Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Microphthalmia con sindrome con difetti cutanei lineari (MLS;
309801) è un collegata al cromosoma X maschio-malattia letale
associato con X-cromosomica riarrangiamenti
provocante in monosomia from Xpter to Xp22. Le caratteristiche
include microftalmia, sclerocornea, con difetti cutanei lineari, e agenesi del corpo calloso. Usando a
cross-specie conservazione strategia,
Schaefer ed altri (1996) isolata un espresso
sequenza dal 450- to 550-kb MLS regione critica on
Xp22 by vagliatura a umano embryo genoteca di cDNA. Northern analisi dimostrarono a trascritti di
approssimativamente 2.6 kb in tutti tessuti
esaminarono, con weaker espressione of 1.2- e 5.2-kb
trascritti. La strongest espressione veniva
osservata nel cuore e muscoli scheletrici. Le analisi sequenziali di un 3-kb cDNA contig rivelarono un 807-bp
open griglia di lettura codificante una putative
268-aminoacidi proteina. La comparazione del sequenza con
sequenze in database rivelarono omologia con
olocitocromo di tipo c sintetasi, la quale catalizza
the covalent aggiunta di un heme gruppo onto di tipo c
citocromi in mitocondri. La di tipo c citocromi
sono richiesti per proper functioning del trasporto degli elettroni percorso. Il gene umano, simbolizzato HCCS, e
i corrispondenti murine gene caratterizzata da
Schaefer ed altri (1996) share 83% nucleotide
sequenza identità e 85% identità degli aminoacidi. Gli
autori stabilirono che, perché del lack di un
fenotipo neuromuscolare in MLS, it è incerto how
la delezione di un mitocondriale olocitocromo
sintetasi would contribuire al fenotipo visto in
MLS. La modello di espressione del gene e knowledge
della funzione of olocitocromo sintetasi
suggerì, comunque, che it è una good candidate per
collegata al cromosoma X encefalomiopatie tipicamente associato
con disfunzione mitocondriale.
basati on its cromosomica locazione e il suo ruolo
nella catena respiratoria mitocondriale, HCCS era
considerarono un gene candidato per sindrome di Rett (RTT;
312750). La genomici struttura del gene, la
quale occupies un 11-kb regione e è costituito da 7
esoni, venne determinato. No mutazione anormalità
del gene vennero trovate in 20 RTT pazienti (Van
den Veyver ed altri, 1998).
GENETICA MOLECOLARE
Wimplinger ed altri (2006) investigarono una
famiglia con MLS displaying variabilità fenotipica
nella quale the più giovane figlia, il quale aveva a
classiche fenotipo e normale cariotipo, era stato
precedentemente studiati da
Morleo ed altri (2005) e no mutazioni patogeniche
trovato nel MID1, HCCS, o ARHGAP6 geni. DNA analisi
rivelarono la presenza di un eterozigoti 8.6-kb
delezione comprendente parti del gene HCCS (300056.0001)
nella madre e 2 figlie colpite; la delezione non venne trovato in 3 figli o un non colpiti figlia.
Wimplinger ed altri (2006) condusse analisi della sequenza del gene HCCS in 2 non imparentati ragazze con MLS e
normale cariotipi e identificarono eterozigotosità
per una de novo mutazione nonsenso (R197X,
300056.0002) ed una de novo mutazione missenso
(R217C,
300056.0003), rispettivamente. Tutti del femmine colpite aveva a skewed X-cromosoma inattivazione
modello in cellule periferiche del sangue. Funzionali
studi dimostrarono che entrambi the R197X e the
R217C mutante proteine erano unable to complement a
Saccharomyces cerevisiae mutante carente per the
HCCS ortologo, in contrasto to di tipo selvatico HCCS. Notando
che citocromo c è the final prodotto of HCCS
attività,
Wimplinger ed altri (2006) suggerì che
disturbance di entrambe fosforilazione ossidativa e
the equilibrio fra apoptosi e necrosi, come pure
inattivazione da X modelli, può contribuire al
variabile fenotipo osservarono in pazienti con MLS.
