#312170	Esami genetici
PIRUVATO DECARBOSSILASI CARENZA DI

Altre denominazioni e acronimi

ATASSIA, INTERMITTENTE, CON METABOLISMO ANORMALE DEL PIRUVATO
CARENZA DI PIRUVATO DEIDROGENASI
CARENZA DI PDH
ATASSIA, INTERMITTENTE, CON CARENZA DI PIRUVATO DEIDROGENASI, O DECARBOSSILASI,
ATASSIA CON ACIDOSI LATTICA I
ACIDEMIA LATTICA, RISPONDENTE ALLA TIAMINA, INCLUSA
ACIDEMIA LATTICA RISPONDENTE ALLA TIAMINA, INCLUSA
PIRUVATO DEIDROGENASI E1-ALFA CARENZA, INCLUSA

Locus della mappa genica Xp22,2-p22.1

CONTENUTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché la carenza di piruvato decarbossilasi è causata da mutazione nel gene codificante il polipeptide E1 alfa (PDHA1; 300502) del complesso della piruvato deidrogenasi (PDH).

DESCRIZIONE

Genetica difetti nel complesso della piruvato deidrogenasi sono una delle più delle più comuni causa di primaria acidosi lattica in bambini. Most casi sono causata da mutazione nel E1-subunità alfa gene nel cromosoma X. collegata al cromosoma X PDH carenza è una del few collegata al cromosoma X malattie nella quale una alta proporzione di eterozigoti femmine manifest grave sintomi. Lo spettro clinico della PDH carenza è larga, andante dalla fatale acidosi lattica nel neonati to cronica disfunzione neurologica con strutturali anormalità nel CNS senza sistemico acidosi (Robinson ed altri, 1987; Brown ed altri, 1994).

PDH carenza can anche be causata da mutazione in altre subunità del PDH complesso, includendo a forma (248600) causata da mutazione nel E3 gene (DLD; 238331) nel cromosoma 7q, ed una forma (245349) causata da mutazione nel componente X gene (PDHX; 608769) nel cromosoma 11p. Mutazioni nel PDHB gene (179060) codificante the E1-beta proteina o il gene DLAT (608770) codificante the E2 proteina can anche cause PDH carenza. Inoltre, numerosi pazienti sono state riportate con carenza di piruvato deidrogenasi fosfatasi (608782).

CARATTERISTICHE CLINICHE

In generale, ci sono 2 maggiori presentazioni della PDH carenza, metabolica e neurologici, la quale occur a eguale frequenza. La metabolica forma si presenta come grave acidosi lattica nel periodo neonatale, solitamente portante to morte. I pazienti con la neurologici presentazione sono ipotonico e letargico, e sviluppino attacchi epilettici, ritardo mentale, e spasticità. Essi spesso hanno strutturali anormalità nel sistema nervoso centrale con minima o assenti metabolica anormalità. Fra queste 2 extremes, c'è una continua spettro of intermediate forme caratterizzata da intermittenti episodi di acidosi lattica associato con atassia cerebellare. Molte pazienti fit dentro the category della sindrome di Leigh (256000) (Brown ed altri, 1994).

Blass ed altri (1970) riportarono carenza di piruvato decarbossilasi in ragazzo di 8 anni il quale aveva soffrivano 2 to 6 episodi di atassia ogni anno già dall'età di 16 mesi. Most attacchi seguita non specifica malattia febbrile o altre stresses. Choreoathetosis e atassia cerebellare erano presenti durante thed episodi, con lieve clumsiness fra episodi. Studi di laboratorio mostrava aumentati sangue pyruvic acido, aumentati sangue alanina, ed una diminuita attività di piruvato decarbossilasi (20% del normale). Il padre's fibroblasti e leucociti mostrava parzialmente difettoso piruvato decarbossilasi, e valori nella madre erano a the più bassa limit del normale. Il paziente of Blass ed altri (1970) era reminiscent di un ragazzo riportata da Lonsdale ed altri (1969) con intermittenti atassia e coreoatetosi precipitated by acute infezioni. Entrambi i pazienti mostrava cospicui anormalità of occhio movimenti come in Wernicke-Korsakoff sindrome (277730). Tiamina in grandi doses appariva to benefici Lonsdale's paziente.

