Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché il fenotipo è causato da mutazione nel gene per il tRNA-glu
codificato mitocondrialmente (MTTE;
590025).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Worsfold ed altri (1973) descrissero una parentela
nella quale più persone in 4 generazioni mostravano una
miopatia con espressioni andanti dal subclinico alla debolezza
moderatamente grave e deperimento
clinicamente somigliante alla distrofia fascioscapoloomerale (158900),
ma che su base ultrastrutturale era stata diagnosticata come una 'miopatia mitocondriale' (Hudgson
ed altri, 1972;
Johnson ed altri, 1973). In vitro la fosforilazione ossidativa dei
mitocondri mostrava un controllo respiratorio ridotto o assente. Venne
dimostrato un grande aumento dei lipidi nei muscoli, sotto forma di trigliceridi.
Mechler ed altri (1981) studiarono ulteriormente la famiglia riportata da
Hudgson ed altri (1972). Con l'inferenza, la malattia poteva essere tracciata attraverso 6 generazioni.
Sebbene gli autori avessero considerato trattarsi di una ereditarietà autosomica dominante con espressione variabile e
probabile penetranza incompleta, l'ereditarietà mitocondriale non poté essere esclusa perché
la malattia conclamata veniva trasmessa solo da femmine. Un maschio con una
madre colpita in pieno mostrava miopatia subclinica e tutti 3 i suoi bambini (1
maschio e 2 femmine) avevano una miopatia subclinica; questo
era il solo caso di trasmissione maschile nella parentela. Il diabete mellito era presente in 8 membri
con la miopatia, e 2 degli 8 aveva inoltre atassia cerebellare.
Mechler ed altri (1981) conclusero che la miopatia, la malattia cerebellare, e
il diabete potevano essere tutte manifestazioni di un singolo difetto metabolico sottostante.
Sengers ed altri (1984) fornirono una estesa revisione delle miopatie mitocondriali.
McFarland ed altri (2004) fornirono successive e maggiori informazioni su 7 membri della famiglia
originalmente riportata da
Hudgson ed altri (1972). L'uomo più gravemente
colpito ebbe l'insorgenza all'età di 14 anni del diabete mellito insulino-dipendente, disartria, e
atassia. Sebbene si lamentasse dell'affaticamento sino dall'adolescenza, non ebbe debolezza muscolare o
mialgia fino ai quarant'anni. Altre caratteristiche
includevano debolezza dei muscoli oculari orbitali
ed una grave malattia vascolare periferica con neuropatia motoria e sensoria. Altri membri della famiglia colpiti
esibivano varie combinazioni di miopatia prossimale,
atassia, diabete mellito, e debolezza dei muscoli oculari orbitali. La biopsia muscolare mostrava
le caratteristiche istologiche della malattia mitocondriale
con variazione nel diametro delle fibre, fibrosi interstiziale, accumulazione di grasso, ed aggregati subsarcolemmali dei mitocondri. Le colture di fibroblasti
mostravano una grave riduzione nell'attività del complesso I.
Hao ed altri (1995) riportarono di un uomo di 29 anni
con debolezza muscolare progressiva, specialmente del
collo e negli arti, ed intolleranza all'esercizio già
dall'età di 27 anni. L'andatura era normale eccetto per
la lieve difficoltà nel camminare sui calcagni. I riflessi tendinei
erano ipoattivi nelle braccia, ma vivaci nelle gambe, con
segni di Babinski bilaterali. La biopsia muscolare
mostrava molte fibre rosse sfilacciate, la maggior parte delle quali mostravano carenza di citocromo c ossidasi.
La microscopia elettronica mostrava un aumento nel numero di mitocondri anormali con creste disorganizzate e vacuolate e inclusioni paracristalline. All'età di 29
anni, al paziente venne trovato anche il diabete
mellito. Lui riportava aumento della forza dopo
le iniezioni di insulina, e l'esaminazione fisica
confermò la sua valutazione soggettiva.
