OMIM - malattia di Wilson

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Testo ancora in corso di traduzione di Natale Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita. Natale Marzari

#277900 Esami genetici

MALATTIA DI WILSON

Denominazioni alternative; sigle
WND; WD
DEGENERAZIONE EPATOLENTICOLARE

Mappa genetica: locus 13q14.3-q21.1

TESTO

Il simbolo (#) viene messo prima della codifica numerica perché la malattia di Wilson è causata dalla mutazione nel gene ATP7B (606882).

DESCRIZIONE

La malattia di Wilson è una malattia autosomica recessiva caratterizzata dal marcato accumulo intracellulare di rame epatico con susseguente anormalità epatiche e neurologiche.

CARATTERISTICHE CLINICHE

Nella malattia di Wilson, i gangli basali ed il fegato subiscono cambiamenti che si esprimono con manifestazioni neurologiche e nella cirrosi. In qualche modo in questo meccanismo è coinvolto un disturbo nel metabolismo del rame. Si hanno bassi livelli di ceruloplasmina (117700) nel siero. Shokeir e Shreffler (1969) avanzarono l'ipotesi che la ceruloplasmina agisca nel trasferimento enzimatico del rame ad enzimi contenenti rame come la citocromo ossidasi. A supporto di questa ipotesi c'era la risultanza di livelli marcatamente ridotti della attività della citocromo ossidasi nella malattia di Wilson e riduzioni moderate negli eterozigoti.

L'anello di Kayser-Fleischer è un profondo anello del color rame alla periferia del cornea che si riscontra frequentemente nella malattia di Wilson e si pensa rappresenti un deposito di rame. Bearn e McKusick (1958) e Whelton e Pope (1968) descrissero lunule azzurre nelle unghie di pazienti con la malattia di Wilson. Queste hanno presumibilmente il medesimo significato dell'anello di Kayser-Fleischer e possibilmente si formano con il medesimo meccanismo. L'ipercalciuria e la nefrocalcinosi non sono infrequenti nei pazienti con la malattia di Wilson. L'ipercalciuria associata con questa malattia venne riportata per primo da Litin ed altri (1959). Wiebers ed altri (1979) osservarono calcoli renali in 7 su 54 pazienti con la malattia di Wilson. La terapia con penicillamina si accompagnò ad una diminuzione dell'escrezione urinaria di calcio ai valori normali in 3 pazienti, ma l'ipercalciuria persistette in altri 3. Azizi ed altri (1989) descrissero l'ipercalciuria e la nefrolitiasi come segni di presentazione della malattia di Wilson e postularono un difetto tubulare nel riassorbimento del calcio. Hoppe ed altri (1993) descrissero un ragazzo di 17 anni con una storia di 6 anni di ipercalciuria, nefrocalcinosi, e nefrolitiasi, al quale infine venne diagnosticata la malattia di Wilson.

Bearn (1960) suggerì che i pazienti ebrei WND dell'Europa dell'est siano differenti dagli altri gruppi di pazienti nei quali l'età di insorgenza è più tarda, la malattia è generalmente più leggera, e the serum rame e serum ceruloplasmin livelli sono 'particularly liable essere del normale concentration.' Bonne-Tamir ed altri (1990) fornito a full analisi della malattia di Wilson in Israel.

From a study of 28 Canadian families, Cox ed altri (1972) suggerito che there sono un minimo 3 forms della malattia di Wilson. In a rare 'atypical form,' the heterozygotes mostrano about 50% del normale level of ceruloplasmin. Questo gene may sono stati of tedeschi-Mennonite derivation. In the 2 typical forms heterozygotes hanno normale ceruloplasmin livelli, sebbene they can be identificarono by decreased reappearance of radioactive rame into serum e ceruloplasmin. La authors referred al 2 'typical forms' come the Slavic e the juvenile type. La Slavic type ha a late dell'età di of onset e è predominantemente a neurologic disease. La juvenile type, la quale avvienein Western europei e numerosi altri ethnic gruppi, has onset before dell'età di 16 anni e è frequentemente a hepatic disease. Czaja ed altri (1987) demonstrated ridotta ceruloplasmin gene transcription in 4 pazienti con la malattia di Wilson (44% dei controlli). Bassa livelli of ceruloplasmin sono a normale risultati nel neonati (Shokeir, 1971).

In Israel, Passwell ed altri (1977) osservato che Arab pazienti mostrano un più precoce dell'età di of onset e more grave decorso than ebrei pazienti. Within families of Entrambi ethnic gruppi, dell'età di of onset e type of disease mostrano a chiuse correlazione. Thus, the authors conclusero che la interethnic differences may reflect differente mutaziones.

Fitzgerald ed altri (1975) descritta a 57-anno-old man con liver disease che they conclusero represented malattia di Wilson. Ross ed altri (1985) descritta un paziente il quale was trovate to hanno hepatosplenomegaly a dell'età di 51, sviluppò hand tremor a 52, e was avendo difficulty con hand dexterity a 55. La diagnosis della malattia di Wilson was made a dell'età di 58 sulla base of urinaria, serum, e hepatic rame studies e liver histology, e nonostante l'assenza of Kayser-Fleischer rings. malattia di Wilson è non generalmente considered in pazienti over 30 anni di età who presenti con liver disease e senza neurologic segni. Danks ed altri (1990) riportano 4 tipo casi: 2 men, dell'età di 43 e 48, e 2 women, dell'età di 44 e 58. La 58-anno-old woman è stata ill per solo 1 settimana e died in 36 ore of acute hepatorenal insufficienza. Sua sorella aveva died of cirrosi e liver insufficienza a dell'età di 28. Alcohol intake was minima o completamente avoided in all. None del known epatite viruses potevano essere identificate e no autoantibodies Sono stati trovati.

