Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
La PDHA1 gene codifica the subunità alfa di piruvato decarbossilasi (E1;
EC 4.1.1.1), la prima of 3 enzimi nel
piruvato deidrogenasi (PDH) complesso (EC
1.2.4.1). La subunità beta del E1 enzima è
codificato delle PDHB gene (179060)
nel cromosoma 3p.
DESCRIZIONE
La complesso della piruvato deidrogenasi è una
codificati dal nucleo matrice mitocondriale multienzyme
complesso che fornisce the primaria collegamento fra
glicolisi e the tricarbossilici acido (TCA) ciclo by
catalyzing the irreversible conversion di piruvato
dentro acetil-CoA. La PDH complesso è composti di molteplici copies of 3 enzimi: E1 (PDHA1);
diidrolipolo transacetilasi (DLAT;
608770) (E2;
EC 2.3.1.12); e diidrolipolo deidrogenasi (DLD;
238331) (E3;
EC 1.8.1.4). La E1 enzima è una heterotetramer of
2 alfa e 2 subunità beta. La E1-subunità alfa
contiene the E1 attivo site e giochi un ruolo chiave nella
funzione del PDH complesso (Brown
ed altri, 1994).
CLONAZIONI
Con una vagliatura a umano foreskin genoteca di cDNA,
Koike ed altri (1988) isolata a PDHA1 cDNA
codificante una dedotta 363-aminoacidi proteina con una
putative 29-aminoacidi leader sequenza ed una massa molecolare di 40.3 kD. analisi Northern blot
identificarono una 1.8-kb mRNA trascritti. Vedere anche
Maragos ed altri (1989),
de Meirleir ed altri (1988), e
Dahl ed altri (1987).
Ho ed altri (1989) isolata PDHA1 da un fegato umano genoteca di cDNA. La prima 29 aminoacidi correspond in una tipiche mitocondriale targeting
leader sequenza. La rimanente 361 aminoacidi
rappresenta the mature peptide.
Ho ed altri (1989) notarono che their sequenza
fornirono the unambiguous riferimento sequenza per il gene.
Fitzgerald ed altri (1993) clonarono the PDHA
gene in representatives of 2 maggiori australiane
marsupial orders, the Striped-faced Dunnart e the
Tammar wallaby.
Con ibridizzazione in situ e con la Southern analisi
of cellule somatiche ibride con vari umano
X-cromosoma riarrangiamenti, Brown ed altri (1989,
1989) conclusero che la funzionale locus del gene
per the E1-subunità alfa è localizzata nel
Xp22,2-p22.1 regione. Un altro locus mostrante
significanza cross-ibridizzazione con un E1-alfa cDNA
probe venne trovato on band 4q22 (PDHA2;
179061). In ibridizzazione in situ di un E1-alfa
probe ad un cromosoma X con un inversion fra
Xp22.13 e Xp11.21 mostrava che la ibridizzazione
segnale era shifted in una posizione chiuse al
centromere, suggerendo che il gene è localizzata
prossimale to Xp22,2. Ulteriori, 2 femmina pazienti
con PDH carenza (312170)
e delezioni of Xp22-pter erano mostrato con le analisi Southern blot avere un singolo copy del gene, mentre a
terzo paziente con una piccole interstiziale delezione nella regione Xp22.31-p22.13 mantenga entrambi copies.
Usando un clone di cDNA per E1-alfa,
Szabo ed altri (1990) mapparono il gene to
Xp22-q24 in un analisi of roditore-umano ibride
cellule. In ibridizzazione in situ mostrava che il gene
è on Xp.
Olson ed altri (1990) confermarono the Assegnazione
della PDHA1 to Xp con la Southern analisi di un panel of
umano-roditore cellule somatiche ibride DNAs.
Brown ed altri (1989) usata un cDNA probe per the
umano E1-subunità alfa per localizzare the igene corrispondente nel topo al terminale regione del cromosoma X.
Blair ed altri (1993) mostrava che la murine
Pdha1 gene lies fra Plp (300401)
e Amel (300391)
nel cromosoma X.
Usando the segregazione of 3 polimorfiche CA
ripetizioni localizzato nel PDHA1 gene in 40 CEPH
riferimento linee ereditarie,
Borglum ed altri (1997) raffinata il genetica
locazione della PDHA1 in una 3-cM intervallo fra DXS999
e DXS365. From conosciute fisica localizations del
fiancheggiante marcatore loci, PDHA1 era regioneally assegnarono
to Xp22,2-p22.1.
Con ibridizzazione in situ e le analisi Southern blot,
Fitzgerald ed altri (1993) mostrava che la PDHA
gene in marsupials è autosomica, mappatura al cromosoma 3q nel Striped-faced Dunnart e to 5p nel Tammar wallaby. Poiché queste locations erano conosciute
to rappresenta una regione che era translocated al
p braccio del cromosoma X umano a seguito
marsupial/eutherian divergence,
Fitzgerald ed altri (1993) suggerì che la
marsupial PDHA gene è omologhi to PDHA1. Solo 1
copy della PDHA è trovato in marsupials, mentre un secondo, testicoli-specifica, privo di introni forma è osservarono
in eutherian mammiferi (PDHA2).
Fitzgerald ed altri (1993) suggerì che
traslocazione della PDHA al eutherian cromosoma X,
la quale è inattivarono durante spermatogenesis, led al evoluzione di un second testicoli-specifica locus by
retroposition ad un autosome.
FUNZIONE GENICA
La E1 componente del PDH complesso catalizza
the pirofosfato di tiamina (TPP)-dipendente
decarboxylation di piruvato. La E1 alfa-subunità
contiene un conservato TPP legante motivo. Inoltre,
the PDH complesso è regolato by
fosforilazione/defosforilation del E1
alfa-subunità (Chun
ed altri, 1995).