Hanna ed altri (1995) riportarono di una famiglia
con una varietà di caratteristiche cliniche
includenti miopatia congenita, ritardo mentale,
atassia cerebellare, e diabete mellito. Entrambi i probandi, un uomo di 28 anni, e sua sorella avevano
miopatia congenita e ritardo mentale, e
successivamente svilupparono atassia cerebellare. La loro madre stava bene fino all'età di 45 anni quando
sviluppò diabete mellito, debolezza degli arti, ed
intolleranza all'esercizio. Altri membri della famiglia
avevano o il diabete mellito ad insorgenza nell'età adulta con
debolezza muscolare o il solo diabete mellito. Gli
autori enfatizzarono il fenotipo variabile.
GENETICA MOLECOLARE
In un paziente con miopatia ad insorgenza nell'età adulta e
diabete mellito,
Hao ed altri (1995) identificarono una mutazione eteroplasmica nel gene MTTE (14709T-C;
590025.0001).
Nella famiglia originalmente riportata da
Hudgson ed altri (1972) con IDDM e miopatia,
McFarland ed altri (2004) identificarono la mutazione 14709T-C del mtDNA. La mutazione era
omoplasmica in pressoché tutti tessuti del paziente più gravemente colpito e nel tessuto muscolare
di un altro membro della famiglia colpito. Altri membri
avevano alte percentuali di eteroplasmia (dal 80 al 94%
di carico mutante). Un membro della famiglia asintomatico era
omoplasmico per la mutazione nelle cellule bianche del sangue.
RIFERIMENTI
1. Hanna, M. G.; Nelson, I.; Sweeney, M. G.;
Cooper, J. M.; Watkins, P. J.; Morgan-Hughes, J.
A.; Harding, A. E. :
Encefalomiopatia congenita e miopatia e diabete
mellito
ad insorgenza nell'età adulta:
differenti associazioni fenotipiche di una nuova mutazione
eteroplasmica del tRNA mtDNA per l'acido glutamico.
Am. J. Hum. Genet. 56: 1026-1033,
1995.
PubMed ID :
7726155
2. Hao, H.; Bonilla, E.; Manfredi, G.;
DiMauro, S.; Moraes, C. T. :
Modelli di segregazione di una nuova mutazione
nel gene del tRNA mitocondriale per l'acido glutamico
associato con miopatia e diabete mellito.
Am. J. Hum. Genet. 56: 1017-1025,
1995.
PubMed ID :
7726154
Miopatia 'mitocondriale' familiare: una
miopatia associata con disturbi del metabolismo ossidativa nelle fibre muscolari. Parte I.
Ritrovamenti clinici, elettrofisiologici e patologici.
J. Neurol. Sci. 16: 343-370, 1972.
PubMed ID :
4114165
4. Johnson, M. A.; Fulthorpe, J. J.;
Hudgson, P. :
Miopatia da accumulo lipidico. Una entità
riconoscibile clinicopatologicamente? Acta Neuropath. 24: 97-106, 1973.
PubMed ID :
4715530
5. McFarland, R.; Schaefer, A. M.; Gardner,
J. L.; Lynn, S.; Hayes, C. M.; Barron, M. J.;
Walker, M.; Chinnery, P. F.; Taylor, R. W.;
Turnbull, D. M. :
Miopatia familiare: nuova visione dentro la mutazione T14709C del
tRNA mitocondriale.
Ann. Neurol. 55: 478-484, 2004.
PubMed ID :
15048886
6. Mechler, F.; Fawcett, P. R. W.;
Mastaglia, F. L.; Hudgson, P. :
Miopatia mitocondriale: uno studio su membri
asintomatici e
clinicamente colpiti e di
una famiglia di sei generazioni. J. Neurol.
Sci.
50: 191-200, 1981.
PubMed ID :
7229664
7. Sengers, R. C. A.; Stadhouders, A. M.;
Trijbels, J. M. F. :
Miopatie mitocondriali: aspetti clinici,
morfologici e biochimici.
Europ. J. Pediat. 141: 192-207, 1984.
PubMed ID :
6329761
Miopatia 'mitocondriale' familiare: una
miopatia associata con disturbi del metabolismo ossidativo nelle fibre muscolari. Parte II.
Ritrovamenti biochimici. J. Neurol. Sci.
19: 261-274, 1973.
PubMed ID :
4716844
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 25 giugno 2004
