Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
PC CARENZA
ATASSIA CON ACIDOSI LATTICA II
LEIGH ENCEFALOPATIA NECROTIZZANTE DOVUTA A PIRUVATO
CARBOSSILASI CARENZA
SINDROME DI LEIGH DOVUTA A PIRUVATO CARBOSSILASI
CARENZA
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché carenza di piruvato carbossilasi è
causata da mutazione nel piruvato carbossilasi gene
(PC;
608786).
CARATTERISTICHE CLINICHE
PC carenza può essere categorizzata in 3
sottogruppi fenotipici. I pazienti del nordamerica ('gruppo
A') hanno acidemia lattica e ritardo psicomotorio,
mentre quelle from Francia e the Inghilterra ('gruppo
B') hanno a più complesso biochimici fenotipo con
aumentati lattato serico, ammonia, citrulline, e
lisina, come pure un intracellulare riducente
disturbance nella quale the citosolici compartimento è
più ridotta e the mitocondriale compartimento è più
ossidavano. I pazienti in gruppo B hanno diminuita
sopravvivenza comparato to gruppo A, e solitamente do non
sopravvivono beyond 3 mesi di età (Robinson
ed altri, 1987). Group C è relativamente benign.
North American fenotipo ('Group A')
Tada ed altri (1969) riportarono una famiglia nella quale 2 sorelle erano presumibilmente colpiti con la
stessa fisica e ritardo mentale. Il probando aveva
elevati serum alanina e piruvato, normale SGPT e
fegato piruvato decarbossilasi (300502)
attività, ma diminuita attività di piruvato
carbossilasi. Hyperalaninemia era probabile secondaria
al aumentati livello di piruvato.
Delvin ed altri (1972) notarono che 2 forme di
piruvato carbossilasi exist nel fegato, una con una
alto Km e l'altro con una bassa Km per piruvato.
Essi riportarono di un paziente con anormalità della gliconeogenesi e elevati plasma livelli di
piruvato, lattato, e alanina nella quale the bassa Km
enzima era carente.
Atkin ed altri (1979) riportarono un bambino con
acidosi lattica, grave mental e developritardo
mentale, e prossimale renale acidosi. Studi di
laboratorio mostrava grave epatico, renale cortical,
e cerebrale carenze di piruvato carbossilasi
attività. Postmortem neuropatologiche esaminazione
non rivelò segni della sindrome di Leigh (256000),
ma developmental e degenerative lesioni si osservavano.
Oizumi ed altri (1983) riportarono di un paziente
con PC carenza associato con renale tubulare acidosi
e cystinuria.
Haworth ed altri (1981) riportarono 2 non imparentati
Canadian Indian infanti con PC carenza. Entrambi
presentarono nell'infanzia con acidosi metabolica.
Laboratory ritrovamenti includevano aumentati plasma
lattato, piruvato, l'acido glutamico, prolina, e
alanina, e bassa PC attività nei fibroblasti cutanei e
fegato. Entrambi sopravissuta fino a almeno 2 anni di età con
grave ritardo mentale.
Gilbert ed altri (1983) riportarono di un caso di
Leigh encefalopatia necrotizzante dovuta alla carenza di
piruvato carbossilasi.
Carbone ed altri (1998) studiarono 11 maschi e 6
femmine from numerosi Canadian Indian popolazioni.
Presentation era a nascita in 7, e 1 to 8.5 mesi in
10. Presenting segni includevano acidosi metabolica
in 10, attacchi epilettici in 5, stress respiratorio in 4, pneumonia in 3, e ipotonia in 3. La
decorso clinico era caratterizzata da frequente
acidosi lattica, grave ritardo dello sviluppo, e
ipotonia muscolare in 17, attacchi epilettici in 8,
ipoglicemia in 4, e altre CNS coinvolgimento (cloni
o athetosis) in 4. Undici pazienti morì fra all'età di 3
mesi e 4.75 anni; 6 erano sopravissuti all'età andante dalla 3 mesi to 19 anni.
'French forma' ('Group B')
Il secondo forma of PC carenza, riportarono
particolarmente from Francia, si presenta precoce con
acidosi lattica, ma anche la maggior partera elevati sangue
livelli of ammonia, citrulline, prolina, e lisina.
Inoltre, c'è un intracellulare riducente disturbance,
con aumentati lattato/piruvato e
acetoacetato/beta-idrossibutirato ratios.
Saudubray ed altri (1976) riportarono 2 caso familiare di acidosi lattica neonatale congenita con
fegato PC carenza. Disease insorgenza era
immediatamente dopo nascita, caratterizzata da maggiori
sintomi neurologici, iperammoniemia, e
hyperketonemia. Hyperlactic acidemia era associato
con un aumentati lattato/piruvato rapporto e un
aumentati acetoacetato/beta-idrossibutirato rapporto.