Kuan (1987) demonstrated manifestations of miocardica involvement nella malattia di Wilson. La occurrence of chondrocalcinosis e osteoarthritis nella malattia di Wilson possono essere dovuta a rame accumulation simili al arthropathy of hemochromatosis (HFE; 235200) (Menerey ed altri, 1988).

Starosta-Rubinstein ed altri (1987) correlarono le manifestazioni cliniche con le risultanze della risonanza magnetica (MRI) del cervello. Anche Van Wassenaer-van Hall ed altri (1995) usarono la MRI del cranio per studiare pazienti con WND. Sebbene le più strette evidenze delle loro risonanze magnetiche erano anormalità dei gangli basali con atrofia cerebrale generalizzata, essi hanno notato anche anomalie leggere della materia bianca nei pazienti di qualche WND, specialmente nel dentatorubrotalamico, nel pontocerebellare, e in tratti del corticospinale.

From Slovenia, Ferlan-Marolt e Stepec (1999) riportano a 24-anno-old woman con fulminante Wilsonian epatite accompagnato da hemolytic anemia e portando to death in una few settimane. Kayser-Fleischer rings were said to sono stati absent, e non c'erano neurologic abnormalities fino a the development del flapping tremor of hepatic insufficienza nel last days of vita.

Gu ed altri (2000) studiarono la funzione mitocondriale e ed in particolare l'aconitasi nel tessuto del fegato di persone colpite dalla malattia del Wilson e confrontarono questi con quelli in una serie di controllo sani senza la malattia di Wilson. Risultarono prove di disfunzione mitocondriale severa nei fegati dei
pazienti con la malattia del Wilson. Le attività enzimatiche erano ridotte come segue: complesso I dal 62%, complesso II+III dal 52%, complesso IV dal 33%, e l'aconitasi dal 71%. Questi difetti non hanno sembrato essere secondari ad uso della penicillammina, colestasi, o della scarsa funzione sintetica epatocellulare. Gu ed altri (2000) dichiararono che il modello dei difetti enzimatici suggerisce che la formazione di radicali liberi e danni ossidativi, probabilmente mediato via accumulazione di rame mitocondriale, sia importante nella patogenesi della malattia del Wilson, e che i loro risultati forniscono una spiegazione razionale per uno studio sull'uso degli antiossidanti nella malattia del Wilson.

Sia la malattia del Wilson che l'emocromatosi (HFE; 235200), sono caratterizzate da deposito epatico eccedente di ferro e di rame, rispettivamente, producono lo sforzo ossidativo ed aumentano il rischio di cancro del fegato. Poiché la frequenza p53 degli alleli mutati (191170) in tessuto umano
nontumorale può essere un biomarker di danni da radicali dell'ossigeno e identificare gli individui a rischio aumentato di cancro, Hussain ed altri (2000) ha determinato la frequenza degli alleli mutati p53 nel tessuto nontumorale del fegato dei pazienti di emocromatosi e di WND. In paragone ai campioni del fegato del gruppo di controllo, sono state osservate più alte frequenze del G:C - T:transversioni al codone 249, e C:G - A:transversioni di T e C:G - T:Le transizioni al codone 250 sono state trovate nel tessuto del fegato dei casi di WND, e un'più alta frequenza del G:C - T:I transversioni al codone 249 inoltre sono stati trovati nel tessuto del fegato dai casi di emocromatosi. Inoltre il 60% di WND ed il 28% dei casi di emocromatosi hanno mostrato una più alta espressione della sintasi dell'ossido nitrico inducibile nel fegato, la quale ha evidenziato l'ossido nitrico come una fonte dell'incremento dello stress ossidativo. I risultati erano coerenti con l'ipotesi che la generazione di specie ossigeno/nitrogeno e le aldeidi insature da sovraccarico di ferro e ferro nella emocromatosi e nella malattia di Wilson causano la mutazione nel gene del soppressore del tumore p53.

Hedera ed altri (2002) riportano a 13-anno-old male con la malattia di Wilson il quale esibiva leukoencephalopathy precoce nel disease decorso. MRI mostravano aumentata segnale intensities nei gangli basali e traverso the subcortical white matter nel frontal lobes, la quale later extended al parietal e occipital lobes.

Takeshita ed altri (2002) investigarono 2 families con la malattia di Wilson nella quale sibs mostravano differente clinici phenotypes e differente ages a onset. In il primo famiglia, il secondo e fourth male children demonstrated onset del neurologic type della malattia di Wilson a 16 e 28 anni di età, rispettivamente, e il primo femmina child sviluppò the hepatic type a 38 anni di età. In famiglia 2, il secondo male child mostravano neurologic sintomi a 32 anni di età e was diagnosticata come avendo the hepatoneurologic type della malattia di Wilson; the 35-anno-old prima femmina child was trovate to hanno the hepatic type in familial vagliatura. In Entrambi families, colpiti individui were composizione heterozygotes per mutaziones nel ATP7B gene. In il primo famiglia, the mutaziones were R778L (606882.0009) e R919G (606882.0014). In the seconda famiglia, the mutaziones were 2511delA (606882.0015) e A874V (606882.0016).

