OMIM - Ipomagnesemia, ipertensione e ipercolesterolemia mitocondrilae

#500005
IPOMAGNESEMIA, IPERTENSIONE E IPERCOLESTEROLEMIA MITOCONDRIALE

CONTENUTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) per l'evidenza che questa fenotipo è causata da una mutazione nel gene mitocondriale tRNA(Ile) (590045).

CARATTERISTICHE CLINICHE

Wilson ed altri (2004) identificarono un affine caucasico (K129) individuato tramite un probando con ipermagnesemia. Da lui l'esaminazione si estendeva agli affini che rivelarono una alta prevalenza di ipomagnesemia, ipertensione, e ipercolesterolemia. Wilson ed altri (2004) condussero una dettagliata analisi clinica con esaminazione del sangue di 142 parenti nel gruppo affine. Includendo il caso indice, 38 membri avevano ipertensione (pressione sanguigna più alta di 140/90 mm Hg o erano in trattamento per l'ipertensione), 33 avevano ipercolesterolemia (con colesterolo totale più elevato di 200 mg/dl o in trattamento per l'ipercolesterolemia), e 32 avevano ipomagnesemia clinicamente significativa (gamma da 0,8 a 1,7 mg/dl, normale 1,8 a 2,5 mg/dl). Gli individui ipomagnesimici erano distribuiti lungo 4 generazioni e 16 rami familiari, ed erano colpiti entrambi i generi; non c'era significanza di effetti dell'età sui livelli di magnesio, ed i soggetti ipomagnesimici non stavano prendendo farmaci magnesio-alteranti. Tutti i 32 membri con ipomagnesemia erano nella stessa linea materna. I padri affetti non avevano mai trasmesso il tratto ai loro discendenti (0 su 17 discendenti), mentre le madri affette hanno trasmesso il tratto ad un'alta frazione dei loro discendenti (16 su 21). Poiché questa caratteristica ereditarietà mitocondriale era ritenuta probabile, con un valore chi quadro di 49, e p meno del 10(-11). I membri della linea materna avevano un marcato aumento frazionale di escrezione urinaria di magnesio (p = 0.0001); questo effetto era più pronunciato tra i soggetti con ipomagnesemia, stabilendo un assorbimento compromesso di magnesio renale come causa della ipomagnesemia nell'affine K129. Nella linea materna l'ipopotassemia dovuta ad inappropriata perdita renale si vedeva ancora più frequentemente, predominantemente tra i soggetti ipomagnesimici. L'escrezione urinaria di sodio era equivalente in entrambi gruppi. Anche l'ipertensione era segregata nella linea materna. Trenta dei 53 adulti nella linea materna aveva la pressione sanguigna più alta di 140/90 o erano in trattamento con farmaco antiipertensivo, versus gli 8 dei 53 delle linee non maternali (p meno del 0.00001). La prevalenza dell'ipertensione nella linea materna mostrava una marcata dipendenza dall'età, crescente dal 5% nei soggetti sotto i 30 anni (1 su 20) al 44% in coloro fra i 30 ed i 50 anni (10 su 23 soggetti), ed il 95% in coloro con più di 50 anni (19 su 20 soggetti). Fra gli adulti di età fra i 18 ed i 60 anni nella linea materna aumentava la pressione sanguigna sistolica mediamente di 13 mm Hg e la pressione sanguigna diastolica di 5 mm Hg. Nella linea materna, 24 su 46 avevano il colesterolo totale a digiuno maggiore del 200 o erano in trattamento con farmaci per abbassare il colesterolo, versus 9 su 49 delle linee non maternali (p = 0.0004). La correlazione rimaneva altamente significativa quando le analisi venivano ristrette agli adulti di età fra i 18 ed i 60. Le analisi quantitative del colesterolo totale tra gli adulti di età fra i 18 ed i 60 anni dopo gli aggiustamenti per età, sesso, e BMI rivelarono che nella linea materna il colesterolo totale aumentava mediamente di 26 mg/dl. Questo aumento era attribuibile alle elevazioni in LDL e VLDL, senza effetti sul HDL a digiuno o sui trigliceridi. Riassumendo, su 45 adulti nella linea materna che erano stati esaminati per tutti 3 i tratti, 38 avevano 1 o più delle ipertensione, ipercolesterolemia, o ipomagnesemia, 26 ne avevano 2 o più, e 7 le aveva tutte 3.