Gli autori suggerirono che la inusuale metabolica
modello producevano from diminuita oxaloacetate
sintesi provocante from PC carenza e danneggiata
oxaloacetate-dipendente mitocondriale riducente
shuttles. La decorso della malattia veniva rapidamente fatale.
Coude ed altri (1981) e
Bartlett ed altri (1984) anche riportarono
pazienti con la gruppo B tipo of PC carenza.
Robinson ed altri (1984) riportarono 8 pazienti
from 7 famiglie from Canada con carenza di piruvato
carbossilasi. Cinque erano of full Amerindian discendenti,
2 non erano imparentati Caucasians, e 1 era the discendenti
of correlati Egyptian genitori. Tutti presentarono from
soon dopo nascita to dell'età di 5 mesi con cronica
acidosi metabolica, e 4 aveva almeno 1 episodio di
ipoglicemia. Sei pazienti morì all'età di 2 anni (gamma da
10 giorni to 2 anni), e the 2 vivente pazienti erano
mentalmente e physically ritardata. Usando (3)H-biotin contrassegnature e (35)S-streptavidin per identificare
biotin-contenenti proteine, e immunodetection con PC
anticorpi,
Robinson ed altri (1984) distinguesse 2 gruppi
dei pazienti: gruppo 'A' sintetizzato PC subunità con
una normale molecolari mass e riconosciuta by
anticorpi contro PC, ma mostrava molto little
attività enzimatica, (chiamato CRM(+ve) o tipo I),
mentre gruppo 'B' non aveva rintracciabile PC subunità e
no proteina riconosciuta delle anticorpo (chiamato
CRM(-ve), o tipo II). La 2 pazienti con CRM(-ve)
risulta, the Egyptian paziente e 1 dei pazienti
caucasici, aveva aggiuntive biochimici
caratteristiche, includendo iperammoniemia,
citrullinemia, lysinemia, e alterava riducente states (in
1 paziente) simili to le caratteristiche dei pazienti riportarono in Francia. Questo 2 pazienti
anche morì precoce (10 giorni e 7 settimane) ed aveva
epatomegalia dovuta a eccessive fat storage.
Robinson ed altri (1984) conclusero che la 2
sottile tipi of PC carenza result from 2 mutazioni differenti nel PC gene, 1 che synthesizes un inattivo
proteina e 1 che risulta in lack of espressione della proteina.
In una follow-up studio di colture di fibroblasti
cutanei from 16 pazienti con either French o
American PC carenza,
Robinson ed altri (1987) confermarono che la
North American casi sono associato dalla presenza
di un mature biotin-contenenti proteina del corretto
molecolari peso. Tre famiglie con la French
presentazione aveva assenza of immunoreattivi PC
proteina e PC mRNA; comunque, un'altra 3 famiglie con la French presentazione aveva evidenze of proteina
produzione come pure PC mRNA.
Robinson ed altri (1987) conclusero che quando a
PC enzima è prodotto in French casi, esso ha no
attività.
Pineda ed altri (1995) riportarono un infante
con what they chiamato the 'French' tipo di carenza di
piruvato carbossilasi, con in qualche modo less gravità.
La iniziale neonatale sintomi erano stress respiratorio, grave acidosi metabolica, ed una tendenza to
ipoglicemia. All'età di 6 mesi, he presentarono con
acute sintomi neurologici, acidosi lattica, e
iperammoniemia, e morì of pneumonia, insufficienza cardiaca, e renale insufficiency. Piruvato
carbossilasi carenza venne confermata da enzimatica
studi. Postmortem analisi mostrava periventricolare
cysts e diffuse hypomyelination.
Brun ed altri (1999) riportarono fratello e
sorella con il grave forma of PC carenza. Entrambi
aveva macrocefalia e grave ischemia-like lesioni nel cervello a nascita e morì nella prima settimana di vita
con intrattabile acidemia lattica. Nella ragazza,
aumentati circonferenza del capo e periventricolare
leucomalacia vennero trovate on fetale
ultrasonography a 29.4 settimane of gestazione. PC
attività in colture di fibroblasti cutanei era meno del 2% of controllo. Le lesioni vennero trovate a a
time of massimale periventricolare metabolica demand.
Brun ed altri (1999) postularono che energia
deprivation indotti by PC carenza impairs astrocytic
buffering capacità contro excitotoxic insult e
compromises normale microvascular morphogenesis e
autoregulation, entrambi meccanismi portante to
cystic degenerazione del periventricolare materia bianca. Gli autori notarono che discovery of cystic
periventricolare leucomalacia on cerebrale ultrasound
a nascita in Una neonata che si presentava con primaria
acidemia lattica è altamente suggestive of PC
carenza.