Hlubocka ed altri (2002) studiato 42 pazienti con la malattia di Wilson (19 men e 23 women, media dell'età di 34 +/- 10 anni) e 42 dell'età di- e sesso-matched healthy volunteers. All subjects venne sottoposto a complete ecocardiografiche examination; 24-ora Holter monitoring era stata effettuata in 23 malattia di Wilson pazienti. In comparazione con healthy subjects, pazienti con la malattia di Wilson aveva aumentata spessore del interventricular septum e left ventricolare (LV) posterior wall. While the 2 gruppi did non differ in LV mass indice, relative LV wall spessore was significativamente aumentata nel malattia di Wilson pazienti comparate to controllo subjects. Concentric LV remodeling was presenti in 9 pazienti (21%) e LV hypertrophy in 1 paziente. Diastolic filling e the frequency of valvular abnormalities were comparable in entrambe gruppi. Twenty-quattro-ora Holter monitoring detected ECG abnormalities in 10 pazienti (42%), the most frequent findings essendo runs of supraventricular tachycardias e frequent supraventricular ectopic beats.

DIAGNOSI

Chowrimootoo ed altri (1998) investigarono the neonatale diagnosis della malattia di Wilson by measuring ceruloplasmin isoforme in neonatale cord sangue campioni e venosi sangue from Entrambi healthy adults e pazienti con la malattia di Wilson. Total ceruloplasmin livelli were ridotta in all neonatale specimens. La plasma isoforma, comunque, was significativamente ridotta o absent solo in pazienti con la malattia di Wilson, whereas the biliary isoforma was ridotta Entrambi in healthy neonates e pazienti con la malattia di Wilson. La authors commentarono che measurement of ceruloplasmin isoforme in cord sangue o dried sangue spots may permit neonatale diagnosis of this condizione, before sostanziale tessuto danneggiamento has occurred.

Gow ed altri (2000) hanno segnalato la loro esperienza analisi con 30 pazienti con una diagnosi della malattia del Wilson visti in 2 centri australiani tra il 1971 ed il 1998. Ventidue pazienti presentavano la malattia in forma cronica; l'età della diagnosi variava dai 7 ai 58 anni. Soltanto 14 di questi pazienti (64%) hanno avuti anelli di Kayser-Fleischer; 5 di questi hanno avuto le concentrazioni basse di ceruloplasmina nel siero e escrezioni di rame normale nelle urine, 2 hanno avuto livelli normali di ceruloplasmina ed alta escrezione di rame urinaria, e 7 hanno avuti la combinazione classica di ceruloplasmina bassa nel siero e alto rame nelle urine. Otto pazienti si sono presentati con insufficienza epatica fulminante, con l'età della diagnosi che variava da 11 a 54 anni; soltanto 6 di questi hanno avuti anelli di Kayser-Fleischer, 7 hanno avuti ceruloplasmina basso del siero, e 4 di loro avevano alzato l'escrezione di rame urinaria. L'altri erano anuric. L'esame dei fegati di questi 8 pazienti, sia all'autopsia che dopo il trapianto, indicava cirrosi ed elevati contenuti di rame. Gow ed altri (2000) conclusero che la diagnosi della malattia del Wilson dipendeva dalla valutazione clinica e dai risultati di laboratorio sul metabolismo del rame anormale, ma che non c'era nessuna caratteristica certa nell'isolamento. Più ulteriormente, gli autori hanno suggerito che la malattia del Wilson dovrebbe essere considerata per qualsiasi paziente a qualunque età che si presenta con il fegato anormale o con anomalie neurologiche.

Firneisz ed altri (2001) descritta postmortem (postcremation) diagnosis della malattia di Wilson sulla base of cutanei cellule left on the deceased's electric shaver. Foye (2001) e Kuruvilla (2001) took queste authors to task, noting che la man's DNA aggiunsero no new informazioni sino the same mutazione was identificarono nell'uomo's father e 2 children. Foye (2001) commentarono che con la growing array of disponibili esami, 'noi must sempre remember in ogni individuo case to stop prima e ask non proprio whether a particolare test può essere done, ma whether it should be done.' Kuruvilla (2001) noted che la man aveva movimenti malattia per un minimo 10 anni before his death e presentate to his physician con parkinsonian sintomi e florid manifestations of cirrosi. Poiché Kayser-Fleischer anello è presenti in 100% di pazienti con CNS manifestations della malattia di Wilson, neurooftalmologica slit-lamp valutazione è mandatory e cost effettivo in all pazienti sospettati of avendo this disease.

Diagnosi prenatale

Cossu ed altri (1992) demonstrated how una can use affiancate markers to do prenatale diagnosis by the collegamento principle in this malattia. La probability del fetus essendo colpiti was stimata essere solo 0.007 nel example data.