Farrell ed altri (1975) riportarono a 6-mese-old infante con acidosi lattica congenita fatale e carenza di piruvato decarbossilasi. Stromme ed altri (1976) riportarono un infante con aumentati sangue lattato, alanina, e serina. Fibroblasts coltivate from cutanei mostrava una grave decremento in attività del PDH complesso (8% del normale) e il primo enzima del complesso (4% del normale).

Livingstone ed altri (1984) descrissero una famiglia nella quale 5 maschi in 3 rami famigliari aveva intermittenti atassia cerebellare e biochimici caratteristiche of anormale piruvato metabolismo. I pazienti erano correlati attraverso 3 presunta portatore femmine. L'esaminazione postmortem of 1 del maschi colpiti, che morì all'età di 50, mostrava neuropatologiche ritrovamenti suggestive della sindrome di Leigh. C'era cerebellare degenerazione con una distribuzione suggestive of olivopontocerebellar atrofia, ma the istologiche appearance in tessuti attorno the terzo ventricle e aqueduct era simili a quelle visto in encefalopatia di Wernicke e nella sindrome di Leigh. Non c'era risposta to somministrazione of tiamina. Uno dei maschi colpiti aveva ricorrenti episodi di atassia e disartria iniziante all'età di 3 anni. Ogni attack lasted from 2 to 12 giorni e avvenne ognuno 3 to 4 mesi. Episodes erano less grave e meno frequenti dopo the dell'età di of 14 anni, e lui era able to hold down a steady job come a laborer. In una teenaged maschi colpitio, elevati livelli of digiuno lattato serico e piruvato erano notarono durante recupero da un tipiche attack. A 10 anni di età, his IQ era 65. One maschio morì of pneumonia all'età di 5 anni dopo ricorrenti attacchi of hyperventilation e instabilità dall'età di 3 anni. Livingstone ed altri (1984) osservarono almeno a temporary rispondevano favorevolmente alla acetazolamide, e suggerì che la basic difetto might reside nel gene per the E1-alfa componente del complesso della piruvato deidrogenasi.

Robinson e Sherwood (1984) trovarono che 18 of 23 pazienti con congenita acidemia lattica aveva un difetto nella prima componente del PDH complesso. Ten casi aveva dismorfismo facciale consistente di un narrow capo, ampia ponte nasale e flared nostrils, e microcefalia. Due pazienti aveva agenesi del corpo calloso. In uno studio of 30 pazienti con difetto nel PDH complesso E1 componente Robinson ed altri (1987) trovarono che residua attività del PDH complesso andava dal 1.6% to 69.5% dei controlli. Sette pazienti morì prima 6 mesi di età, e un'altra 5 prima 2 anni di età. Sixteen del sopravissuti pazienti e the 5 che morì prima dell'età di 2 aveva ritardo psicomotorio, e 17 bambini aveva strutturali danneggiamento del sistema nervoso centrale, andante dalla atrofia cerebrale to cystic lesioni nel corteccia, gangli basali, e tronco cerebrale somigliante sindrome di Leigh.

Evans (1984) riportarono episodici debolezza in piruvato decarbossilasi carenza. Brown ed altri (1988) riportarono di 6 pazienti con ad insorgenza precoce dei sintomi neurologici, gross cerebrale cambia, e aumentati livelli di piruvato e lattato nel fluido cerebrospinale. Sebbene i pazienti appariva avere un difetto in piruvato metabolismo come evidenziata by carente piruvato deidrogenasi attività in colture di fibroblasti, sistemico acidosi non venne a problem clinicamente e sangue piruvato e concentrazioni del lattato erano solo leggermente raised. Brown ed altri (1988) chiamato questo forma del malattia 'cerebrale' acidosi lattica.

