Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) per l'evidenza che la microftalmia sindromica-7 può essere causata da mutazione nel
gene HCCS (300056).
La sindrome della microftalmia con difetti cutanei lineari (MLS) è una
malattia dominante collegata al cromosoma X caratterizzata da microftalmo
unilaterale o bilaterale e con difetti cutanei lineari nelle femmine colpite -- i quali sono limitati alla faccia ed
al collo, e consistono in zone di cute aplastica che si saldano con l'età e formano
zone iperpigmentate -- ed alla letalità in utero per i maschi (Wimplinger
ed altri, 2006).
In 2 femmine con traslocazioni X;Y, de novo
Al Gazali ed altri (1990) descrissero
manifestazioni che comprendevano zone cutanee eritematose, ipoplasia
coinvolgenti capo e
collo, associati con ritrovamenti negli occhi che includevano microftalmia, opacità corneale, e cisti orbitali.
Le caratteristiche vennero considerate distinte sia dai ritrovamenti della ipoplasia dermica focale (FDH;
305600) sia dalla incontinentia pigmenti (308300).
Le analisi citogenetiche mostrarono che il punto di rottura nel
cromosoma X era in Xp22,3 in entrambe le donne.
Al Gazali ed altri (1990) suggerirono che la delezione
o distruzione della sequenze del DNA nella regione del Xp22,3
era responsabile per questa sindrome. Era stato
suggerito che la ipoplasia dermica focale mappi nella stessa
regione, Xp22.31.
Temple ed altri (1990) riportarono un terzo caso
con una delezione terminale su Xpter-p22,2.
Allanson e Richter (1991) riportarono di una neonata
con identici ritrovamenti cutanei sul capo e sul collo,
microftalmo bilaterale, e opacità corneale; era anche presente la
delezione terminale del cromosoma X con punto di rottura a Xp22,2. Un'ernia diaframmatica,
causante grave stress respiratorio, portò alla morte
dopo un intervento chirurgico di riparazione non riuscito. La necroscopia mostrava
assenza del septum pellucidum con una area ectopica di materia bianca e grigia. La madre venne trovata avere una
identica delezione terminale del cromosoma X con il
punto di rottura a Xp22,2. Lei era di intelligenza normale ma la sua altezza era meno del terzo
centile. Aveva zone di cute depigmentata
visibili sia ad occhio nudo che con la luce ultravioletta, e 3 dei 4 denti del giudizio
non erano spuntati. Questa
malattia è stata osservata solo nelle femmine; essa è
presumibilmente letale nei maschi emizigoti (Ballabio,
1993).
Happle ed altri (1993) riportarono di una femmina colpita da questa malattia, che
essi chiamarono
sindrome MIDAS (microftalmia, aplasia dermica, e
sclerocornea), che morì all'età di 9 mesi per una cardiomiopatia provocante
fibrillazione ventricolare.
Happle ed altri (1993) sostenevano che la sindrome MIDAS è distinta dalla FDH e notarono che la delezione
in Xp22,3 non è stata mai dimostrata nei casi di FDH
tipica, ma solo nei casi associati alla MIDAS. Essi argomentarono che, in contrasto
con la FDH, le lesioni cutanee aplastiche della sindrome MIDAS sono
limitate alla metà superiore del corpo, spesso comprendenti esclusivamente
la faccia ed il collo, e queste non mostrano erniazione del tessuto grasso. Ancor più, numerose altre
manifestazioni della FDH, tipo le lesioni periorali
papillomatose, la screpolatura delle mani o dei piedi, la sindattilia, ed il coloboma sono assenti
nella sindrome MIDAS. Essi sostennero che queste marcate differenze cliniche supportavano la nozione che il gene per FDH
non poteva essere assegnato al Xp22,3 o ad un locus limitrofo.
Wapenaar ed altri (1993) usarono linee cellulari da
pazienti con delezioni e traslocazioni comprendenti
la regione Xp22 per mappare i loci per l'albinismo oculare
di tipo I (OA1;
300500) e la MLS. Venne
assemblato un contig YAC da 2,6 Mb, estendentesi nelle regioni critiche di
queste 2 malattie. Le analisi di restrizione dei contig stabilirono che le dimensioni delle regioni critiche sono 200
kb per OA1 e 800-925 kb per MLS. Dieci potenziali isole CpG, rappresentanti siti per geni
candidati,
vennero mappate entro la regione da 2,6-Mb. La MLS venne trovata essere prossimale
a OA1.
