Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
ENCEFALOPATIA NECROTIZZANTE, INFANTILE SUBACUTA,
DI LEIGH; SNE
SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE, INCLUSA
SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO II MITOCONDRIALE, INCLUSA
SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO III
MITOCONDRIALE, INCLUSA
SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO IV MITOCONDRIALE , INCLUSA
SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO V MITOCONDRIALE, INCLUSA
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) per indicare la grande eterogeneità genetica nella sindrome di Leigh.
Sono state identificate mutazioni in entrambi i tipi
di geni nucleari e
mitocondriali coinvolti nel metabolismo energetico, includendo
i complessi I, II, III, IV, e V della catena respiratoria
mitocondriale, i quali
sono coinvolti nella fosforilazione ossidativa e la generazione di ATP, ed
i componenti
del complesso della piruvato deidrogenasi.
Mutazioni nei geni del complesso I includono MTND2 (516001),
MTND3 (516002),
MTND5 (516005),
e MTND6 (516006)
codificati dai mitocondri,
e NDUFV1 (161015),
NDUFS1 (157655),
NDUFS3 (603846),
NDUFS4 (602694),
NDUFS7 (601825),
e NDUFS8 (602141) codificati dal nucleo.
E' stata trovata una mutazione in un gene del complesso II: la flavoproteina subunità A (SDHA;
600857).
E' stata trovata una mutazione in
un gene del complesso III: BCS1L (603647),
la quale è coinvolta nell'assemblaggio del complesso
III.
Mutazioni nei geni del complesso IV includono MTCO3 (516050)
codificato dai mitocondri
e COX10 (602125),
COX15 (603646),
SCO2 (604272),
e SURF1 (185620)
codificati dal nucleo,
i quali sono coinvolti nell'assemblaggio del complesso IV.
E' stata trovata una mutazione in un gene del complesso V: MTATP6 codificato
dai mitocondri (516060).
In pazienti
con la sindrome di Leigh sono state anche identificate
mutazioni nei geni codificanti proteine del tRNA mitocondriale: vedere MTTV (590105),
MTTK (590060),
MTTW (590095),
e MTTL1 (590050).
La sindrome di Leigh può anche essere causata da mutazioni
nei
componenti del complesso della piruvato deidrogenasi (per es.,
DLD,
238331 e PDHA1,
300502; vedere la sindrome di Leigh collegata al cromosoma X,
308930).
La sindrome di Leigh di tipo franco-canadese (o Saguenay-Lac Saint Jean)
con carenza di COX (LSFC;
220111) è causata da una mutazione nel gene LRPPRC
(607544).
La carenza del coenzima Q10 (607426)
può presentarsi come sindrome di Leigh.
DESCRIZIONE
La sindrome di Leigh è una malattia neurodegenerativa progressiva ad insorgenza precoce con
una caratteristica neuropatologia consistente in
lesioni bilaterali focali, in una o più aree del sistema nervoso centrale, includendo il tronco cerebrale,
il talamo, i gangli basali, il cerebello, ed il midollo spinale. Le lesioni sono
aree di demielinazione, gliosi, necrosi,
spongiosi, o di proliferazione dei capillari. I sintomi clinici dipendono da quali aree del sistema nervoso centrale sono coinvolte. La più comune causa indicata è un difetto
nella fosforilazione ossidativa (Dahl,
1998).
La sindrome di Leigh può essere la conseguenza di una carenza di
uno dei complessi della catena respiratoria mitocondriale : carenza del complesso I (252010),
carenza del complesso II (252011),
carenza del complesso III (124000),
carenza del complesso IV (citocromo c ossidasi;
220110), o carenza del complesso V (604273).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Questa malattia venne descritta per la prima volta da
Leigh (1951) in un paziente con foci di necrosi
e proliferazione dei capillari nel tronco cerebrale.
Feigin e Wolf (1954) osservarono un fratello ed
una sorella colpiti nati da un accoppiamento consanguineo. A causa della similarità
con la encefalopatia di Wernicke (277730),
essi suggerirono che fosse presente un difetto genetico collegato in qualche modo alla tiamina (vedere STORIA).Ford (1960) riportava di un fratello ed una sorella colpiti, e
Clark (1964) disegnò l'istiopatologia di uno di loro. I principali ritrovamenti biochimici erano alti
piruvato e lattato nel sangue e livelli del glucosio leggermente bassi nel sangue e
nel fluido cerebrospinale.
Hommes ed altri (1968), i quali studiarono una famiglia con
3 fratelli e sorelle colpiti, trovarono assenza di piruvato
carbossilasi nel fegato e conclusero che
la gliconeogenesi era danneggiata.
Clayton ed altri (1967) dimostrarono i benefici terapeutici dell'acido lipoico.
Montpetit ed altri (1971) misero in evidenza le similarità
nella distribuzione e istologia delle lesioni della
SNE a quelle della malattia di Wernicke. Essi elencarono le concomitanze dei fratelli e sorelle colpiti e
dei genitori consanguinei.
Kohlschutter ed altri (1978) riportarono di 2
sorelle ed un fratello nati da genitori consanguinei.