Kerr ed altri (1988) descrissero 2 fratelli il quale aveva E1 carenza nel fegato, muscoli scheletrici, e cuore. La complesso della piruvato deidrogenasi mostrava circa 30% attività in reni. Il secondo (E2) e terzo (E3) componenti del complesso erano normali. PDH attività era meno del 10% dei controlli in linfociti, ma normale nei fibroblasti cutanei. Kerr ed altri (1988) considerarono la possibilità of collegata al cromosoma X ereditarietà perché questi pazienti e 4 altre similmente pazienti colpiti con assenza di entrambe E1 subunità erano maschio e perché la madre, ma non the padre, aveva ridotta attività enzimatica in lui linfociti. Il fatto che la materna nonna e great-nonna aveva normale lymphocyte piruvato deidrogenasi attività suggerì che la mutazione aveva avevano avuto origine con la madre del fratelli. La decorso clinico era come grave come nel usuale casi, ma the neuropatologiche ritrovamenti della sindrome di Leigh non erano trovato. Kerr ed altri (1988) notarono che se l'attività di piruvato deidrogenasi non era stato trovato essere molto bassa in linfociti, il difetto could facilmente sono state overlooked perché del normale attività nei fibroblasti. Nella pazienti riportata da Kerr ed altri (1988), Wexler ed altri (1992) identificarono una mutazione nel PDHA1 gene (300502.0008).

Dahl e Brown (1994) descrissero di un infante con E1-alfa carenza che morì improvvisamente all'età di 18 mesi dopo becoming acutely ill con un intercurrent virale malattia. Marcato spongiforme cambiamento vennero trovate nel globus pallidus e less estese degenerative cambiamento nel dentate nucleo e surrounding materia bianca. Lui era stata precedentemente trovato avere ritardo dello sviluppo e evidenze biochimiche of compensated acidosi metabolica con lieve innalzamento del sangue lattato e piruvato concentrazioni. Una mutazione venne identificata nel PDHA1 gene (300502.0012).

Takakubo ed altri (1995) riportarono a 10-mese-old maschio con E1-alfa carenza la quale presentava con intermittenti divergent squint. A half fratello era morta all'età di 33 mesi con autopsia-confermarono sindrome di Leigh dopo una malattia neurologica progressiva che iniziarono con oculari sintomi. No altre neurologici anormalità vennero trovati nel probando, e i livelli del lattato e del piruvatoi nel sangue erano entro normale limita. Comunque, fluido cerebrospinale livelli di lattato e piruvato erano marcatamente raised, e colture di fibroblasti cutanei mostrava PDH complesso attività of 28% e PDHA1 attività of 23% del normale controllo media. Una mutazione nel PDHA1 gene (300502.0017) vennero trovate nel probando, un colpiti fratello, e the lievemente colpiti madre.

De Meirleir ed altri (1998) riportarono a 3- anni ragazzo ed una più giovanesorella con E1-alfa carenza causata da mutazione nel PDHA1 gene (300502.0019). La ragazzo mostrava generale ipotonia durante sviluppo, e dall'età di 3 mesi aveva numerosi episodi di ptosi lasting 1 to 2 giorni. Thesed episodi divenne più frequente fra 15 e 17 mesi di età e erano associate con deglutizione disturbi e ipotonia, paralysis of lateral gaze, e tachipnea. Metabolic acidosi vennero trovate. Lui aveva 2 episodi di acute atassia con debolezza fra the all'età di 2 e 3 anni. MRI del cervello dimostrarono bilaterale pallidal lesioni e demielinizzante ponte lesioni. La più gravemente colpiti più giovanesorella presentarono from nascita con grave ipotonia e dysmorphia e all'età di 10 mesi sviluppato spastic quadriplegia con ariflessia e grave ritardo mentale.

Heterozygous Females

Dahl ed altri (1992) descrissero 3 femmina pazienti con carenza di piruvato deidrogenasi dovuta ad una mutazione nel PDHA1 gene (300502.0009). Due dei pazienti dimostrarono tipiche caratteristiche del malattia con grave disfunzione neurologica, alterazioni degenerative, e developmental anomalie nel cervello, insieme con variabile acidosi lattica. Entrambi aveva manifestazioni from precoce dopo nascita; 1 morì a 5 mesi e l'altro a 17 anni. Il terzo paziente, un adulti who era la madre del 17- anni, aveva ritardato sviluppo. Lei non walk fino a 4 anni di età e could non spell fino a lei era 20. Lei aveva epilessia che venne reasonably controlled con farmaco. La madre aveva 4 fratelli, tutti di intelligenza normale. Dahl ed altri (1992) suggerì che lei possano essere stato un mosaico per un precoce mutazione somatica.