La PDH gioca una ruolo critico nel cervello la quale
solitamente obtains tutti dei suoi energia dal aerobica
ossidazione di glucosio (Brown
ed altri, 1994).
CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE
Frank ed altri (2004) presentarono evidenze che la tiamina difosfatos nel 2 attivo siti del E1 componente del complesso della piruvato deidrogenasi communicate over a distance of 20
angstroms by reversibly shuttling a proton attraverso
un acidic tunnel nel proteina. Questo 'proton wire'
permits the cofactors to serve reciprocally come
generale acido/base in catalysis e to switch the
conformazione of crucial attivo-site peptide anse.
Questo synchronizes la progressione of chemical eventi
e can spiegano the oligomeric organizzazione,
conformational asymmetry, e 'ping-pong' kinetic
proprietà of E1 e altre tiamina-dipendente enzimi.
GENETICA MOLECOLARE
In una maschio paziente con acidosi lattica e
diminuita piruvato deidrogenasi E1 attività (312170),
Endo ed altri (1989) identificarono una delezione di 4 bp nel PDHA1 cDNA (300502.0001).
In una paziente con PDH carenza e diminuita
livelli del E1-subunità alfa,
Dahl ed altri (1990) identificarono una 7-bp
delezione nel PDHA1 gene (300502.0002).
Gli autori notarono che la gravità del carenza nelle femmine colpite è largamente dipendente on the
X-cromosoma inattivazione modello nel cervello.
Dahl ed altri (1992) cataloged 20 mutazioni differenti nel PDHA1 gene, includendo delezioni,
insertions, e mutazioni puntiformi. Dodici del 20
mutazioni avvenne in esoni 10 e 11. Quattro del
mutazioni erano visto in pazienti non imparentati.
Dahl (1995) stabilirono che quasi 50 differente PDHA1
mutazioni era stato identificarono. Sebbene the
PDHA1 gene ha 11 esoni, quasi tutti la mutazione
associato con PDH carenza era stato trovato negli
ultimi 6 esoni; esoni 10 e 11 sembrano specialmente
prone una mutazione.
Patel e Harris (1995) fornirono a schematic map
of riportarono mutazioni. From 8 pazienti con PDH
complesso carenza,
Lissens ed altri (1996) identificarono 6 nuove mutazioni e 2 descritte precedentemente mutazioni nel
PDHA1 gene. Cinque erano mutazioni puntiformi portante to
aminoacidi sostituzioni e 3 erano diretta ripetizione
insertions. Quattro dei pazienti erano femmine e erano
mostrato portatori entrambi a normale ed una mutato gene. La
femmine colpite aveva grave ritardo dello sviluppo
from un precoce dell'età di, agenesi del corpo calloso,
atrofia corticale, microcefalia, e spastic
quadriplegia. Most del maschi morì a un precoce
dell'età di.
Lissens ed altri (2000) citavano rapporti of 37
differente missenso/nonsenso e 39 differente
inserzione/delezione mutazioni che era stato
identificarono nel PDH1A gene in 130 pazienti (61
femmine e 69 maschi) from 123 famiglie non imparentate.
Insertion/delezione mutazioni avvenne preferenzialmente
in esoni 10 e 11, mentre missenso/nonsenso mutazioni
vennero trovati in tutti esoni. In maschi, most
missenso/nonsenso mutazioni vennero trovati in esoni
3, 7, 8, e 11, e 3 ricorrenti mutazioni a codoni
R72, R263, e R378 assommava per half di questi
pazienti con missenso/nonsenso mutazioni (25 of 50).
Comunque, 36 femmine out of 55 pazienti colpiti
aveva inserzione/delezione mutazioni. Sebbene the
total numero of femmina e maschio pazienti era pressoché
la stessa, a differenza nel distribuzione of tipo
delle mutazioni era evidente. In i genitori del
pazienti colpiti, la mutazione era never presente nel cellule somatiche del padre; in 63 madri
studiarono, 16 (25%) erano portatori. In 4 famiglie, l'origine della mutazione venne determinato essere twice
paterna e twice materna.
Seyda ed altri (2000) costituite e espresso una serie della PDH-E1-alfa delezione mutanti in una linea di cellule con zero PDH complesso attività dovuta a a null
E1-alfa allele. sequenziali delezione del terminale C
by 1, 2, 3, e 4 aminoacidi producevano in PDH complesso
attività of 100%, 60%, 36%, e 14%, rispettivamente,
comparato con di tipo selvatico E1-alfa espresso in PDH
complesso-carente cellule. La immunodetectable
proteina era diminuita by la stessa ammontare come l'attività, suggerendo che la stabilità e/o assemblaggio
del E1-alfa-2-beta-2 heterotetramer might depend
on the intactness del PDH-E1-alfa terminale C.
EVOLUZIONE
Harris e Hey (1999) trovato a fixed sequenza di DNA
differenza fra diverse africani e non-africani
campioni del PDHA1 gene. L'età dell'insorgenza della
popolazione subdivision appare essere stato circa
200,000 anni fa e predates the earliest modern
umano fossils, suggerendo che la trasformazione to
modern umani avvenne in una suddivisi popolazione.
La base del PDHA1 gene tree è relativamente
ancient, con un stimata dell'età di of 1.86 millioni di anni,
a late Pliocene time associato con precoce specie of
Homo. La PDHA1 gene mostrava molto bassa variazione
tra non-Africans, ma in altre aspetti the data
erano consistente con rapporti from altre collegata al cromosoma X e
autosomica aplotipo data sets. Like queste altre
geni, ma in conflict con microsatellite e
mitocondriale data, the PDHA1 gene mostrava nessuna evidenza di umano popolazione espansione.