MODELLO ANIMALE
Prakash ed altri (2002) notarono che la umano
gene HCCS è localizzata interamente all'interno la regione critica definito per MLS. Essi generarono una delezione
mutante nel topo che inattivarono Hccs. Ubiquitous
delezioni generarono in vivo porta a letalità of
emizigoti, omozigote, e eterozigoti embrioni nella prima sviluppo. Questo letalità era recuperava by
espressione del umano gene HCCS da un transgenici
BAC, provocante in viable omozigote, eterozigoti, e
emizigoti deleta topo senza apparente fenotipo. In
la presenza del HCCS transgene, la delezione era
facilmente trasmessa to susseguente generazioni. A singole
eterozigoti deleta femmina che non express umano
HCCS venne identificata, la quale è analogous al
bassa prevalenza del eterozigoti MLS delezione in esseri umani. Gli autori conclusero che perdita di HCCS
causa the maschio letalità of sindrome MLS.
In una madre e 2 figlie from una famiglia con
microftalmia e con difetti cutanei lineari (MCOPS7;
309801),
Wimplinger ed altri (2006) identificarono un
8.6-kb delezione comprendente esoni 1 e 2 e la prima
83 bp dell'esone 3 del gene HCCS. La più giovane figlia,
il quale aveva a classiche fenotipo e normale cariotipo,
era stata precedentemente studiati da
Morleo ed altri (2005) e no mutazioni patogeniche
trovato nel MID1, HCCS, o ARHGAP6 geni. La eldest
figlia della famiglia aveva a più leggera fenotipo; e la madre, who non aveva ovvie segni di MLS, aveva una
storia of lesioni cutanee nell'infanzia che sparirono
over time. La delezione non venne trovato in 3 figli o
un non colpiti figlia.
In una 5- anni ragazza con microftalmia con sindrome con difetti cutanei lineari (MCOPS7;
309801),
Wimplinger ed altri (2006) identificarono
eterozigotosità per una de novo 589C-T transizione
nell'esone 6 del gene HCCS, provocante una
arg197-to-ter (R197X) sostituzione. La mutazione non venne trovato in 50 femmina controlli.
In una 9- anni ragazza con microftalmia e con difetti cutanei lineari (MCOPS7;
309801),
Wimplinger ed altri (2006) identificarono
eterozigotosità per una de novo 649C-T transizione
nell'esone 7 del gene HCCS, provocante una
arg217-to-cys (R217C) sostituzione. La mutazione non venne trovato in 110 femmina controlli.
RIFERIMENTI
1. Morleo, M.; Pramparo, T.; Perone, L.;
Gregato, G.; Le Caignec, C.; Mueller, R. F.;
Ogata, T.; Raas-Rothschild, A.; de Blois, M. C.;
Wilson, L. C.; Zaidman, G.; Zuffardi, O.;
Ballabio, A.; Franco, B. :
La sindrome della microftalmia con difetti cutanei lineari (MLS): caratterizzazione clinica, citogenetica, e molecolare
di 11 casi.
Am. J. Med. Genet. 137A: 190-198, 2005.
2. Prakash, S. K.; Cormier, T. A.; McCall,
A. E.; Garcia, J. J.; Sierra, R.; Haupt, B.;
Zoghbi, H. Y.; Van den Veyver, I. B. :
La mancanza della olocitocromo sintetasi di tipo c
causa la letalità maschile collegata al cromosoma X nella sindrome dominante
della
microftalmia con difetti cutanei lineari (MLS). Hum. Molec. Genet. 11:
3237-3248, 2002.
PubMed ID :
12444108
Clonazione e caratterizzazione di un
putative olocitocromo umano di tipo c gene per la sintetasi (HCCS) isolata dal regione critica per
microftalmia con difetti cutanei lineari (MLS).
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PubMed ID :
8661044
4. Van den Veyver, I. B.; Subramanian, S.;
Zoghbi, H. Y. :
Struttura genomica di un olocitocromo umano di tipo c gene per la sintetasi in Xp22,3
e mutazione analisi in pazienti con sindrome di Rett. Am. J. Med. Genet. 78:
179-181, 1998.
PubMed ID :
9674913
Mutazioni dell'olocitocromo c sintetasi mitocondriale
di tipo nella sindrome della microftalmia con con difetti cutanei lineari
dominante collegata al cromosoma X. Am. J. Hum. Genet. 79:
878-889, 2006.
PubMed ID :
17033964
COLLABORATORI
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 10 ottobre 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 10 ottobre 2006
George E. Tiller - aggiornamento : 2 settembre 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 3 settembre 1998
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 25 giugno 1996
REVISIONI
carol : 10 ottobre 2006
terry : 10 ottobre 2006
carol : 3 settembre 2004
carol : 3 settembre 2004
terry : 2 settembre 2004
alopez : 8 settembre 1998
terry : 3 settembre 1998
mark : 25 giugno 1996
mark : 25 giugno 1996
mark : 25 giugno 1996