Wilson ed altri (2004) esaminarono accuratamente i membri del gruppo affine K129 per la presenza di altri fenotipi clinici comunemente associati con la disfunzione mitocondriale. Nella linea materna erano aumentate le prevalenze delle emicranie, cefalea, sordità neurosensoriale, e cardiomiopatia ipertrofica. Le misurazioni a digiuno di HDL, trigliceridi, insulina resistenza, BMI, e diabete mellito non erano significativamente differenti fra le 2 linee. L'immunoistochimica di una biopsia dei muscoli scheletrici da un membro della linea materna rivelarono un aumento delle fibre rosse sfilacciate e della colorazione alla succinato deidrogenasi subsarcolemmale, caratteristica peculiarità in individui portatori di mutazioni mitocondriali. La microscopia elettronica dimostrava accumulo lipidico citoplasmatico, aumento dei depositi di glicogeno, e creste mitocondriali dismorfiche, ulteriori segni di disfunzione mitocondriale. La spettroscopia a risonanza magnetica nucleare (NMR) in vivo dei muscoli scheletrici in questo paziente dimostrarono un flusso normale del ciclo degli acidi tricarbossilici ma una produzione ridotta di adenosintrifosfato, suggerendo un accoppiamento danneggiato di questi processi.

GENETICA MOLECOLARE

Tutti gli individui colpiti nella parentela K129 studiati da Wilson ed altri (2004) vennero trovati avere una transizione da timidina a citidina al nucleotide 4291 (590045.0007), la quale si trova dentro il gene del tRNA mitocondriale per l'isoleucina. Le mutazioni vennero trovate solo nella linea materna del K129, non appare tra le migliaia di genomi mitocondriali precedentemente sequenziati, ed era assente tra i 170 non individui di controllo imparentati. La mutazione era omoplasmica in tutti membri del linea materna senza riguardo al fenotipo, con le analisi sufficientemente sensibili da identificare l'1% di eteroplasmia. L'uridina alla posizione immediatamente 5-prime all'anticodone del tRNA per l'isoleucina è una delle basi più straordinariamente conservate nel mondo biologico. E' conservata in ogni tRNA per l'isoleucina sequenziato, comprese 242 differenti specie di archeobatteri, eubatteri, eucarioti unicellulari e multicellulari, animali, piante, cloroplasti, e mitocondri.

Wilson ed altri (2004) commentarono che ogni ipomagnesemia, ipertensione, e ipercolesterolemia mostrava approssimativamente il 50% di penetranza tra i pazienti nella linea materna. La quasi stocastica distribuzione di questi tratti nella linea materna e le non significanti correlazioni tra i loro valori quantitativi nella linea materna suggerisce che queste sono indipendenti effetti pleiotropici della mutazione mitocondriale . Wilson ed altri (2004) conclusero che i risultati di questo studio suggeriscono che la perdita della funzione mitocondriale con l'età può contribuire al caratteristico aumento nella pressione sanguigna correlato all'età ed al suo raggruppamento con l'ipercolesterolemia nella popolazione generale.

RIFERIMENTI

1. Wilson, F. H.; Hariri, A.; Farhi, A.; Zhao, H.; Petersen, K. F.; Toka, H. R.; Nelson-Williams, C.; Raja, K. M.; Kashgarian, M.; Shulman, G. I.; Scheinman, S. J.; Lifton, R. P. :: Un insieme di difetti metabolici causati da mutazione in un tRNA mitocondriale. Science 306: 1190-1194, 2004.
PubMed ID : 15498972

DATA DI CREAZIONE

Ada Hamosh : 1 dicembre 2004

REVISIONI

terry : 18 febbraio 2005
alopez : 1 dicembre 2004