Matthews ed altri (1994) riportarono 2 femmina pazienti con ad insorgenza precoce encefalopatia e acidosi lattica il quale aveva PDH attività nel normale gamma da. Uno aveva lieve caratteristiche dismorfiche, antimongoloid slant del occhi, a larga philtrum, e microcefalia. C'era atrofia cerebrale generalizzata, ventriculomegaly, ed una frontoparietal cystic lesion. La inattivazione da X modello nel fibroblasti era 80 to 20. Questa fu the terzo bambino di genitori consanguinei; a prevista maschio infante era morta con grave ritardo dello sviluppo e acidosi lattica. Il secondo paziente era ipotonico con marcata ritardo dello sviluppo, atrofia cerebrale, e extensor infantile spasmi a 2 mesi di età. inattivazione da X modello era 70 to 30. Gli autori notarono che PDH attività era well entro the normale gamma da in entrambi ragazze e la diagnosi era solo possibile by Studi del DNA, la quale identificarono mutazioni nel PDHA1 gene (300502.0015; 300502.0016).

Shevell ed altri (1994) descrissero 3 infante ragazze con PDH complesso carenza. MRI rivelarono ipoplasia, particolarmente del posterior parti del corpo calloso, come pure globale materia bianca perdita senza heterotopias. Phosphorus spettroscopia a risonanza magnetica (MRS) of muscoli rivelarono anormalmente bassa fosforilazione potenziali. La scansione a risonanza magnetica protonica del cervello dimostrarono a grandi aumento in segnali of acido lattico e decremento del relative segnale intensità of N-acetylaspartate. Gli autori proposero che cerebrale disgenesi e cerebrale acidemia lattica should suggerisce PDH complesso carenza.

Lissens ed altri (1999) riportarono 2 non imparentati ragazze con PDH carenza causata da 2 mutazioni differenti nel PDHA1 gene (300502.0020; 300502.0021). Entrambi i pazienti aveva spastic quadriplegia, grave ritardo mentale, e microcefalia. Un paziente presentarono all'età di 5 mesi con infantile spasmi. I livelli del lattato nel sangue e fluido cerebrospinale erano aumentati, con una normale lattato/piruvato rapporto. La MRI del cervello all'età di 13 anni rivelarono asimmetrica irregolare ingrandimento ventricolare, anormalmente steep angle del Sylvian fissures, normale mielinizzazione, un intatti corpus callosum, ed una normale-sized cerebello. Nella second paziente, MRI del cervello mostrava atrofia corticale di entrambe cerebrale emisferi e cerebello, un parziale agenesi del corpo calloso, e dilatazione del lateral e terzo ventricoli. Entrambi i pazienti aveva bassa PDH attività, ma normale quantitativo di tutti subunità on Western blotting. I livelli ematici di lattato e piruvato erano aumentati, con una normale lattato/piruvato rapporto. inattivazione da X studi nei fibroblasti DNA mostrava che il secondo paziente aveva un pressoché completamente skewed inattivazione modello.

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE

With a policlonali anticorpo, Wicking ed altri (1985) identificarono assenza del E1 alfa-subunità in un paziente con grave acidosi lattica neonatale e strutturali alterazione del E1 proteina in un'altra paziente con grave cervello danneggiamento associato con less grave acidosi lattica. Birch-Machin ed altri (1988) descrissero un infante con grave carenza di piruvato deidrogenasi il quale aveva bassa concentrazioni di entrambe the alfa e subunità beta of E1 in immunochemical studi di fegato e muscoli scheletrici mitocondriale frazioni.