MODELLO ANIMALE
Taylor ed altri (2004) stabilirono che la piccole
numero dei pazienti con PDH carenza e the
preexistence of irreversible neurologici danneggiamento in coloro pazienti made therapies per PDH carenza hard
to evaluate. Essi suggerirono che a forma of terapia
bypassing l'intera PDH complesso poteva essere of
la più grande benefici perché it poteva essere usata to treat
pazienti con difetti in ogni del PDH subunità e
gradi variabili della carenza. Targeted distruzione del murine E1-alfa e E3 subunità risulta in
letalità embrionica; thus, questi topi sono limitati nei loro usefulness per crescente e sviluppanti
therapies. In contrasto,
Taylor ed altri (2004) descrissero a zebrafish
model con numerosi importante advantages. Zebrafish
sviluppino ex utero e produce grandi numbers of
discendenti, e terapeutici agenti può essere facilmente provarono
come supplements al water nella quale the embrioni
sviluppino. In una comportamentali genetica screen designed per identificare zebrafish con funzione visiva difetti,
Taylor ed altri (2004) isolata 2 alleli del
recessive letale mutante 'no optokinetic risposta a'
(noa). Essi riportarono che noa è carente per
diidrolipoamido S-acetiltrasferasi (Dlat), the PDH
E2 subunità, e esibisce fenotipo simili to umano
PDH carenza. To recupero la carenza, they aggiunsero
ketogenic substrato al water nella quale the
embrioni sviluppato. Questo trattamento successfully
ristabilito vision, promoted alimentazione comportamento, ridotta
acidosi lattica, e aumentati sopravvivenza.
Endo ed altri (1989) clonarono un cDNA
codificante the PDH E1-subunità alfa dal
linfociti di un paziente con acidosi lattica e bassa
PDH E1 attività (312170).
Le analisi sequenziali mostrava a delezione di 4 bp nella seconda codone a monte from il codone terminale. PCR
on genomici DNA dimostrarono che la delezione era
esoneic e non causata da anormale splicing a the
introne/esone giunzione.
In una paziente con la 'cerebrale' forma della PDH carenza (312170),
Dahl ed altri (1990) identificarono una 7-bp
delezione (nt 1032-1038) nell'esone 10 del PDHA1
gene usando the chemical segmentazione metodo e PCR e DNA
sequenziazione. La deleta 7-bp sequenza vennero trovate nel normale gene come a diretta tandem ripetizione
che non venne vicino a un introne/esone giunzione.
Dahl ed altri (1990) previsti che la proteina mutante would be una proteina tronca of 322
aminoacidi, con alterava sequenza from aminoacidi 314
al C terminale fine. Un enzima del normale dimensiUna era
presente nel paziente's fibroblasti a
approssimativamente a 30% livello, consistente con
normale trascrizione dal cromosoma X portatori
the nonmutated forma del gene, come questo cromosoma era
attivo in approssimativamente 30% del cellule del paziente. La mutazione non venne presente nella della madre X cromosomi e non vennero trovate in
chorionic villus campioni in 2 gravidanze successive, suggerendo che essa era a de novo
mutazione.
Dahl ed altri (1990) notarono che la gravità della carenza di the E1-subunità alfa nelle femmine colpite
è dipendente on the X-cromosoma inattivazione modello
nel cervello, e il quadro clinico possa variare
considerevolmente fra pazienti con la stessa mutazione.
In una maschio con E1-alfa carenza (312170),
Hansen ed altri (1991) identificarono un
arg378-to-his (R378H) sostituzione nel PDHA1
gene.
Matthews ed altri (1994) trovarono la stessa mutazione in un infante con lieve dismorfismo e
grave encefalopatia e ipotonia from nascita. In
colture di fibroblasti, the piruvato deidrogenasi
attività era depressed, ma the immunoreattivi
E1-alfa proteina era normale.
In un paziente con carenza di piruvato deidrogenasi
(312170),
Hansen ed altri (1991) osservarono a 3-bp delezione
nel PDHA1 gene, provocante nel delezione of
lisina-313.
In un paziente con carenza di piruvato deidrogenasi
(312170),
Hansen ed altri (1991) trovato delezione of 2
adenine dal codone per la lisina-387 nel PDHA1
gene, provocante una frameshift.
.0006 PIRUVATO DEIDROGENASI E1-ALFA CARENZA
[PDHA1, 20-BP DEL, EX11DEL]
In una gravemente colpiti femmina paziente con E1-alfa
carenza (312170)
whose fibroblasti mostrava PDH-complesso attività
22% of che in controlli normali,
Chun ed altri (1991) dimostrarono a 20-bp
delezione nell'esone 11 del PDHA1 gene. La 20-bp
delezione porta a delezione of aminoacidi e in una
frameshift che causata a premature del codone di stop to
appare 46 bp a monte del normale del codone di stop. La mutazione non venne trovato in either genitore.
Nella cDNA per the E1-alfa gene da un maschio
neonate che morì all'età di 17 giorni di grave acidosi
lattica dovuta a carenza di piruvato deidrogenasi (312170),
de Meirleir ed altri (1991,
1992) trovato un inserzione of 21 paia di basi
interfering con una del serina fosforilazione
siti che regulate l'attività del PDH
complesso. L'inserzione, che venne fra codoni
305 e 306, consisteva di un GAT codone seguita da una
ripetizione of 6 precedenti codoni (codoni 300-305).
alterazione del serina fosforilazione site era
probabile responsabili per the funzionale carenza enzimatica portante to acidosi lattica.