GESTIONE CLINICA

Sokol ed altri (1985) ha curato con successo una ragazza di13anni con la malattia fulminante di Wilson con il trapianto del fegato. Polson ed altri (1987) segnalarono un miglioramento drammatico nella funzione neurologica durante 3 o 4 mesi dopo il trapianto del fegato. Tuttavia, Guarino ed altri (1995) ha pubblicato un caso di un uomo curato con trapianto del fegato che ha sviluppato dopo l'intervento mielinolisi centrale pontina ed extrapontina ed ha poi continuato a sviluppare i nuovi sintomi extrapiramidali 19 mesi dopo il trapianto.

Lingam ed altri (1987) mostrarono che le anomalie neurologiche possono essere invertite in parte in bambini con la malattia del Wilson. In alcuni pazienti era necessario sostituire il tetramine del trietilene (TETA) al posto della penicillammina a causa degli effetti contrari del secondo agente. La malattia del Wilson è trattata efficacemente da uno di questi tre farmaci, D-penicillammina, trien, o acetato dello zinco. (Brewer ed altri, 1987). Brewer ed altri (1994) ha descritto il trattamento riuscito con l'acetato dello zinco di 13 pazienti presintomatici identificati attraverso vagliatura dei fratelli. I livelli di rame epatico in risposta a parecchi anni della terapia dello zinco possono rimanere gli stessi, siappure con piccole oscillazioni. Questo è una indicazione di induzione della metallazione dello zinco epatico, il quale sequestra il rame in un pool non-tossico. I livelli di rame epatici non dovrebbero essere usati per controllare la terapia. La funzione epatica viene conservata bene tramite la terapia dello zinco, e Brewer ed altri (1994) non hanno riscontrato la tossicità dello zinco in questi 13 pazienti. Brewer ed altri (1994) segnalarono che nessun paziente sviluppò sintomi riferiti alla malattia del Wilson. Tuttavia, Lang ed altri (1993) ha segnalato un paziente di 30 anni che si è aggravato alla fine del primo mese della terapia dello zinco ed è morto per coma epatico. Hoogenraad (1994) ha espresso dubbi sul ruolo giocato dallo zinco quale causa del peggioramento del paziente segnalato da Lang.

Devesa ed altri (1995) descritta un uneventful gravidanza con la nascita di un healthy neonati in una woman con la malattia di Wilson who è stata on the oral rame-chelating agent trientine (triethylenetetramine dihydrochloride) because del development of nephrosis when D-penicillamine venne usato. Hartard e Kunze (1994) riportano a successful gravidanza in un paziente con la malattia di Wilson trattato con D-penicillamine e zinc sulfate 3 anni prior to e during the gravidanza.

Brewer ed altri (1998) presentate data on the lungo-term follow-up of maintenance zinc trattamento of 141 symptomatic e presintomatica pazienti con la malattia di Wilson. From questo dato, they conclusero che zinc è effettivo come a sole terapia e che esso ha bassa toxicity. La authors anche presentate limitati data on zinc trattamento of children e incinta women con la malattia di Wilson la quale were anche suggestive of efficacy e bassa toxicity.

LeWitt (1999) osservato che 'Whereas management of Wilson's disease follows alcuni del most logical trattamento strategies in all of clinici neurology, the optimal medias per rimuovente rame dai brain (e altrove) hanno non achieved consensus.' Articles by Walshe (1999), il quale defended the use of penicillamine, e by Brewer (1999) ha indicato che il ruolo of penicillamine, now in its quinta decade of use, è still a matter of great controversy. Brewer (1999) suggerito che penicillamine should non be usate come iniziale terapia nella malattia di Wilson. Lui cited a numero of instances of penicillamine-induced worsening. Lui favoriva the use of zinc acetate per maintenance terapia della malattia di Wilson e menzionate altri alternative therapies.

Con genetic analisi, Wu ed altri (2003) identificarono 17 presintomatica pazienti con la malattia di Wilson. Prophylactic trattamento of 14 pazienti con zinc over 3 to 5 anni producevano in decreased livelli of urinaria rame, la quale ha indicato effettivo controllo of rame metabolism. None del pazienti sviluppò clinici sintomi della malattia di Wilson o adverse effetti of zinc terapia by the fine del study period. In contrasto, 3 pazienti who refused trattamento aveva symptomatic progressione del disease. Wu ed altri (2003) conclusero che presintomatica DNA diagnosis of individui a rischio e zinc terapia sono effettivo trattamento.

Treatment per pazienti con la malattia di Wilson who presenti con neurologic manifestations è difficult because penicillamine spesso makes them neurologically worse e zinc è lenta agendo. Brewer ed altri (2003) performed un open-label study of 55 untreated pazienti che si presentava con neurologic malattia di Wilson e trattato them con tetrathiomolybdate varianti from 120 to 410 mg/day per 8 settimane e then followed up per 3 anni. Only 2 pazienti trattato con tetrathiomolybdate (4%) mostravano neurologic deterioration, comparate con un stimata 50% of penicillamine-trattato pazienti. Five del 22 nuovi pazienti esibiva bone marrow soppressione e 3 aveva aminotransferase elevations. Queste numbers were più alto than nel original 33 pazienti e appare essere due primarily in una more rapida dose escalation. Brewer ed altri (2003) conclusero che tetrathiomolybdate mostra eccellente efficacy in pazienti con la malattia di Wilson who presenti con neurologic manifestations. With rapida escalation of dose, adverse effetti from bone marrow soppressione o aminotransferase elevations può avvenire.