Wapenaar ed altri (1993) misero in evidenza che
altre caratteristiche in questi pazienti--lacune retiniche, agenesi del corpo calloso, anormalità costovertebrali, ritardo mentale, e attacchi
epilettici--si sovrappongono alle caratteristiche della sindrome di Aicardi (304050)
e della sindrome di Goltz (ipoplasia dermica focale),
suggerendo che differenti difetti nello stesso gene
possano essere responsabili per queste 3 malattie.
Lindsay ed altri (1994) descrissero le caratteristiche cliniche, citogenetiche, e molecolari
di 3
pazienti con la MLS. In 2 di loro, femmine, era presente una delezione terminale
Xpter-p22,2. Una di queste 2
pazienti aveva abortito un feto con anencefalia e la
stessa anomalia cromosomica. Il terzo paziente era un
maschio XX con uno scambio Xp/Yp estendentesi al gene SRY
(480000),
provocante una monosomia Xp distale. L'estensiva variabilità clinica osservata in questi pazienti ed
i
risultati dalle analisi molecolari suggerirono che
l'inattivazione da X gioca un ruolo importante nel determinare il fenotipo della sindrome MLS. Essi
proposero che la MLS, la sindrome di Aicardi, e la sindrome di Goltz siano dovute al coinvolgimento dello stesso
gene o geni, e che i differenti modelli di
inattivazione da X sono responsabili per le differenze fenotipiche osservate nelle 3 malattie. Comunque,
essi non poterono escludere che ogni componente del fenotipo MLS sia causata da delezione di un differente
gene, per es., che la MLS rappresenti una sindrome da geni contigui.
Mucke ed altri (1995) descrissero la sindrome MIDAS
in una madre ed in sua figlia le quali mostravano caratteristiche strettamente
simili. Alla figlia venne diagnosticata una microftalmia bilaterale e
sclerocornea all'età di 2 anni. L'anomalia bilaterale alle camere anteriori
degli occhi
aveva causato un glaucoma, provocante una perforazione spontanea nel lato destro. All'età di 11
anni, la paziente venne trovata avere ipertrofia del clitoride
con una vagina normale e utero rudimentale come pure un testicolo disgenetico a destra ed un ovotesticolo a sinistra. La madre, che era cieca,
aveva difetti cutanei lineari nell'area mandibolare
simili a quelli nella figlia. Alla madre non vennero trovate opacità corneali.
Mucke ed altri (1995) stabilirono che questo era il primo rapporto di una
ricorrenza familiare
rinvenuto della sindrome MIDAS definita conclamata. Infine, essi
insisterono che la sindrome MIDAS è distinta dalla sindrome di Goltz e dalla sindrome di Aicardi. Essi stabilirono che almeno
4 su 16 casi della sindrome MIDAS mostravano
anomalie dei genitali esterni o interni. Con l'eccezione di 1 maschio XX, la sindrome MIDAS
era stata rinvenuta esclusivamente in femmine. Una traslocazione X/Y era stato documentata in 5 casi,
comprendendo i 2 pazienti riportati da
Mucke ed altri (1995). I pazienti con la sindrome MIDAS sono spesso di bassa statura.
La sindrome MIDAS si manifesta come collegata al cromosoma X dominante
con letalità nel maschio. La madre nella famiglia
riportata da
Mucke ed altri (1995) era colpita molto meno gravemente che la figlia e
potrebbe essere stato un mosaico
a spiegare il fatto che lei era fertile.
Schaefer ed altri (1997) isolarono una nuova GTPasi di tipo Rho attivante il
gene della proteina (ARHGAP6;
300118) dalla regione critica per la microftalmia con difetti cutanei
lineari nel Xp22,3. Sulla base delle sue caratteristiche e del modello di
espressione, essi la proposero come una eccellente candidata per la sindrome MLS.
Stratton ed altri (1998) riportarono di un secondo
maschio XX di 46 anni con la sindrome MIDAS. Oltre a
microftalmo ed ai difetti cutanei a striscia, aveva un secundum ASD, ipospadia con griposi, una fistola anale,
e agenesi del corpo calloso con colpocefalia
(dilatazione delle porzioni posteriori dei ventricoli laterali). La biopsia di una stria
lineare mostrava amartoma della muscolatura liscia piuttosto che la presunta
aplasia dermica. L'esaminazione oftalmologica dettagliata
non mostrava le lacune retiniche tipiche della sindrome di Aicardi. Studi del DNA con
sonde specifiche per l'Xp distale
indicavano una delezione su 1 cromosoma X, e
studi con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ con sonde specifiche per X e Y dimostrarono la presenza di un cromosoma X
derivante da una traslocazione X;Y.