In 2 fratelli con E1 carenza (312170)
riportata da
Kerr ed altri (1988),
Wexler ed altri (1992) identificarono un
arg234-to-gli (R234G) sostituzione nel PDHA1
gene. Lo studio di altri membri della famiglia supportavano
collegata al cromosoma X ereditarietà. La mutazione è localizzata in
una regione altamente conservata del PDHA1 gene
che contiene entrambi idrofobica e positively charged
aminoacidi residui. Variable espressione di complesso della carenza di piruvato deidrogenasi in questo caso, con normale attività enzimatica nei fibroblasti, possano essere stato dovuta a instabilità della piruvato deidrogenasi heterotetramer in specifica tessuti
provocante da un distruzione of alfa e subunità beta
interazione.
Dahl ed altri (1992) descrissero 3 femmina pazienti
con carenza di piruvato deidrogenasi (312170)
dovuta a a transizione C-a-T in una CpG dinucleotide nel PDHA1 gene, provocante una arg302-to-cys
(R302C) sostituzione.
Otero ed altri (1998) identificarono 3 ulteriori
pazienti con la R302C mutazione, bringing the total
to 9 pazienti in 7 famiglie non imparentate. Most del
altre PDHA1 mutazioni era stata descritta in singole
individui solo. Usando Una nuova sistema per analizzando
the conseguenze of definito mutazioni, essi dimostrarono che la R302C mutazione risulta nel
produzione di un PDHE1A proteina che è devoid of
attività enzimatica.
Huq ed altri (1991) descrissero a femmina
giapponese paziente con carenza di piruvato deidrogenasi (312170)
con precoce presentazione clinica e rapida degradazione
del alfa e subunità beta di piruvato
deidrogenasi. In questo paziente,
Ito ed altri (1992) identificarono una 4-bp
inserzione nell'esone 11 del PDHA1 gene,
provocante una frameshift. la stessa 4-bp inserzione
vennero trovate anche in un non imparentati femmina paziente con
E1-alfa carenza (Endo
ed altri, 1991). Il paziente era eterozigoti
per the normale e mutante alleli. Comunque, nella maggior parte del colture di fibroblasti cutanei l'allele mutante
era espresso. Il mutante subunità alfa failed to
forma a stabili piruvato deidrogenasi struttura so che
entrambi alfa e subunità beta erano degradato rapidamente.
Ito ed altri (1992) notarono che short delezioni o
duplicazioni nel E1-alfa gene dei pazienti con
E1-alfa carenza sono state trovato solo in esoni 10 e
11, la quale può essere hotspots per mutazioni da una
ricombinazionale event.
Takakubo ed altri (1993) riportarono un
indipendente case con la stessa mutazione. La mutazione è un inserzione of ATCA dopo nucleotide
1251 creating a troncata forma of proteina dopo
glutamina-382. Tutti 3 pazienti erano femmina. Il
paziente of
Takakubo ed altri (1993) era a 4-giorno-old femmina
who vennero trovate avere agenesi del corpo calloso e grigia/materia bianca heterotopia. Her
livelli di lattato e piruvato erano elevati in entrambi
serum e fluido cerebrospinale. PDHC attività in
colture di fibroblasti cutanei era 46% del normale
controllo valore.
.0011 SINDROME DI LEIGH, COLLEGATA AL CROMOSOMA X [PDHA1,
ASP258ALA]
Matthews ed altri (1993) dimostrarono un
asp258-to-alUna mutazione nel PDHA1 gene in un caso
di acute infantile la sindrome di Leigh collegata al cromosoma X (308930).
L'infante era nato con il cesareo section a 36
settimane perché of peggiorando preeclampsia ed una
podalica presentazione. On la nascita l'infante era zoppia
e apneic. Lui mostrava little crescita o sviluppo e
morì a circa 13 settimane. La patologiche ritrovamenti
erano consistente con encefalomielopatia necrotizzante subacuta, e carenza di the complesso della piruvato deidrogenasi venne dimostrato enzimaticamente.
Dahl e Brown (1994) descrissero di un infante con
E1-alfa carenza (312170)
che morì improvvisamente all'età di 18 mesi dopo
becoming acutely ill con un intercurrent virale
malattia. Lui era stata precedentemente trovato avere
ritardo dello sviluppo e evidenze biochimiche of
compensated acidosi metabolica con lieve innalzamento del sangue lattato e piruvato concentrazioni. A
phe205-to-leu (F205L) mutazione venne identificata
nel PDHA1 gene.
In un paziente con tiamina-responsive E1-alfa
carenza,
Naito ed altri (2002) identificarono una 615C-G
trasversione nell'esone 7 del PDHA1 gene,
provocante nel F205L sostituzione entro the
pirofosfato di tiamina-legante regione.
In una maschio paziente con diminuita piruvato
deidrogenasi attività e diminuita immunoreattivi
E1-alfa proteina in colture di fibroblasti (312170),
Matthews ed altri (1994) identificarono un
832T-A trasversione nell'esone 7 del PDHA1 gene,
provocante una tyr243-to-asn (Y243N) sostituzione.
In una maschio infante con congenita encefalopatia,
agenesi del corpo calloso, e diffuse
hypomyelination, che morì a 8 giorni di età,
Matthews ed altri (1994) identificarono una 949G-A
transizione nel PDHA1 gene, provocante una
asp315-to-asn (D315N) sostituzione. L'attività della piruvato deidrogenasi nei fibroblasti era ridotta,
ma the immunoreattivi E1-alfa proteina era normale.
Nella genomici DNA di un femmina infante con
E1-alfa carenza (312170).
Matthews ed altri (1994) identificarono una 949A-C
trasversione nell'esone 9 del PDHA1 gene,
provocante una met282-to-leu (M282L) sostituzione.
In una femmina con E1-alfa carenza (312170),
Matthews ed altri (1994) identificarono un
singolo T inserzione dopo paia di basi 972 nell'esone 9
del PDHA1 gene, provocante una frameshift ed una
premature terminazione di un E1-alfa polipeptide con
solo 313 aminoacidi.