'Benign' tipo ('Group C')
Van Coster ed altri (1991) riportarono una ragazza di 7 anni con metabolica e biochimici
caratteristiche del North American tipo of PC
carenza il quale aveva a benign decorso della malattia con
preservazione of motor e mental abilities. Lei aveva
numerosi episodi di acidosi metabolica con lattato elevato, piruvato, alanina, beta-idrossibutirato,
acetoacetato, lisina, e prolina valori, la quale
stavano bene-managed by rehydration e bicarbonate
terapia. PC attività era 1.8% del normale, e lei era
CRM(+ve). Gli autori commentarono on gli unici
fenotipica espressione in questo paziente.
DIAGNOSI
Diagnosi prenatale
Tsuchiyama ed altri (1983) riportarono di un paziente con PC carenza e PC attività of circa 5% del normale. A diagnosi prenatale vennero condotte nella seconda
gravidanza e the PC attività del coltivate fluido amniotico cellule ottennero by amniocentesis erano entro
normale limita.
In una famiglia a rischio per PC carenza,
Robinson ed altri (1985) confermarono la diagnosi in una fetus by enzima analisi e (3)H-biotin
contrassegnature di proteine in coltivate fetale fibroblasti
cutanei.
TRATTAMENTO CLINICO
Delvin ed altri (1971) trovato responsiveness
alla tiamina somministrazione in un paziente con PC
carenza. Come pirofosfato di tiamina è the coenzimi per
piruvato deidrogenasi, a chiave enzima per un alternate
route di piruvato metabolismo, gli autori
suggerirono che tiamina ristabilito piruvato
metabolismo by facilitating un alternative meccanismo
per its ossidazione.
Maesaka ed altri (1976) descrissero 2 sorelle
con carenza di piruvato carbossilasi, grave mental e
ritardo motorio, e la sindrome di Leigh. Il probando
aveva acidosi lattica, bassa CSF glucosio,
hyperalaninemia, e aumentati urinaria lattato,
piruvato, e alanina. Entrambi fra fratelli e sorelle migliorava clinicamente e
biochimicamente dopo trattamento con tiamina e acido
lipoico.
In un paziente con PC carenza associato con renale
tubulare acidosi e cystinuria,
Oizumi ed altri (1983) riportarono successful
trattamento con dieteticosupplement of acido
aspartico, asparagina, l'acido glutamico, e glutamina.
GENETICA MOLECOLARE
In 11 Ojibwa e 2 Cree pazienti con gruppo Una carenza di piruvato carbossilasi,
Carbone ed altri (1998) identificarono Una mutazione missenso nel PC gene (608786.0001).
Due fratelli of Micmac origine aveva a trasversione
mutazione nel PC gene (608786.0002).
Carrier frequenza era stimata essere come alto come
1 in 10 in alcune groupings.
Carbone ed altri (1998) notarono che la
Canadian Indian popolaziUna era stato fortemente
rappresenta nei loro studi of CRM(+ve) PC carenza,
there essendo casi nel Micmac, Cree, e Ojibwa. Questo
comune linguistic gruppo era derivati da un fondatore
gruppo nel sud della Ontario approssimativamente 300
B.C. It era stato suggerì che there poteva essere una o
più mutazioni causanti malattia nel PC gene che sono
unique al 'Algonkian-speaking peoples' of nordamerica.
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COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 13 luglio 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 12 luglio 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 agosto 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 10 maggio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 febbraio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 giugno 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 aprile 1998
Orest Hurko - aggiornamento : 1 aprile 1996
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 4 giugno 1986
REVISIONI
terry : 22 marzo 2006
terry : 6 aprile 2005
terry : 6 aprile 2005
ckniffin : 19 agosto 2004
carol : 13 luglio 2004
ckniffin : 12 luglio 2004
alopez : 17 marzo 2004
tkritzer : 10 settembre 2002
tkritzer : 29 agosto 2002
terry : 27 agosto 2002
alopez : 23 febbraio 2000
carol : 8 settembre 1999
mgross : 13 maggio 1999
mgross : 12 maggio 1999
terry : 10 maggio 1999
carol : 15 febbraio 1999
terry : 2 febbraio 1999
carol : 25 giugno 1998
terry : 23 giugno 1998
terry : 24 aprile 1998
terry : 15 aprile 1996
terry : 1 aprile 1996
terry : 22 marzo 1996
mark : 27 giugno 1995
warfield : 20 aprile 1994
mimadm : 12 marzo 1994
carol : 22 settembre 1992
supermim : 17 marzo 1992
carol : 11 febbraio 1992