Ogata ed altri (1998) descrissero una
infante con microftalmo con la sindrome dei difetti cutanei lineari e monosomia per
la regione Xp22. La caratteristiche cliniche includevano proprio microftalmo e
sclerocornea, opacità della cornea sinistra, eritema rosso lineare
e lesioni cutanee simili a cicatrici su naso e guance, e
assenza del corpo calloso. Le analisi dei microsatelliti rilevarono monosomia per Xp22 comprendente la regione critica per
il gene MLS. Le analisi con inattivazione di X per
lo stato di metilazione del gene PGK1 (311800)
indicavano la presenza di cromosomi X normali inattivi. Essi conclusero da questo e
da altri ritrovamenti che l'assenza funzionale del gene MLS causata
da inattivazione del normale cromosoma X gioca un ruolo cardine nello sviluppo
della MLS in pazienti con monosomia del
Xp22.
Kayserili ed altri (2001) descrissero un caso di MLS. Le analisi citogenetiche e molecolari identificarono la regione entro la quale il gene MLS può risiedere
che dovrebbe essere un intervallo di 260 kb fra il 5 prime fine del
gene MID1 (300552)
ed il 3 prime fine del gene ARHGAP6.
Usando sonde FISH ed investigazioni molecolari per studiare la madre e figlia con MLS riportate da
Mucke ed altri (1995),
Kotzot ed altri (2002) determinarono l'esatta
localizzazione fisica del centromere del cromosoma X e la presenza del gene SRY
su un cromosoma X. Inoltre,
essi dimostrarono la mancanza dei segnali per STS (308100)
e delle sonde Kallmann (308700)
su questo cromosoma X. Pertanto, il punto di rottura venne mappato in prossimità
dei loci STS e
Kallmann.
Kotzot ed altri (2002) stabilirono che oltre il loro caso familiare, erano
stati riportati 8 pazienti sporadici con MLS ed un cariotipo
46,XX,t(X;Y). In
tutti i pazienti il punto di rottura venne mappato in
Xp22,3.
Anguiano ed altri (2003) descrissero dei gemelli con microftalmo,
ipoplasia dermica facciale, sclerocornea, e tachicardia sopraventricolare. Essi vennero trovati avere una
modalità
cromosomica XX con una piccola traslocazione Xp/Yp provata dalla presenza del gene SRY.
La gravidanza fu complicata dalla
tachicardia sopraventricolare fetale, la quale veniva trattata prenatalmente
con digossina. Dopo la nascita, fu necessario un trattamento
con adenosina, digossina, e
propanolo per mantenere un normale ritmo sinusale per entrambi i gemelli. Entrambi
i gemelli avevano una inattivazione selettiva da X del
cromosoma X derivato portatore della traslocazione Xp/Yp.
Morleo ed altri (2005) riportarono la caratterizzazione clinica,
citogenetica, e molecolare di 11 pazienti, 7 dei quali non erano stati descritti
precedentemente. Le anormalità cromosomiche del braccio corto del cromosoma X
erano presenti in 7 dei pazienti, 1 di questi mostrava una delezione
interstiziale Xp22,3. Quattro pazienti con caratteristiche cliniche della MLS
avevano cariotipi apparentemente normali, verificati con le analisi FISH usando cloni genomici estendentisi
nella regione critica minima della MLS, e con
analisi dell'intero genoma usando una microarray BAC con una risoluzione di 1 Mb
. La diretta sequenziazione delle regioni codificanti e delle giunzioni di
splicing per
i 3 geni candidati nella regione critica,
MID1, HCCS, e ARHGAP6, non rivelarono nessuna alterazione patogenica
GENETICA MOLECOLARE
Wimplinger ed altri (2006) investigarono una
famiglia con MLS nella quale la figlia più giovane,
la quale aveva un classico fenotipo ed un cariotipo normale,
era stata precedentemente studiata da
Morleo ed altri (2005) e non vennero trovate mutazioni patogeniche nei geni MID1, HCCS, o ARHGAP6. La
figlia più grande della famiglia aveva un fenotipo più leggero. La
madre, non aveva segni evidenti della MLS ma aveva
una storia di lesioni cutanee nell'infanzia che
sparirono con il tempo, aveva avuto 3 aborti precoci nel prima trimestre ed
aveva avuto anche una figlia
con anoftalmia clinica bilaterale alla nascita e che morì a 6
ore dalla nascita. Le analisi del DNA rivelarono la presenza di una delezione
eterozigote da 8,6-kb comprendente parti del
gene HCCS (300056.0001)
nella madre e nelle 2 figlie colpite; la delezione
non venne trovata nei 3 figli e nella figlia non colpiti.
