Altre denominazioni e acronimi
MWFE, B. TAURUS, OMOLOGO ALLocus della mappa genica
Xq24
CONTENUTO
DESCRIZIONE
Il gene NDUFA1 codifica una subunità of
mitocondriale NADH:ubichinone ossidoriduttasi, conosciuta anche come mitocondriale complesso I. Il complesso I è
la prima of 5 complessi coinvolto nella catena
respiratoria mitocondriale percorso per il generazioni of cellulare energia (Zhuchenko
ed altri, 1996).
CLONAZIONI
Zhuchenko ed altri (1996) clonarono il cDNA ed una
genomici cosmid per una polipeptide of umano complesso
1, la NADH deidrogenasi ubichinone subcomplex A
proteina 1 (NDUFA1). La proteina dedotta 70-aminoacidi
polipeptide è 80% identiche al bovino gene MWFE.
Like MWFE, la proteina lacks a staccabile terminale N
presequenza to diretta the polipeptide dentro i mitocondri, ma ha the transportation segnale
sequenza entro the mature polipeptide. La dedotta
polipeptide sequenza of NDUFA1 vennero trovate avere
un terminale N idrofobica dominio, probabile essere a
dominio transmembranale, ed una terminale C hydrophilic
dominio. analisi Northern blot mostrava espressione
nel cuore e muscoli scheletrici. Le analisi sequenziali
del promotore regione of NDUFA1 mostrava che esso ha
numerosi potenziale siti di legame per fattori di trascrizione associato con cardiaca e muscoli-specifica
espressione, includendo MYOD1 (159970),
the MEF2 famiglia (600660),
e CArG.
STRUTTURA GENICA
Zhuchenko ed altri (1996) determinarono che il gene NDUFA1 contiene 3 esoni e spazia circa 5.0 kb
of genomici DNA.
MAPPATURA
Con FISH,
Zhuchenko ed altri (1996) mapparono il gene NDUFA1 al cromosoma Xq24.
FUNZIONE GENICA
La MWFE polipeptide è 1 di approssimativamente
28 'accessory proteine' identificarono in
mitocondriale complesso I, la quale è composti of 42
unlike subunità. It era considerarono accessory
perché it non è una del 14 polipeptidi making up
the core complesso I; a omologhi set of 14
polipeptidi can make a pienamente funzionale
proton-translocating NADH-chinone ossidoriduttasi in
procarioti .
Au ed altri (1999) identificarono e isolata un
MWFE mutante da un collection dei difetti respiratori cellule di criceto cinese mutanti.
Il mutante aveva soffrivano una delezione che would
produce a troncata e anormale MWFE proteina. In
queste cellule mutanti, l'attività del complesso I era
ridotta gravemente (meno del 10%). Complementazione
con criceto Ndufa1 cDNA ristabilito the
rotenone-sensitive l'attività del complesso I di questi
cellule mutanti to approssimativamente 100% delle cellule di un genitore attività. Le risultanze realizzarono che la MWFE polipeptide è absolutely essenziali per un
attivo complesso I nei mammiferi.
GENETICA MOLECOLARE
In 2 non imparentati maschio pazienti con carenza del complesso I mitocondriale (252010),
Fernandez-Moreira ed altri (2007) identificarono
2 differenti mutazioni emizigotiche nel gene NDUFA1 (300078.0001
e
300078.0002, rispettivamente).
MODELLO ANIMALE
Qi ed altri (2004) crearono un modello di topo di grave carenza del complesso I con la distruzione mirata
of Ndufa1 mRNA usando ribozimi. In vitro l'attività del complesso I era ridotta di più del 80%, e delle specie
reattive dell'ossigeno erano aumentati by 21 to 24%
in cellule from colpiti topo. Il topo mostrava
danneggiamento del nervo ottico e retina. L'introduzione tramite adenovirus del umano SOD2 gene (147460)
producevano in soppressione di degenerazione del nervo ottico ed al recupero of cellule dei gangli retinici.
I risultati suggerirono che le specie reattive
dell'ossigeno contribuito to morte delle cellule retiniche e
danneggiamento del nervo ottico nei topi con carenza del
complesso I, e che espressione of SOD2 attenuava
il procedere della malattia.