MAPPING

In a large inbred kindred con colpiti persons in 2 generazioni, Frydman ed altri (1985) investigarono collegamento of WND con 27 autosomal markers. A lod score of 3.21 was trovate a theta = 0.06 per collegamento of WND e esterase D on cromosoma 13. In a note aggiunsero in proof, they ha indicato che they aveva typed a second non imparentati 10-membro fratelli e sorelle con WND; the maximum lod score was 1.48 a theta = 0, dando a combined maximum lod score of 4.55 a theta = 0.04. Bonne-Tamir ed altri (1985, 1986) corroborate the collegamento of WND e esterase D by studies di un'altra inbred gruppo, 2 non imparentati Druze una parentela. La combined lod score was 5.49 a theta = 0.03. Bonne-Tamir ed altri (1986) confermarono the localization della malattia di Wilson by demonstration of il collegamento a DNA markers on cromosoma 13; their studies ha indicato che la WND locus è distal al ESD locus. Yuzbasiyan-Gurkan ed altri (1988) confermarono the il collegamento a markers on cromosoma 13, con a maximum lod score of 2.189 a theta = 0.06 per collegamento della malattia di Wilson to D13S1. One very informative linee ereditarie was Hispanic. One linee ereditarie nella quale colpiti persons aveva normale o bassa livelli normali of serum ceruloplasmin (a risultati in solo about 15% of WND pazienti) mostravano a negative lod score. Il probando was non on oral contraceptives, e there was no known ceruloplasmin-inducing factor presenti. La famiglia was of russe-ebrei retroterra. Con genetic collegamento studies, Bowcock ed altri (1988) avvicinarono the assegnazione del WND locus to 13q14-q21. Farrer ed altri (1988) esplorarono the use of collegato genetic markers di identificare carriers, normals, e presintomatica colpiti persons. A significante diminuzione on the media was trovate in serum rame concentrations in heterozygotes, ma altri fonti of variazioni in serum rame concentration were much greater e precludeva use of serum rame per carrier detection. A familial component, independent of WND genotipo, appare essere a major factor assommanti per variazioni in ceruloplasmin livelli tra uncolpisceed persons. Figus ed altri (1989) trovate no recombination con ESD e trovate il collegamento a numerosi RFLPs. With ESD e 1 closely collegato RFLP, they could either define the carrier status o exclude homozygosity nella maggior parte uncolpisceed sibs. La collegamento del WND locus to ESD a 13q14 was prima mostrato by studies usando the isozymic polimorfismo of esterase D in families of Middle Eastern origin. Using RFLPs detected by the ESD cDNA, Houwen ed altri (1990) non poterono confermare this riportano chiuse collegamento in un analisi of 17 families of northwestern europei origin. Comunque, no crossovers Sono stati trovati in 63 meioses informative per collegamento con marker D13S12, located more distally a 13q21. La data confermarono the assegnazione of WND to 13q14-q21. Its localization, comunque, sembrano essere more distal to ESD than precedentemente riportano. In a study of 20 families, Scheffer ed altri (1992) trovate che D13S31 was the closest prossimale marker e D13S55 e D13S26 the closest distal markers. They identificarono una crossover fra WND e D13S31 in 1 famiglia e a crossover fra WND e D13S55 in un'altra. Queste crossover siti può essere usate come riferimento points per new cromosoma 13q14-q21 markers per una more accurate mapping del WND locus. Using D13S31 e D13S59 (the closest prossimale e distal markers, rispettivamente, per the WND locus) in fluorescence in situ hybridization studies of chromosomal aberrations, Kooy ed altri (1993) determined che la malattia di Wilson locus è located a the giunzione of bands q14.3 e q21.1. In 51 families con la malattia di Wilson, Thomas ed altri (1994) studiato DNA aplotipi of CA dinucleotide repeat polimorfismi nel 13q14.3 regione. They trovate che 3 markers (D13S314, D13S133, e D13S316) mostravano nonrandom distribuzione on chromosomes carrying the WND mutazione. They anche trovate che aplotipi di queste 3 markers aveva highly significante differences fra WND e normale aplotipi in northern europei families.

GENETICA MOLECOLARE

Bull ed altri (1993) identificarono 2 pazienti con la malattia di Wilson who were homozygous per una 7-bp deletion dentro the codificanti regione del ATP7B gene (606882.0001). Tanzi ed altri (1993) identificarono 4 mutaziones nel ATP7B gene in non imparentati persons con la malattia di Wilson: 2 missenso mutaziones (606882.0002-606882.0003) e 2 frameshift mutaziones resulting in una troncata gene product (606882.0004-606882.0005). La mutaziones were trovate tra 50 non imparentati families derivato predominantemente dai United States, 18 non imparentati families from Russia, e 5 presumibilmente non imparentati families from Sicily. Clearly, Bull ed altri (1993) e Tanzi ed altri (1993) aveva independently isolata the same gene la quale was convincingly the una mutante nella malattia di Wilson.

Thomas ed altri (1995) rassegnaed the mutaziones trovate nel ATP7B gene. Their findings suggerisce a wide span nel dell'età di of onset della malattia di Wilson, perhaps wider than precedentemente considered typical. mutaziones che completamente disrupt il gene can produce liver disease nella prima childhood a a time when malattia di Wilson may non be considered nel differential diagnosis.