In una 10-mese-old maschio paziente con E1-alfa
carenza (312170),
Takakubo ed altri (1995) identificarono una 134G-C
trasversione nel mitocondriale sequenza bersaglio
del PDHA1 gene, provocante una arg10-to-pro
(R10P) sostituzione. Le colture di fibroblasti cutanei
mostrava PDH complesso attività of 28% e PDHA1
attività of 23% del normale controllo media. Experiments
usando a chimeric construct nella quale the normale e
mutante PDHA1 targeting sequenze erano attached al matrice mitocondriale proteina ornitina
transcarbamilasi (OTC;
300461) erano sintetizzato in una cellule-free
traslazione sistema, e the mitocondriale import del normale e mutante proteine comparato in vitro.
Takakubo ed altri (1995) trovarono che la OTC
mirata delle mutante sequenza era translocated
dentro la matrice mitocondriale a a tasso ridotto. La mutazione era presente anche in un colpiti fratello e
the lievemente colpiti madre.
Takakubo ed altri (1995) stabilirono che to their
knowledge questo era il primo rapporto di un aminoacidi
sostituzione in una mitocondriale sequenza bersaglio
provocante una gene umanotica malattia.
In un femmina infante con minor caratteristiche dismorfiche, ritardo dello sviluppo, infantile
spasmi, e elevati sangue e fluido cerebrospinale
acido lattico livelli consistente con E1-alfa carenza (312170),
Otero ed altri (1995) identificarono una 13-bp
inserzione mutazione nell'esone 10 del PDHA1 gene.
.0019 PIRUVATO DEIDROGENASI E1-ALFA CARENZA
[PDHA1, 36-BP INS ]
De Meirleir ed altri (1998) trovato un inserzione
of 36 bp nell'esone 10 del PDHA1 gene come causa della PDH carenza (312170)
in una 3- anni ragazzo e, paradoxically, nei suoi più
gravemente colpiti sorella.
In una 13- anni ragazza con E1-alfa carenza (312170),
Lissens ed altri (1999) identificarono un
arg288-to-his (R288H) sostituzione nell'esone 9 del E1-alfa gene. I genitori non erano disponibili per lo studio. inattivazione da X studi nei fibroblasti DNA
mostrava che il paziente aveva un pressoché
completamente skewed inattivazione modello.
In una paziente con PDH complesso carenza (312170),
Lissens ed altri (1999) identificarono una 12-bp
inserzione dopo nucleotide 1263 nell'esone 11 del
PDHA1 gene, provocante da un duplicazioni of
nucleotidi 1252 to 1263. Questo inserzione è in-frame e
produce a duplicazioni of aminoacidi 383 to 386 al
terminale C finale della proteina. Direct
sequenziazione dell'esone 11 del sani madre e
fratello del paziente mostrava assenza del
duplicazioni. inattivazione da X studi in leucociti DNA
dal paziente mostrava un pressoché completamente
skewed inattivazione modello.
.0022 SINDROME DI LEIGH, COLLEGATA AL CROMOSOMA X [PDHA1,
ARG263GLY ]
In un paziente con la sindrome di Leigh collegata al cromosoma X (308930),
Naito ed altri (1997) identificarono una 787C-G
trasversione nell'esone 8 del PDHA1 gene,
provocante una arg263-to-gli (R263G) sostituzione.
His non colpiti madre era eterozigoti per la mutazione. Il paziente mostrava ritardato sviluppo,
acidosi metabolica, e lesioni dei gangli basali on MRI.
His più vecchia fratello a quanto venne riportato aveva a simili
sindrome. Tiamina terapia producevano in miglioramento clinico nel indice paziente. Funzionali studi
of cellule dal paziente e sua madre mostrava
diminuita affinità del E1 subunità per pirofosfato di tiamina, a necessario coenzimi.
Naito ed altri (1997) suggerì che espressione variabile di complesso della piruvato deidrogenasi
carenze may depend on surrounding
concentrazioni of tiamina e pirofosfato di tiamina.
In una maschio paziente con tiamina-responsive
E1-alfa carenza (312170),
Naito ed altri (2002) identificarono una 648A-C
trasversione nell'esone 7 del PDHA1 gene,
provocante una leu216-to-phe (L216F) sostituzione
entro the pirofosfato di tiamina-legante regione. La mutazione venne identificata nella madre del paziente.
1. Blair, H. J.; Reed, V.; Laval, S. H.;
Boyd, Y. :
La locus per piruvato deidrogenasi E1
alfa-subunità (Pdha1) lies fra Plp e Amg on
the topo cromosoma X. Mammalian Genome
4: 230-233, 1993.
PubMed ID :
7684627
2. Borglum, A. D.; Flint, T.; Hansen, L. L.;
Kruse, T. A. :
Refined localizzazione della piruvato deidrogenasi E1-alfa gene (PDHA1) by le analisi collegate. Hum. Genet. 99: 80-82,
1997.
PubMed ID :
9003499
3. Brown, G. K.; Otero, L. J.; LeGris, M.;
Brown, R. M. :
carenza di piruvato deidrogenasi. J. Med. Genet. 31: 875-879, 1994.
PubMed ID :
7853374
Un omologhi locus al umano collegata al cromosoma X
piruvato deidrogenasi E1-subunità alfa gene è
localizzata a the distal fine del topo cromosoma X. (Estratto) Cytogenet. Cell
Genet. 51: 970, 1989.
X-cromosoma localizzazione del
funzionale gene per the E1-subunità alfa del
umano complesso della piruvato deidrogenasi .
Genomics 4: 174-181, 1989.
