nel gene MTND1,
una sostituzione 3308T-C di un nucleotide provocante
un cambiamento da met1-a-thr nella proteina MTND1
prodotta.
Rocha ed altri (1999) conclusero che la mutazione 3308T>C è un antico marcatore di un comune aplogruppo
dell'Africa dell'ovest. Essi trovarono che tutti i soggetti iberici con questa mutazione
i quali erano colpiti da
encefalomiopatia mitocondriale erano portatori di un
particolare aplogruppo di mtDNA. Essi misero in evidenza che
l'eliminazione della metionina nel codone AUA alla
posizione 1 della subunità ND1 è comune in alcune
popolazioni umane, suggerendo che il mantenimento del codone non è critico nella nostra specie. Probabilmente è
così perché il terzo codone (AUG) della
subunità ND1 umano codifica anche una metionina, e la subunità ND1 del particolare aplogruppo osservato nei pazienti iberici, sebbene accorciata
di2 aminoacidi,
può mantenere ancora la sua funzionalità.
.0008 SINDROME DELLA MORTE IMPROVVISA INFANTILE [MTND1,
3308T-G, MET1TER]
Opdal ed altri (1999) investigarono il gene MTTL1 (590050)
e la prima parte del gene MTND1 in 158 casi di
sindrome della morte improvvisa infantile (SIDS;
272120) e 97 controlli. Le paia di basi nel
tratto da 3230 a 3330 vennero investigate usando la PCR e
l'elettroforesi a gradiente di temperatura temporale
(TTGE). Se si trovava una variazione di banda con la TTGE, l'area veniva investigata e l'ansa D
veniva sequenziata. Vennero trovate tre mutazioni puntiformi differenti (3290T-C nel
gene MTTL1 (590050.0009),
e 3308T-C (516000.0007)
e 3308T-G nel gene MTND1) in 4 dei casi SIDS, mentre nessuno dei controlli era
mutato. Trovarono anche un alto rapporto di sostituzione dell'ansa D in questi 4 casi.
Opdal ed altri (1999) suggerirono che i ritrovamenti
indicavano che mutazioni del mtDNA possono giocare un ruolo in
alcune casi di SIDS. Essi misero in evidenza che una mutazione 3250T-C nel gene MTTL1 (590050.0008)
era stato scoperta in una famiglia nella quale una sorella del probando ed uno
zio materno morirono di SIDS, e che una
mutazione 3303C-T nel gene MTTL1 (590050.0004)
era stato scoperta in una famiglia nella quale un fratello più vecchio del probando morì
di SIDS. La mutazione 3308T-G del gene MTND1 produceva una sostituzione da
met1-a-ter.
.0009 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTND1,
7-BP INV]
Musumeci ed altri (2000) studiarono un uomo di 43 anni, originalmente riportato da
Bet ed altri (1990), il quale si lamentava, sin
dalla fanciullezza, di grave intolleranza
all'esercizio e mialgia. Studi biochimici e morfologici dei muscoli mostravano
il 40% di fibre rosse
sfilacciate e una riduzione dell'attività del complesso I del 40%
approssimativamente, coerente con la carenza del complesso I (252010).
All'età di 43 anni, si lamentava sempre della intolleranza all'esercizio; l'esaminazione
neurologica mostrava lieve
debolezza prossimale degli arti ma era altrimenti normale. La sua
storia familiare non portava contributo. La madre era
viva ed era stata sempre una persona molto attiva.
Ne suo fratello ne sua sorella si lamentavano di intolleranza
all'esercizio.
Musumeci ed altri (2000) trovarono una inversione di
7 nucleotidi dentro il gene ND1, la quale manteneva
la griglia di lettura. L'inversione, la quale alterava 3
amminoacidi altamente conservati nel polipeptide,
era eteroplasmica nei muscoli del paziente ma non era rintracciabile nel sangue. Questo
venne detto essere il primo rapporto di una mutazione di inversione patogenica
nel mtDNA
umano. L'inversione cambiava i normali
aminoacidi 199-201 da asp-leu-ala ad gli-lis-val. Il segmento da 7 bp invertito era fiancheggiato da
ripetizioni da 8 bp invertite.
In 2 famiglie coreane con la LHON (535000),
Kim ed altri (2002) identificarono una mutazione 4171C-A nel gene MTND1, provocante una
sostituzione da
leu289-a-met in una regione altamente conservata di una ansa extramembranale. Tutti
i 4
pazienti recuperavano spontaneamente dopo sofferenze di
mesi o anni a seguito di una iniziale perdita di visione. Gli
autori notarono che la mutazione non alterava
il lato idrofobico della catena, ed essi dedussero che ciò
producesse una buona prognosi clinica per via delle minori alterazioni negli aminoacidi, e
delle caratteristiche della proteina,.
.0011 DISTONIA, AD INSORGENZA IN ETA' ADULTA [MTND1, 3796A-G]
Simon ed altri (2003) identificarono una transizione
eteroplasmica 3796A-G nel gene MTND1
in un paziente con distonia, spasticità,
e miopatia tipo core ad insorgenza nell'età adulta. La mutazione produceva
una conversione di un altamente conservata treonina
in
una alanina. La stessa mutazione venne identificata successivamente in 2 di 74
pazienti aggiuntivi non imparentati
con distonia ad insorgenza nell'età adulta. Una biopsia muscolare
in 1 di questi 2 pazienti mostrava anormalità nella attività
della catena di trasporto degli elettroni. La mutazione
era assente in 64 pazienti con distonia ad insorgenza precoce,
82 controlli normali, e 65 pazienti con malattia di Parkinson (168600)
o atrofia multisistemica. Ognuno dei 3 pazienti
nei quali
Simon ed altri (2003) identificarono la mutazione 3796A-G faceva parte del aplogruppo mitocondriale H.