Petrukhin ed altri (1993) identificarono YACs estendentisi the malattia di Wilson regione e derivato cosmid contigs therefrom. Thirteen microsatellite markers vennero generati from cosmids e usate per study of genetic equilibrium (collegamento disequilibrium; LD). Strong LD è stata trovata fra queste markers e the WND locus in 28 families from rural Russia, 43 families from Sardinia, e 67 families of predominantemente North American e europei descent. From their haplotype e mutazione analisi, Petrukhin ed altri (1993) predicted che approximately half of all malattia di Wilson mutaziones will be rare nel American e russe popolazioni.

Given the difficulties of ricerche per mutaziones in una gene estendentisi more than 80 kb of genomici DNA, haplotype data sono importante come a guide to mutazione detection. Thomas ed altri (1995) did haplotyping del malattia di Wilson gene regione in 58 families. Queste aplotipi, combinante 3 markers (D13S314, D13S316, e D13S301), were solitamente specifica per ogni differente mutazione. La haplotype data suggerito che come molte come 20 mutaziones might still be non identificate; a total of 25 disease-causing mutaziones è stata identificarono una che time.

POPULATION GENETICS

Whereas the worldwide prevalence della malattia di Wilson è stimata essere on the order of 30 per 1 millioni, con un gene frequency of 0.56% e a carrier frequency of 1 in 90, a più alto prevalence seems to exist in Sardinia, where approximately 10-12 new casi per anno sono identificarono. Figus ed altri (1995) analizzate mutaziones e defined the chromosomal haplotype in 127 pazienti mediterranea descent colpiti by malattia di Wilson: 39 Sardinians, 49 Italians, 33 Turks, e 6 Albanians. There were 5 common aplotipi in Sardinians, 3 in Italians, e 2 in Turks, la quale assommava per 85%, 32%, e 30% del malattia di Wilson chromosomes, rispettivamente. They identificarono 16 novel mutaziones: 8 frameshifts, 7 missenso mutaziones, e 1 splicing difetto. In aggiunta, they detected 5 precedentemente descritta mutaziones, e.g., his1070-to-gln (606882.0006), la quale assommava per 13% del mutaziones in WND chromosomes in non-Sardinian Mediterranean popolazioni.

In the Sardinian population, una haplotype accounts per 55% of WD chromosomes (Figus ed altri, 1995). Loudianos ed altri (1999) characterized the putative promotore e 5-prime untranslated regione del WD gene e carried out mutazione analisi in this regione in Sardinian WD pazienti con la most common haplotype. They detected a singole mutazione resulting from a 15-nucleotide deletion (606882.0010) in all chromosomes con this common haplotype. With the aggiunta of this mutazione, the difetto molecolare è stata trovate in 92% del WD chromosomes in Sardinians.

Loudianos ed altri (1998) performed una mutazione screen on the WND gene in 59 pazienti mediterranea origin: 26 Continental Italians, 22 Sardinians, 9 turca, e 2 Albanians. They trovate 31 novel e 3 known mutaziones. Most del pazienti were composizione heterozygotes. Poiché there sono so molte causative mutaziones, the preclinici e prenatale diagnosis della malattia di Wilson should be carried out da una combinazione of mutazione e le analisi collegate.

Kim ed altri (1998) identificarono 3 novel mutaziones nel ATP7B gene in Korean pazienti con la malattia di Wilson. One di queste, arg778 to leu (606882.0009), was trovate in 6 of 8 non imparentati pazienti, dando un allele frequency of 37.5%.

Ha-Hao ed altri (1998) performed mutazione analisi in 33 tedeschi e 10 Cuban non imparentati malattia di Wilson pazienti. La common his1069-to-gln (606882.0006) mutazione assommava per 42% of all WND chromosomes nel tedeschi series e haplotype C was trovate essere highly predictive per this mutazione. Six precedentemente non descritta WND gene mutaziones vennero identificate. In 15 tedeschi WND indice pazienti e 3 sibs, Entrambi WND mutaziones può essere determined e a genotipo-fenotipo correlazione was attempted. I pazienti homozygous per the his1069-to-gln mutazione mostravano pressoché a complete range of clinici presentations; thus, in this study, the his1069-to-gln mutazione was non associato con a late neurologic presentazione.

Okada ed altri (2000) analizzate the ATP7B gene in 41 non imparentati Japanese malattia di Wilson families, includendo 47 pazienti. They identificarono 21 mutaziones, 9 delle quali were novel.

Olivarez ed altri (2001) undertook to estimate the frequency della malattia di Wilson nel U.S. Caucasian population. They usate data from 4 studies per determinare che approximately una-third della malattia di Wilson mutaziones in U.S. Caucasian malattia di Wilson pazienti sono his1069-to-gln (606882.0006). They then determined the frequency of this mutazione in random DNA campioni from 2,601 U.S. Caucasian newborns essere 0.285%. Multiplying by 3 gave un stimata malattia di Wilson eterozigote frequency of 0.855% e un allele frequency of 0.428%, o 0.00428. Queste data gave a malattia di Wilson frequency of about 1 in 55,000 births. La 95% confidence intervallo was pittosto larga, andando dal about 1 in 18,000 to 1 in 700,000 births.