PubMed ID :
2737678
7. Chun, K.; MacKay, N.; Petrova-Benedict,
R.; Federico, A.; Fois, A.; Cole, D. E. C.;
Robertson, E.; Robinson, B. H. :
Mutazioni nel collegata al cromosoma X E1-subunità alfa di piruvato deidrogenasi: esone
skipping, inserzione of duplicate sequenza, e
mutazioni missenso portante alla carenza di the
complesso della piruvato deidrogenasi . Am. J.
Hum. Genet. 56: 558-569, 1995.
PubMed ID :
7887409
8. Chun, K.; MacKay, N.; Petrova-Benedict,
R.; Robinson, B. H. :
Mutazioni nel collegata al cromosoma X E1-subunità alfa di piruvato deidrogenasi portante alla carenza di the complesso della piruvato deidrogenasi .
Hum. Molec. Genet. 2: 449-454, 1993.
PubMed ID :
8504306
9. Chun, K.; MacKay, N.; Petrova-Benedict,
R.; Robinson, B. H. :
carenza di piruvato deidrogenasi dovuta a a
20-bp delezione nell'esone 11 della piruvato deidrogenasi (PDH) E1-alfa gene. Am. J.
Hum. Genet. 49: 414-420, 1991.
PubMed ID :
1907799
carenza di piruvato deidrogenasi in un maschio
causata da una mutazione puntiforme (F205L) nel E1-subunità alfa. Hum. Mutat.
3: 152-155, 1994.
PubMed ID :
8199595
12. Dahl, H.-H. M.; Brown, G. K.; Brown, R.
M.; Hansen, L. L.; Kerr, D. S.; Wexler, I. D.;
Patel, M. S.; De Meirleir, L.; Lissens, W.;
Chun, K.; MacKay, N.; Robinson, B. H. :
Mutazioni e polimorfismi nel piruvato
deidrogenasi E1-alfa gene.
Hum. Mutat. 1: 97-102, 1992.
PubMed ID :
1301207
13. Dahl, H.-H. M.; Hansen, L. L.; Brown, R.
M.; Danks, D. M.; Rogers, J. G.; Brown, G. K. :
collegata al cromosoma X piruvato deidrogenasi E1-subunità alfa carenza in eterozigoti femmine:
variabile manifestazione della stessa mutazione. J. Inherit. Metab. Dis. 15: 835-847,
1992.
PubMed ID :
1293379
14. Dahl, H.-H. M.; Hunt, S. M.; Hutchison,
W. M.; Brown, G. K. :
La umano complesso della piruvato deidrogenasi : isolazione of cDNA cloni per the
E1-subunità alfa, analisi della sequenza, e
caratterizzazione del mRNA. J. Biol.
Chem. 262: 7398-7403, 1987.
PubMed ID :
3034892
15. Dahl, H.-H. M.; Maragos, C.; Brown, R.
M.; Hansen, L. L.; Brown, G. K. :
carenza di piruvato deidrogenasi causata da
delezione di un 7-bp ripetizione sequenza nel
E1-alfa gene. Am. J. Hum. Genet.
47: 286-293, 1990.
PubMed ID :
2378353
16. de Meirleir, L.; Lissens, W.; Vamos, E.;
Liebaers, I. :
Piruvato deidrogenasi (PDH) carenza
causata da a 21-paia di basi inserzione mutazione nel E1-subunità alfa. Hum. Genet.
88: 649-652, 1992.
PubMed ID :
1551669
17. de Meirleir, L.; MacKay, N.; Lam Hon
Wah, A. M.; Robinson, B. H. :
Isolazione di un intera-lunghezza complementare
DNA codificanti per umano E1-subunità alfa del complesso della piruvato deidrogenasi. J.
Biol. Chem. 263: 1991-1995, 1988.
PubMed ID :
2828359
18. de Meirleir, L.; Specola, N.; Seneca,
S.; Lissens, W. :
Piruvato deidrogenasi E1-alfa carenza in
una famiglia: differente presentazione clinica in due
fratelli e sorelle. J. Inherit. Metab. Dis.
21: 224-226, 1998.
PubMed ID :
9686362
19. de Meirleir, L. J.; Lissens, W.; Vamos,
E.; Liebaers, I. :
carenza di piruvato deidrogenasi dovuto ad una mutazione del E1-subunità alfa. J.
Inherit. Metab. Dis. 14: 301-304, 1991.
PubMed ID :
1770778
20. Endo, H.; Hasegawa, K.; Narisawa, K.;
Tada, K.; Kagawa, Y.; Ohta, S. :
Difettosa gene in acidosi lattica:
anormale piruvato deidrogenasi E1 alfa-subunità
causata da a frame shift. Am. J. Hum.
Genet. 44: 358-364, 1989.
PubMed ID :
2537010
21. Endo, H.; Miyabayashi, S.; Tada, K.;
Narisawa, K. :
A quattro-nucleotide inserzione a the
E1-alfa gene in un paziente con carenza di piruvato deidrogenasi. J. Inherit. Metab.
Dis. 14: 793-799, 1991.
PubMed ID :
1779625
22. Fitzgerald, J.; Wilcox, S. A.; Graves,
J. A. M.; Dahl, H.-H. M. :
A eutherian collegata al cromosoma X gene, PDHA1, è
autosomica in marsupials: un modello per the
evoluzione di un second, testicoli-specifica
variante in eutherian mammiferi. Genomics
18: 636-642, 1993.
PubMed ID :
8307573
23. Frank, R. A. W.; Titman, C. M.; Pratap,
J. V.; Luisi, B. F.; Perham, R. N. :
A molecolari switch e proton wire
synchronize the attivo siti in tiamina enzimi.
Science 306: 872-876, 2004.
PubMed ID :
15514159
24. Hansen, L. L.; Brown, G. K.; Kirby, D.
M.; Dahl, H.-H. M. :
Caratterizzazione del mutazioni in
tre pazienti con piruvato deidrogenasi E1-alfa
carenza. J. Inherit. Metab. Dis.