Essi notarono che
Herrnstadt ed altri (2002) avevano riportarono la mutazione
3796A-G in 3 dei 226 pazienti dell'aplogruppo H.
Kirby ed altri (2004) descrissero un paziente con la sindrome MELAS (540000)
nel quale la comune mutazione 3243A-G del gene MTTL1 (590050.0001)
non poté essere trovata, ma che esprimeva una specifica carenza dell'attività del complesso I
sia nei muscoli
scheletrici che nelle colture di fibroblasti; una sequenziazione mirata del tRNA mitocondriale e
del gene MTND identificò una transizione 3697G-A nel
gene MTND1, provocante una sostituzione gli131-to-ser (G131S).
Kirby ed altri (2004) descrissero un paziente con la sindrome MELAS (540000)
nel quale la comune mutazione 3243A-G del gene MTTL1 (590050.0001)
non poté essere trovata, ma che esprimeva una specifica carenza dell'attività del complesso I
sia nei muscoli
scheletrici che nelle colture di fibroblasti; una sequenziazione mirata del tRNA mitocondriale e
del gene MTND identificò una transizione 3946G-A nel
gene MTND1, provocante una sostituzione glu214-to-lis (E214K) .
Kirby ed altri (2004) descrissero un paziente con la sindrome MELAS (540000)
nel quale la comune mutazione 3243A-G del gene MTTL1 (590050.0001)
non poté essere trovata, ma che esprimeva una specifica carenza dell'attività del complesso I
sia nei muscoli
scheletrici che nelle colture di fibroblasti; una sequenziazione mirata del tRNA mitocondriale e
del gene MTND identificò una transizione 3949T-C nel
gene MTND1, provocante una sostituzione tir215-to-his (Y215H).
.0015 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTND1*LHON3733G-A
]
In 6 membri colpiti di un grande famiglia e in un paziente sporadico non
imparentato con la neuropatia ottica di Leber (535000),
Valentino ed altri (2004) identificarono una transizione
3733G-A nel gene MTND1, provocante una sostituzione da glu143-a-lis (E143K) in
una parte conservata di una ansa extramembranale nella faccia della matrice sul lato
della membrana mitocondriale interna. Tutti gli individui colpiti avevano la
mutazione omoplasmica, con
il 100% di mtDNA mutante nei molteplici campioni tissutali.
I membri della grande famiglia mostravano un fenotipo lieve
con qualche recupero visivo nella maggior parte dei pazienti. C'erano evidenze di anticipazione.
Le analisi dell'aplotipo
indicavano che le famiglie non condividevano un ancestrale,
suggerendo che la mutazione avvenne
indipendentemente due volte.
Valentino ed altri (2004) notarono che la mutazione 3733G-A è vicina alle comuni
mutazioni 3460A (516000.0001)
e 4171A (516000.0010)
associate alla LHON.
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COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 30 novembre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 12 dicembre 2006
John Logan Black, III - aggiornamento : 20 luglio 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 28 giugno 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 17 febbraio 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 13 ottobre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 11 dicembre 2002
George E. Tiller - aggiornamento : 27 settembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 20 agosto 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 20 agosto 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 10 gennaio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 novembre 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 giugno 1999
Douglas C. Wallace - aggiornamento : 6 aprile 1994
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
wwang : 12 dicembre 2007
ckniffin : 30 novembre 2007
wwang : 18 dicembre 2006
ckniffin : 12 dicembre 2006
ckniffin : 29 agosto 2005
carol : 21 luglio 2005
terry : 20 luglio 2005
wwang : 14 luglio 2005
wwang : 13 luglio 2005
ckniffin : 28 giugno 2005
tkritzer : 24 febbraio 2005
terry : 17 febbraio 2005
mgross : 21 dicembre 2004
terry : 21 dicembre 2004
tkritzer : 24 ottobre 2003
tkritzer : 10/14/2003
tkritzer : 13 ottobre 2003
carol : 12 maggio 2003
carol : 12 dicembre 2002
ckniffin : 11 dicembre 2002
terry : 22 novembre 2002
cwells : 27 settembre 2002
tkritzer : 26 agosto 2002
tkritzer : 26 agosto 2002
terry : 20 agosto 2002
terry : 20 agosto 2002
terry : 19 gennaio 2001
carol : 2 agosto 2000
terry : 25 luglio 2000
mgross : 10 gennaio 2000
mgross : 30 novembre 1999
terry : 15 novembre 1999
jlewis : 17 giugno 1999
terry : 15 giugno 1999
dholmes : 17 aprile 1998
terry : 11 dicembre 1997
terry : 10 luglio 1997
terry : 9 luglio 1997
terry : 21 gennaio 1997
mark : 9 aprile 1996
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 22 giugno 1995
pfoster : 16 agosto 1994
jason : 17 giugno 1994
mimadm : 29 aprile 2004
carol : 8 marzo 1994