ANIMAL MODEL

Li ed altri (1991) trovate biochimici e morfologici evidenze to suggerisce che la Long-Evans Cinnamon (LEC) rat è un authentic model della malattia di Wilson. Canine rame toxicosis, un autosomal recessive malattia, si pensa essere un authentic model della malattia di Wilson. Yuzbasiyan-Gurkan ed altri (1993) trovate, comunque, che nel dog la malattia è non collegato (dentro 13% recombination) al retinoblastoma locus (180200) o (dentro 5% recombination) al esterase D locus (133280). Ulteriori, esterase D e retinoblastoma, strettamente collegato in entrambe the mouse e human genomes, were non trovate essere closely collegato nel canine genome.

In the LEC rat, acute epatite develops spontaneously about 4 mesi dopo la nascita, con clinici features simili to quelle seen in human fulminante epatite, talvolta a caratteristica della malattia di Wilson. Survivors of this spesso-fatale attack continue to suffer from chronic epatite e solitamente sviluppino hepatocellular carcinoma a dell'età di 12 mesi o più vecchia. rame è abnormally high nel liver of LEC rats, e epatite can be preveniva by trattamento con rame-chelating agenti tipo la D-penicillamine. Wu ed altri (1994) clonati cDNAs per the rat gene (Atp7b; 606882) homologous al human malattia di Wilson gene e usate them di identificare a parzieli deletion nel gene nel LEC rat. La deletion removed un minimo 900 basepairs del codificanti regione a the 3-prime fine, includendo the crucial ATP-legame domain, e extended a valle del gene. La usefulness del model per studying liver patofisiologia, per developing terapia per malattia di Wilson, e per studying the percorso of rame trasporto e its possible interazione con altri heavy metals was noted.

Theophilos ed altri (1996) clonati e sequenziarono the murine homolog del WND gene (ATP7B). They demonstrated a point mutazione nel 'tossiche milk' (tx) mouse Wd gene. La codificanti sequenze dai tx WND gene was identico al sequenze dai DL mouse eccetto per una singole base cambiamento (A4066G) nel mutante sequenze. Theophilos ed altri (1996) riportano che this base cambiamento porta ad una met1356-to-val aminoacido sostituzione dentro the proposto eighth transmembrane domain del ATP7B proteina. Theophilos ed altri (1996) rassegnaed the patofisiologia della malattia nel tx mouse. They noted che tx è un autosomal recessive mutazione la quale porta to hepatic accumulation of rame dai third postnatale settimana. La pups sono born con un apparent rame carenza e the milk del mutante mothers è carente in rame, portando to continuò rame carenza nel pups. La authors noted che la pathology osservato nel livers del carente topo mostra significante differences dai liver pathology osservato nella malattia di Wilson. Huang e Gitschier (1997) puntavano out che tx, nella quale the milk of mutante dams è fatalmente carente in rame, ha a parallel in 'lethal milk' (lm) nella quale the milk of mutante dams è fatalmente carente in zinc. rame carenza in human milk nella malattia di Wilson ha, it seems, non been investigarono. Il gene che è mutante in 'lethal milk' del mouse è zinc trasportatore-4 (602095).

La mouse homologs per the Menkes e malattia di Wilson geni sono the mottled (Atp7a; 300011) e tossiche milk (Atp7b) geni, rispettivamente. Queste geni codificano simili rame-transporting P-type ATPases. They sono expressed in differente tessuti adulti in patterns riflettendo disease manifestations. Using RNA in situ hybridization, Kuo ed altri (1997) determined la distribuzione of mottled e tossiche milk trascritti during mouse embrionici development. La mottled gene was expressed in all tessuti traverso embriogenesi e was particularly strong nel choroid plexuses del brain. Contrariamente al prevista osservazione of absent o molto bassa expression in adulti liver, mottled was expressed in embrionici liver. Expression del tossiche milk gene was significativamente more delimited, con precoce expression nel central nervous system, Cuore, e liver. Later in gestation, tossiche milk transcript was chiaramente seen in liver, intestine, timo, e respiratoria epithelium, includendo nasopharynx, trachea, e bronchi. In lung, tossiche milk expression was restricted to bronchi, while mottled expression was diffuse. Hepatic expression of Entrambi tossiche milk e mottled was nel parenchyma, come opposed to sangue cellule. Questi risultati suggerito che la mottled gene product functions primarily nel homeostatic maintenance of cell rame livelli, while the tossiche milk gene product possono essere specifically coinvolta nel biosintesi of distinct cuproproteins in differente tessuti.

Using homologous recombination to disrupt the normale traslazione del Atp7b gene, Buiakova ed altri (1999) generated a ceppo del topo che were homozygous null mutants per the malattia di Wilson gene. La Atp7b-null topo displayed a gradual accumulation of hepatic rame che aumentata in una level 60-fold greater than normale by 5 mesi di età. An increase in rame concentration was anche osservato nel kidney, brain, placenta, e lactating mammary glands of homozygous mutants, sebbene milk dai mutante glands was rame carente. Morphologic abnormalities resembling cirrosi sviluppò nella maggior parte animali più vecchia than 7 mesi di età. Progeny del homozygous mutante females sviluppò neurologic abnormalities e crescita retardation characteristic of rame carenza. rame concentrations nel livers del neonati homozygous null mutants were decreased drammaticamente. Thus, the authors conclusero che inactivation del murine Atp7b gene produces a form of cirrhotic liver disease che resembles malattia di Wilson in umani e the 'tossiche milk' fenotipo nei topi.