14: 140-151, 1991.
PubMed ID :
1909401
cromosoma X evidenze per ancient umano
histories. Proc. Nat. Acad. Sci.
96: 3320-3324, 1999.
PubMed ID :
10077682
26. Ho, L.; Wexler, I. D.; Liu, T.-C.;
Thekkumkara, T. J.; Patel, M. S. :
Caratterizzazione of cDNAs codificante
umano piruvato deidrogenasi subunità alfa.
Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 5330-5334, 1989.
PubMed ID :
2748588
27. Huq, A. H. M. M.; Ito, M.; Naito, E.;
Saijo, T.; Takeda, E.; Kuroda, Y. :
Dimostrazione di un instabile variante di piruvato deidrogenasi proteina (E1) in colture di fibroblasti da un paziente con congenita
acidemia lattica. Pediat. Res. 30:
11-14, 1991.
PubMed ID :
1909778
28. Ito, M.; Huq, A. H. M. M.; Naito, E.;
Saijo, T.; Takeda, E.; Kuroda, Y. :
Mutazioni of E1-alfa gene in una femmina
paziente con carenza di piruvato deidrogenasi dovuta a rapida degradazione of E1 proteina.
J. Inherit. Metab. Dis. 15: 848-856, 1992.
PubMed ID :
1338114
29. Kerr, D. S.; Berry, S. A.; Lusk, M. M.;
Ho, L.; Patel, M. S. :
Una carenza di entrambe subunità di piruvato deidrogenasi la quale non è espresso nei fibroblasti. Pediat. Res. 24:
95-100, 1988.
PubMed ID :
3137520
Clonazione e sequenziazione of cDNAs
codificante alfa e subunità beta of umano
piruvato deidrogenasi. Proc. Nat. Acad.
Sci.
85: 41-45, 1988.
PubMed ID :
3422424
31. Lissens, W.; De Meirleir, L.; Seneca,
S.; Benelli, C.; Marsac, C.; Poll-La, B. T.;
Briones, P.; Ruitenbeek, W.; van Diggelen, O.;
Chaigne, D.; Ramaekers, V.; Liebaers, I. :
Le analisi per mutazioni della piruvato deidrogenasi E(1)un gene in otto pazienti con una
complesso della carenza di piruvato deidrogenasi. Hum. Mutat. 7: 46-51, 1996.
PubMed ID :
8664900
32. Lissens, W.; De Meirleir, L.; Seneca,
S.; Liebaers, I.; Brown, G. K.; Brown, R. M.;
Ito, M.; Naito, E.; Kuroda, Y.; Kerr, D. S.;
Wexler, I. D.; Patel, M. S.; Robinson, B. H.;
Seyda, A. :
Mutazioni nel collegata al cromosoma X piruvato
deidrogenasi (E1) subunità alfa gene (PDHA1) in
pazienti con una complesso della carenza di piruvato deidrogenasi. Hum. Mutat. 15: 209-219,
2000.
PubMed ID :
10679936
33. Lissens, W.; Vreken, P.; Barth, P. G.;
Wijburg, F. A.; Ruitenbeek, W.; Wanders, R. J.
A.; Seneca, S.; Liebaers, I.; De Meirleir, L. :
Cerebral palsy e carenza di piruvato deidrogenasi: identificazione di due nuove mutazioni nel E1-alfa gene. Europ. J. Pediat.
158: 853-857, 1999.
PubMed ID :
10486093
34. Maragos, C.; Hutchison, W. M.; Hayasaka,
K.; Brown, G. K.; Dahl, H.-H. M. :
Strutturali organizzazione del gene per
the E1-subunità alfa del umano complesso della piruvato deidrogenasi . J. Biol. Chem.
264: 12294-12298, 1989.
PubMed ID :
2745444
35. Matthews, P. M.; Brown, R. M.; Otero,
L.; Marchington, D.; Leonard, J. V.; Brown, G.
K. :
Neurodevelopmental anormalità e
acidosi lattica in una ragazza con una 20-bp delezione
nel collegata al cromosoma X piruvato deidrogenasi E1-subunità alfa gene. Neurologia 43:
2025-2030, 1993.
PubMed ID :
7692352
36. Matthews, P. M.; Brown, R. M.; Otero, L.
J.; Marchington, D. R.; LeGris, M.; Howes, R.;
Meadows, L. S.; Shevell, M.; Scriver, C. R.;
Brown, G. K. :
carenza di piruvato deidrogenasi: presentazione clinica e genetica molecolare
caratterizzazione of cinque nuovi pazienti.
Brain 117: 435-443, 1994.
PubMed ID :
8032855
37. Matthews, P. M.; Marchington, D. R.;
Squier, M.; Land, J.; Brown, R. M.; Brown, G. K.
:
Caratterizzazione molecolare genetica di un
collegata al cromosoma X forma della sindrome di Leigh. Ann.
Neurol. 33: 652-655, 1993.
PubMed ID :
8498846
Tiamina-responsive carenza di piruvato deidrogenasi in due pazienti causata da una mutazione
puntiforme (F205L e L216F) entro the pirofosfato di tiamina legante regione.
Biochim. Biophys. Acta. 1588: 79-84, 2002.
PubMed ID :
12379317
39. Naito, E.; Ito, M.; Yokota, I.; Saijo,
T.; Matsuda, J.; Osaka, H.; Kimura, S.; Kuroda,
Y. :
Biochemical e analisi molecolari di un
collegata al cromosoma X caso di sindrome di Leigh associato con
thiamin-responsive carenza di piruvato deidrogenasi. J. Inherit. Metab. Dis.
20: 539-548, 1997.