.0001 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFA1,
GLY8ARG ]
In una spagnolo maschio infante con carenza del complesso I mitocondriale (252010),
Fernandez-Moreira ed altri (2007) identificarono una emizigoti 22G-C trasversione nell'esone 1 del
gene NDUFA1, provocante una gly8-to-arg (G8R)
sostituzione in una altamente conservata residuo
entro il terminale N dominio. La mutazione may
colpisce import e orientation della proteina entro la membrana mitocondriale interna. Il paziente era
conceived via in vitro fertilization con un
anonymous donor da un sperma bank. Developmental
ritardo venne notato a 4 mesi, e he successivamente
sviluppato ipotonia assiale, nistagmo, generalizzata
coreoatetosi, e diminuzione dei riflessi. MRI mostrava
lesioni bilaterali entro the cervello coerente con la sindrome di Leigh (256000).
Lui sviluppato un anormale breathing modello e morì
all'età di 14 mesi. His eldest fratello, conceived
via a differente biologici padre, aveva a simili
decorso della malattia con morte all'età di 19 mesi. La
non colpiti madre era eterozigoti per la mutazione; 3
materna zii a quanto venne riportato morì di un sconosciuta
malattia. Il probando's muscoli e fibroblasti
l'attività del complesso I erano 20% e 17%,
rispettivamente. Ulteriori studi mostrava danneggiata
complesso I assemblaggio e stabilità.
.0002 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFA1,
ARG37SER ]
In una spagnolo maschio infante con carenza del complesso I mitocondriale (252010),
Fernandez-Moreira ed altri (2007) identificarono una emizigoti 251G-C trasversione nel 2 del gene NDUFA1, provocante una arg37-to-ser (R37S)
sostituzione nel hydrophilic dominio. La mutazione
may colpisce fosforilazione della proteina o its
interazione con altre subunità. Il paziente aveva
ritardo psicomotorio from 6 mesi di età, ritardato
linguaggio, e ipotonia generalizzata. A 9 anni, he
sviluppato epilessia mioclonica ma rimaneva
clinicamente stabili. Muscle e fibroblasti l'attività del complesso I erano 30% e 70%, rispettivamente.
Ulteriori studi mostrava danneggiata complesso I
assemblaggio e stabilità. Il paziente's non colpiti madre
era eterozigoti per la mutazione.
RIFERIMENTI
- 1. Au, H. C.; Seo, B. B.; Matsuno-Yagi, A.;
Yagi, T.; Scheffler, I. E. :
- Il gene NDUFA1 prodotto (MWFE proteina)
è essenziali per attività del complesso I nei mammiferi mitocondri. Proc. Nat. Acad.
Sci.
96: 4354-4359, 1999.
PubMed ID :
10200266
- 2. Fernandez-Moreira, D.; Ugalde, C.; Smeets, R.; Rodenburg, R. J. T.;
Lopez-Laso, E.; Ruiz-Falco, M. L.; Briones, P.; Martin, M. A.; Smeitink, J.
A. M.; Arenas, J. :
- Mutazioni nel gene NDUFA1 collegato al cromosoma X associate con
encefalomiopatia mitocondriale. Ann. Neurol. 61: 73-83, 2007.
PubMed ID :
17262856
- 3. Qi, X.; Lewin, A. S.; Sun, L.; Hauswirth, W. W.; Guy, J. :
- Il trasferimento del gene SOD2 protegge contro la
neuropatia ottica indotta da
carenza di complesso I. Ann. Neurol. 56: 182-191, 2004.
PubMed ID :
15293270
-
- 4. Zhuchenko, O.; Wehnert, M.; Bailey, J.;
Sun, Z. S.; Lee, C. C. :
- Isolazione, mappatura, e genomici struttura
di un collegata al cromosoma X gene per una subunità of umano
mitocondriale complesso I. Genomics
37: 281-288, 1996.
PubMed ID :
8938439
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 10
settembre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 5 gennaio 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 4 maggio 1999
DATA DI CREAZIONE
Jennifer P. Macke : 24 marzo 1997
REVISIONI
wwang : 13 settembre 2007
ckniffin : 10 settembre 2007
alopez : 9 marzo 2005
tkritzer : 12 gennaio 2005
ckniffin : 5 gennaio 2005
alopez : 25 maggio 1999
mgross : 7 maggio 1999
terry : 4 maggio 1999
carol : 19 agosto 1998
alopez : 18 settembre 1997
alopez : 25 giugno 1997
alopez : 2 aprile 1997
alopez : 2 aprile 1997
alopez : 2 aprile 1997
alopez : 1 aprile 1997
alopez : 1 aprile 1997
alopez : 26 marzo 1997
alopez : 24 marzo 1997
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