Terada ed altri (1998) introdotto human ATP7B cDNA into the LEC rat usando recombinant adenovirus-mediato gene delivery. An immunofluorescenza study e a subcellular fractionation study rivelò the transgene expression in liver e its localization al Golgi apparato . Ancor più, sino the synthesis of holoceruloplasmin è disturbato nel LEC rat, the plasma level of holoceruloplasmin, ossidasi-active e rame-legato form, was esaminati to evaluate the funzione of ATP7B proteina con rispetto to rame trasporto. Holoceruloplasmin was trovate in plasma of LEC rats who received ATP7B cDNA. Terada ed altri (1998) conclusero che introdotto ATP7B proteina may funzione nel rame trasporto accoppiate con la synthesis of ceruloplasmin e che la Golgi apparato è the likely site per ATP7B proteina to manifest its funzione.

Con investigating the common autosomal recessive rame toxicosis in Bedlington terriers, van de Sluis ed altri (1999) identificarono una nuova locus coinvolta in progressive liver disease. Whereas the ATP7B gene mapparono to canine cromosoma 22q11, CO4107, a microsatellite marker showing chiuse il collegamento a rame toxicosis, mapparono to canine cromosoma 10q26. A transcribed sequenze identificarono from a CO4107-contenenti BAC was trovate essere homologous in una gene expressed from human cromosoma 2p16-p13, a regione devoid of any positional candidate geni.

HISTORY

A tribute to Dr. S. A. Kinnier Wilson e a completa rassegna della malattia di Wilson were pubblicati in 1988; vedere Marsden e Fahn (1988), Critchley (1988), Wilson (1988), e Walshe (1988).

Walshe (1996) fornito a rassegna del historical retroterra del trattamento della malattia di Wilson, iniziante con BAL, la quale aveva practical problems, e continuing con la chelating agent EDTA, la quale proved disappointing, e finendo up con penicillamine (Walshe, 1956). Quasi nottetempo, malattia di Wilson divenne una del few ereditate metabolic malattie per la quale there was effettivo terapia. So successful did this prove che la fatto che zinc salts could block rame dai gut e può essere of therapeutic valore passed virtualmente unnoticed. Hoogenraad e van den Hamer (1983) descritta its use. La third 'derameing agent,' sviluppò nel 1970s, was triethylene tetramine, come the dihydrochloride (Trientine). Walshe (1996) stated che a major e perhaps inaspettata problem when initiating trattamento è dando a 'reasonably accurate prognosi.' Questo possono essere related al large numero of differente mutaziones e possible composizione heterozygotes resulting nel varianti clinici sindrome e differente risposte al trattamento. Lui raised the question che iniziale deterioration seen in alcuni pazienti dopo starting trattamento possono essere dovuta a free radical release in eccesso del corpo's ability to remove them. Lui stated che la simultaneous administration di un free radical scavenger, tipo la alpha-tocopherol, might aiuta eliminate the problem.

VEDERE ANCHE

Bearn (1972); Carpenter ed altri (1983); Cartwright (1978); Czlonkowska e Rodo (1981); Dobyns ed altri (1979); Factor ed altri (1982); Forbes e Cox (2000); Frommer ed altri (1977); Gadoth e Liel (1980); Gibbs e Walshe (1979); Goldstein ed altri (1971); Holtzman ed altri (1967); Levi ed altri (1967); McAlpine (1993); Owen e Ludwig (1982); Saito (1983); Saito (1985); Sasaki ed altri (1994); Slovis ed altri (1971); Sternlieb e Scheinberg (1972); Strickland ed altri (1973); Thomas ed altri (1995); Walshe e Cumings (1961); Wilson (1912)

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CONTRIBUTORS

Ada Hamosh - updated : 10/8/2003
Ada Hamosh - updated : 7/8/2003
Cassandra L. Kniffin - updated : 2 giugno 2003
Victor A. McKusick - updated : 6 marzo 2003
Victor A. McKusick - updated : 7 gennaio 2003
Cassandra L. Kniffin - updated : 12/9/2002
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 29 aprile 2002
Cassandra L. Kniffin - updated : 29 aprile 2002
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Victor A. McKusick - updated : 3/7/2002
Victor A. McKusick - updated : 2/8/2002
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George E. Tiller - updated : 25 ottobre 2000
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Orest Hurko - updated : 6 marzo 1996
Alan F. Scott - updated : 9/27/1995
Orest Hurko - updated : 9/21/1995

CREATION DATE

Victor A. McKusick : 6/4/1986

EDIT HISTORY

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alopez : 7/9/2003
terry : 7/8/2003
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carol : 3/10/2003
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mark : 6 marzo 1996
terry : 29 febbraio 1996
mark : 115 febbraio 1995
terry : 12/13/1995
mark : 7/21/1995
d

#277900	Esami genetici
MALATTIA DI WILSON

Denominazioni alternative; sigle WND; WDDEGENERAZIONE EPATOLENTICOLARE