PubMed ID :
9266390
40. Olson, S.; Song, B. J.; Huh, T.-L.; Chi,
Y.-T.; Veech, R. L.; McBride, O. W. :
Tre geni per enzimi del complesso della piruvato deidrogenasi map to cromosomi umani
3, 7, e X. Am. J. Hum. Genet. 46:
340-349, 1990.
PubMed ID :
1967901
41. Otero, L. J.; Brown, G. K.; Silver, K.;
Arnold, D. L.; Matthews, P. M. :
Associazione of cerebrale disgenesi e
acidemia lattica con collegata al cromosoma X PDH E1-subunità alfa mutazioni in femmine. Pediat.
Neurol. 13: 327-332, 1995.
Arginine 302 mutazioni nel piruvato
deidrogenasi E1-subunità alfa gene:
identificazione of ulteriori pazienti e in vitro
dimostrazione of patogenicità. Hum.
Mutat. 12: 114-121, 1998.
PubMed ID :
9671272
Mammalian alfa-keto acido deidrogenasi
complessi: gene regolazione e genetica difetti.
FASEB J. 9: 1164-1172, 1995.
PubMed ID :
7672509
44. Seyda, A.; McEachern, G.; Haas, R.;
Robinson, B. H. :
sequenziali delezione of terminale C
aminoacidi del E1-alfa componente della piruvato deidrogenasi (PDH) complesso porta to
ridotta omeostatico livelli of funzionale
E1-alfa-2-beta-2 tetramers: implicazioni per
pazienti con PDH carenza. Hum. Molec.
Genet. 9: 1041-1048, 2000.
PubMed ID :
10767328
45. Szabo, P.; Rex Sheu, K.-F.; Robinson, R.
M.; Grzeschik, K.-H.; Blass, J. P. :
il gene per the alfa polipeptide di piruvato deidrogenasi è collegata al cromosoma X in esseri umani.
Am. J. Hum. Genet. 46: 874-878,
1990.
PubMed ID :
2339687
46. Takakubo, F.; Cartwright, P.;
Hoogenraad, N.; Thorburn, D. R.; Collins, F.;
Lithgow, T.; Dahl, H.-H. M. :
Un aminoacidi sostituzione nel
piruvato deidrogenasi E1-alfa gene, che colpisce
mitocondriale import del precursore proteina.
Am. J. Hum. Genet. 57: 772-780,
1995.
PubMed ID :
7573035
47. Takakubo, F.; Thorburn, D. R.; Dahl,
H.-H. M. :
A quattro-nucleotide inserzione punto caldo nel cromosoma X localizzato piruvato deidrogenasi
E1-alfa gene (PDHA1). Hum. Molec. Genet.
2: 473-474, 1993.
PubMed ID :
8504309
48. Taylor, M. R.; Hurley, J. B.; Van Epps,
H. A.; Brockerhoff, S. E. :
A zebrafish model per carenza di piruvato deidrogenasi: recupero of disfunzione neurologica e letalità embrionica usando una dieta chetogenica. Proc. Nat. Acad. Sci.
101: 4584-4589, 2004.
PubMed ID :
15070761
49. Wexler, I. D.; Hemalatha, S. G.; Liu,
T.-C.; Berry, S. A.; Kerr, D. S.; Patel, M. S. :
Una mutazione nel E1-subunità alfa di piruvato deidrogenasi associato con espressione variabile di complesso della
carenza di piruvato deidrogenasi. Pediat. Res. 32: 169-174,
1992.
PubMed ID :
1508605
COLLABORATORI
Ada Hamosh - aggiornamento : 11 novembre 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 9 luglio 2004
Natalie E. Krasikov - aggiornamento : 4 febbraio 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 18 settembre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 3 luglio 2003
George E. Tiller - aggiornamento : 8 maggio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 18 aprile 2000
Armand Bottani - aggiornamento : 14 marzo 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 16 aprile 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 5 agosto 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 22 agosto 1997
Orest Hurko - aggiornamento : 4 aprile 1996
Orest Hurko - aggiornamento : 24 settembre 1995
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 8/15/1988
REVISIONI
alopez : 13 giugno 2005
tkritzer : 11 novembre 2004
tkritzer : 29 ottobre 2004
ckniffin : 15 luglio 2004
carol : 14 luglio 2004
ckniffin : 9 luglio 2004
terry : 1 luglio 2004
terry : 18 giugno 2004
terry : 3 giugno 2004
tkritzer : 26 aprile 2004
alopez : 17 marzo 2004
carol : 4 febbraio 2004
carol : 9 dicembre 2003
ckniffin : 4 dicembre 2003
alopez : 18 settembre 2003
carol : 10 luglio 2003
ckniffin : 9 luglio 2003
ckniffin : 9 luglio 2003
ckniffin : 3 luglio 2003
ckniffin : 28 agosto 2002
carol : 30 aprile 2002
alopez : 8 maggio 2000
alopez : 20 aprile 2000
terry : 18 aprile 2000
carol : 15 marzo 2000
terry : 14 marzo 2000
carol : 29 settembre 1999
mgross : 7 maggio 1999
mgross : 22 aprile 1999
terry : 16 aprile 1999
alopez : 16 settembre 1998
terry : 14 settembre 1998
alopez : 7 agosto 1998
terry : 5 agosto 1998
terry : 7 luglio 1998
alopez : 21 maggio 1998
mark : 26 agosto 1997
terry : 22 agosto 1997
mark : 3 gennaio 1997
terry : 30 dicembre 1996
mark : 4 aprile 1996
terry : 23 marzo 1996
mark : 31 gennaio 1996
terry : 25 gennaio 1996
mark : 31 ottobre 1995
terry : 20 ottobre 1995
mark : 24 settembre 1995
carol : 3 febbraio 1995
mimadm : 22 dicembre 1994
jason : 19 luglio 1994