Usando entrambi anticorpi specifici to piruvato deidrogenasi e cDNAs codificanti per its 2 alfa e subunità beta, Wexler ed altri (1988) caratterizzata 11 pazienti con PDH carenza. Tre differente modelli vennero trovati: 7 pazienti aveva immunologicamente rintracciabile crossreactive material per the alfa e beta proteine della PDH; 2 pazienti non aveva rintracciabile crossreactive proteina per either subunità, ma aveva normale quantitativo of mRNA per entrambi subunità; e 2 pazienti non aveva rintracciabile crossreactive proteine con diminuita quantitativo del subunità alfa mRNA solo. I risultati indicavano che perdita di PDH attività può essere associato con either assenti o catalytically inattivo proteine o con diminuita mRNA. Quando mRNA per 1 delle subunità è mancanti, entrambi proteina subunità sono assenti, suggerendo che una mutazione che colpisce l'espressione of una di loro causa the rimanente uncomplexed subunità essere instabile.

In un paziente con intermittenti atassia, una malattia di piruvato metabolismo, e un collegata al cromosoma X modello di ereditarietà, Bindoff ed altri (1989) trovato immunochemical evidenze per E1 carenza nei mitocondri dei muscoli scheletrici.

DIAGNOSI

Brown ed altri (1994) rivederono tutti aspetti della PDH carenza, includendo diagnosi prenatale e trattamento. Essi notarono che la anormalità biochimica può essere minima e facilmente overlooked, specialmente quando il paziente ha estese strutturali difetti nel cervello. La variabile manifestazioni del malattia in eterozigoti femmine è largamente determinarono by differenze nel modello of inattivazione da X, e ci sono considerevole difficoltà per stabilire la diagnosi quando it è basate on misurazioni dell'attività enzimatica e immunoreattivi proteina.

In una significanza numero dei pazienti con evidenze biochimiche di un difetto nel E1-alfa componente del complesso della piruvato deidrogenasi, it non è possibile per identificare una mutazione nel gene codificanti regioni. Brown ed altri (1997) sviluppato a metodo to screen per E1-alfa gene difetti basate on complementazione dell'enzima carenza in trasformati fibroblasti linee cellulari a seguito transfezione e espressione del normale cDNA. Usando questo sistema, linee cellulari da pazienti con una varietà of differente definito mutazioni nel PDHA1 gene mostrava restaurazione dell'attività enzimatica. Un certo numero dei pazienti vennero identificati nel quale carente attività enzimatica non venne ristabilito by espressione del normale cDNA, indicanti che un alternative spiegazione per l'enzima difetto dovrebbe essere sought.

TRATTAMENTO CLINICO

Falk ed altri (1976) riportarono successful trattamento della PDH carenza con una dieta chetogenica.

McCormick ed altri (1985) riportarono the successful use of sodio benzoate in una neonate con iperammoniemia associato con acidosi lattica congenita causata da un parziale carenza di the E1 componente del PDH complesso. Gli autori notarono che questa biochimici disturbance aveva non precedentemente stata osservata in PDH carenza.

Fouque ed altri (2003) investigarono the sottostante meccanismo per the differential risposta to dicloroacetato (DCA), a strutturali piruvato analog, nei fibroblasti from 3 deficit di PDHC pazienti con livelli molto bassi della PDHC attività, instabile polipeptidi, e mutazioni differenti nel E1-subunità alfa: 2 mutazioni puntiformi e una delezione mutazione. Cell linee con la mutazione puntiformi rispondeva al trattamento, mentre la linea di cellule con la delezione non. Fouque ed altri (2003) conclusero che mutazioni che retain catalitica attività può essere DCA responsive dovuta a aumentati E1-subunità alfa stabilità e che DCA potesse essere utile come un adjunct to ketogenic e tiamina trattamento.

Tiamina-Responsive Piruvato Decarboxylase La carenza

Lonsdale ed altri (1969), Brunette ed altri (1972), e Wick ed altri (1977) riportarono pazienti who benefited from tiamina.