Wimplinger ed altri (2006) condussero analisi della sequenza del gene HCCS in 2
ragazze non imparentati con MLS e cariotipi
normali ed identificarono eterozigotosità
per una mutazione nonsenso de novo (300056.0002)
ed una mutazione missenso de novo (300056.0003),
rispettivamente. Notando che il citocromo c è il prodotto finale dell'attività
del gene HCCS,
Wimplinger ed altri (2006) suggerirono che disturbasse sia la fosforilazione ossidativa
che
l'equilibrio fra apoptosi e necrosi, come pure
il modello della inattivazione da X, potrebbero contribuire al fenotipo variabile osservato nei pazienti con
la MLS.
NOMENCLATURE
Il termine 'anoftalmia' è stato usato impropriamente nella
letteratura medica. La vere o primaria anoftalmia è
incompatibile con la vita; nel caso tipico, la vescicola ottica primaria non
prosegue il suo sviluppo e lo sviluppo anormale comporta pure maggiori difetti nel cervello (Francois,
1961). La diagnosi può essere fatta solo
istologicamente (Reddy
ed altri, 2003;
Morini ed altri, 2005;
Smartt ed altri, 2005), ma questo viene fatto raramente.
Nella maggior parte dei casi pubblicati, il termine 'anoftalmia' è
usato come sinonimo per i termini più appropriati
'microftalmo estremo' o 'anoftalmia clinica.'
MODELLO ANIMALE
Prakash ed altri (2002) notarono che il gene
codificante l'olocitocromo umano c sintetasi (HCCS;
300056) è localizzato interamente all'interno della regione critica definita per
la MLS. Essi generarono una delezione mutante nel topo che inattivava Hccs,
quelli omologhi negli organismi inferiori (citocromo c o
c1 eme liasi) sono essenziali per la funzione della citocromo c o c1 nella catena respiratoria
mitocondriale. Delezioni ubiquitarie generate in vivo portano alla letalità
degli embrioni emizigoti, omozigoti, ed
eterozigoti nel primo sviluppo. Questa
letalità veniva risparmiata dalla espressione del gene umano HCCS da un BAC transgenico, producendo
omozigoti, eterozigoti, e emizigoti deleti topi vitali,
senza apparente fenotipo. In presenza del transgene HCCS, la delezione veniva facilmente trasmessa alle
successive generazioni. Venne identificata una singola femmina eterozigote
deleta che non espresse HCCS umano, il che è analogo alla bassa
prevalenza della delezione eterozigote MLS negli esseri umani.
Gli autori conclusero che la perdita di HCCS causa la letalità maschile nella sindrome MLS.
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COLLABORATORI
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 10 ottobre 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 10 ottobre 2006
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 6 gennaio 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 21 marzo 2006
George E. Tiller - aggiornamento : 2 settembre 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 maggio 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 dicembre 2002
Michael J. Wright - aggiornamento : 26 luglio 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 31 agosto 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 19 agosto 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 marzo 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 4 febbraio 1998
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 20 settembre 1990
REVISIONI
carol : 17 maggio 2007
carol : 7 maggio 2007
carol : 10 ottobre 2006
terry : 10 ottobre 2006
carol : 6 gennaio 2006
alopez : 23 marzo 2006
terry : 21 marzo 2006
carol : 9 agosto 2005
terry : 17 maggio 2005
carol : 3 settembre 2004
terry : 2 settembre 2004
mgross : 17 marzo 2004
tkritzer : 20 maggio 2003
terry : 16 maggio 2003
terry : 15 maggio 2003
carol : 2 gennaio 2003
tkritzer : 31 dicembre 2002
terry : 27 dicembre 2002
tkritzer : 2 agosto 2002
tkritzer : 1 agosto 2002
terry : 26 luglio 2002
cwells : 5 dicembre 2001
cwells : 17 settembre 2001
cwells : 5 settembre 2001
terry : 31 agosto 2001
alopez : 24 aprile 2001
alopez : 14 aprile 2000
terry : 14 aprile 2000
carol : 9 novembre 1999
carol : 24 agosto 1998
terry : 19 agosto 1998
alopez : 23 marzo 1998
terry : 19 marzo 1998
mark : 25 febbraio 1998
mark : 9 febbraio 1998
terry : 4 febbraio 1998
alopez : 8 luglio 1997
mark : 13 ottobre 1995
terry : 22 agosto 1995
jason : 20 luglio 1994
mimadm : 29 aprile 2004
warfield : 20 aprile 1994
carol : 3 marzo 1994