Naito ed altri (1994) riportarono di un paziente con tiamina-responsive carenza di the PDH complesso, provocante da un ridotta affinità del PDHC per pirofosfato di tiamina (TPP). Naito ed altri (1998) riportarono on le caratteristiche of 13 pazienti con tiamina-responsive acidemia lattica e esaminarono l'attività del PDH complesso to sodio dicloroacetato (DCA), conosciute come un attivatore della PDHC. Tre gruppi vennero identificati in accordo to PDHC attività in cellule colture: 2 pazienti aveva molto bassa PDHC attività, la quale non venne aumentati by DCA ma era aumentati a alto TPP concentrazioni; 5 pazienti mostravano al di sotto normale PDHC attività, che venne aumentati by DCA e by alto TPP concentrazioni; e 6 pazienti aveva normale PDHC attività a bassa e alto TPP concentrazioni, che venne aumentati by DCA. Gli autori conclusero che PDHC carenza nei pazienti della prima 2 gruppi era dovuta a a diminuita affinità della PDHC per TPP.

Naito ed altri (2002) riportarono 2 non imparentati maschio pazienti con tiamina-responsive E1-alfa carenza. Entrambi ragazzi aveva insorgenza di debolezza, ipotonia, e andatura instabilità a un precoce dell'età di, ed aveva mutazioni nel PDHA1 gene (300502.0012 e 300502.0023). Le analisi of coltivate linfoblastoidi cellule dei pazienti mostrava un decremento in E1 affinità per TPP ed una significanza aumento in PDH complesso e E1 attività in risposta to alto TPP concentrazioni. With tiamina terapia, entrambi pazienti mostrava miglioramento clinico nel sangue lattato e piruvato concentrazioni e in sintomi neurologici.

GENETICA MOLECOLARE

In una maschio paziente con acidosi lattica e diminuita piruvato deidrogenasi E1 attività, Endo ed altri (1989) identificarono una delezione di 4 bp nel PDHA1 cDNA (300502.0001). In una paziente con PDH carenza e diminuita livelli del E1-subunità alfa, Dahl ed altri (1990) identificarono una 7-bp delezione nel PDHA1 gene (300502.0002). Gli autori notarono che la gravità del carenza nelle femmine colpite è largamente dipendente on the X-cromosoma inattivazione modelli nel cervello.

Dahl ed altri (1992) cataloged 20 mutazioni differenti, includendo delezioni, insertions, e mutazioni puntiformi. Dodici del 20 mutazioni avvenne in esoni 10 e 11 of questo 11-esone gene. Quattro del mutazioni erano visto in pazienti non imparentati.

In una revisione della letteratura, Matthews ed altri (1994) notarono che la maggior parte del riportarono mutazioni nel E1-alfa gene erano unique. Il rapporto fra i sessi della PDH E1-alfa carenza era approssimativamente 1:1, ma pressoché tutti del mutazioni missenso era stato identificarono in maschi e pressoché tutti del delezioni o insertions era stato trovato in femmine. Matthews ed altri (1994) speculato che insertions e delezioni in emizigoti maschi possono causare intrauterine morte.

In 2 pazienti non imparentati con carenza di piruvato deidrogenasi, Brown ed altri (2004) identificarono mutazioni nel PDHB gene (179060.0001-179060.0002). I pazienti presentavano con acidosi lattica e disfunzione neurologica ed aveva little residua PDH attività in colture di fibroblasti.

VEDERE ANCHE

Blass ed altri (1971); Brown ed altri (1989); Duran e Wadman (1985); Haworth ed altri (1976); Koike ed altri (1988); Prick ed altri (1981); Robinson ed altri (1980); Sheu ed altri (1981); Willems ed altri (1974)

RIFERIMENTI

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PubMed ID : 4810126

COLLABORATORI

Victor A. McKusick - aggiornamento : 14 luglio 2004
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 14 luglio 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 9 luglio 2004

DATA DI CREAZIONE

Cassandra L. Kniffin : 6 luglio 2004

REVISIONI

wwang : 6 dicembre 2005
ckniffin : 12 febbraio 2005
alopez : 13 giugno 2005
terry : 3 marzo 2005
terry : 10 febbraio 2005
tkritzer : 23 luglio 2004
tkritzer : 19 luglio 2004
ckniffin : 15 luglio 2004
terry : 14 luglio 2004
carol : 14 luglio 2004
ckniffin : 9 luglio 2004

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