Gordon ed altri (1974) notarono che poiché l'ossidazione
del piruvato è dipendente da un complesso multienzimico
(il complesso della piruvato deidrogenasi), è probabile
che la carenza di un certo numero di apoenzimi e coenzimi
possa portare a questa malattia. Mentre
Kustermann-Kuhn ed altri (1984) avevano trovato
che l'attività del complesso della piruvato deidrogenasi
non era carente nelle autopsie del cervello di 3 casi
di malattia di Leigh,
Kretzschmar ed altri (1987) riportarono di un
paziente con ben documentata carenza clinica e
biochimica del complesso della piruvato deidrogenasi
alla cui esaminazione postmortem venne trovato avere le specifiche
alterazioni patologiche nel CNS della malattia di Leigh.
Gilbert ed altri (1983) riportarono
di un infante
con carenza di piruvato carbossilasi (266150).
Studi patologici mostrarono estese aree necrotiche
nel cervello, che gli autori considerarono essere coerenti con la malattia di Leigh.
Rutledge ed altri (1981) misero in evidenza che
la cardiomiopatia ipertrofica è una caratteristica associata frequentemente.
Dei 12 casi di autopsia, 7 (includendo un paio di fratelli e sorelle) avevano cardiomiopatia ipertrofica, e 4 di questi
avevano ipertrofia settale asimmetrica. Gli autori
suggerirono che questa caratteristica potesse essere utile nella diagnosi premortem.
Van Erven ed altri (1987) riportarono
di 1
fratello e 3 sorelle di genitori non imparentati che gli autori
ritennero
avessero una forma giovanile autosomica recessiva della sindrome di Leigh. Essi non ritrovarono
anormalità nel metabolismo del piruvato nelle urine
e nel siero, ma tutti pazienti avevano marcati
aumenti
delle concentrazioni di piruvato e lattato nel CSF. Sebbene i fratelli e sorelle colpiti vissero fino all'età adulta, essi erano gravemente
colpiti e 1 di loro morì all'età di 17 anni. La madre
ebbe l'insorgenza di segni e sintomi neurologici all'età di
56 anni. Gli autori suggerirono un difetto ristretto al cervello.
Van Maldergem ed altri (2002) riportarono
di 2
sorelle con dismorfismo facciale che avevano ipotonia assiale e crescita insufficiente nell'infanzia. Altre
caratteristiche fenotipiche includevano il ritardo mentale,
una anormale andatura, spasticità, iperriflessia, atrofia muscolare, acido lattico elevato, e ipersegnali nei
caudato e putamen in una paziente. Ad entrambe venne
fatta la diagnosi della sindrome di Leigh. L'integrazione
con il coenzima Q10
(CoQ10)
portò ad un marcato miglioramento clinico. Ricerche
rivelarono una marcata diminuzione dei livelli di
CoQ10
muscolari: del 5% in una sorella
prima del trattamento e 60% nell'altra durante
il trattamento. I linfoblasti di entrambe le sorelle mostravano
una riduzione del
50% del CoQ10.
Van Maldergem ed altri (2002) suggerirono che la
carenza di CoQ10 (607426)
può presentarsi come sindrome di Leigh.
Sindrome di Leigh dovuta a carenza del complesso IV
Willems ed altri (1977) descrissero la carenza di
complesso IV, citocromo c ossidasi, nei muscoli di un
bambino che morì all'età di 6 anni della sindrome di Leigh. Il
paziente aveva livelli marcatamente più alti di piruvato e
lattato nel CSF comparato con il sangue.
Miyabayashi ed altri (1983) riportarono di 2
fratelli con carenza di citocromo c ossidasi la quale
era dimostrata non solo nelle biopsie dei muscoli scheletrici ma anche nel fegato,
nel cervello, e nelle culture di fibroblasti. Uno dei fratelli stava bene fino all'età di 5
anni quando iniziarono nistagmo ed incoordinazione. A 8
anni venne ospedalizzato a causa delle difficoltà a camminare e
di atassia troncale scatenata dalla rosolia. Lui aveva
un moderato innalzamento del lattato nel sangue dopo lieve
esercizio e la biopsia muscolare mostrava istochimicamente
una attività
marcatamente bassa della citocromo c ossidasi. Il secondo fratello
si sviluppò normalmente fino ai 10
mesi quando apparvero disfagia, ipotonia muscolare e movimenti anormali degli occhi
ed andò peggiorando progressivamente.
Morì per arresto respiratorio 6 mesi dopo. L'autopsia mostrò le alterazioni morfologiche
della encefalomielopatia di Leigh.
Glerum ed altri (1987) riportarono di un infante
con ritardo dello sviluppo, ipotonia, nistagmo,
pallore del disco ottico, ed acidosi metabolica
episodica. La scansione CT al cervello mostrava
ipodensità dei gangli basali ed atrofia cerebrale. I
livelli ematici di lattato e piruvato erano
aumentati. La malattia seguì un decorso progressivo,
ed il paziente morì a 3 anni e mezzo di età. Studi
biochimici mostrarono un complesso della citocromo
ossidasi cineticamente anormale. Gli autori ipotizzarono
che la ridotta produzione di ATP e la cronica acidosi intracellulare possano avere contribuito alla patologia osservata nelle aree ossidative del gangli basali e
del tronco cerebrale in questo paziente.
In una figlia di 4 anni di genitori mauriziani
consanguinei,
Ogier ed altri (1988) descrissero una grave
carenza muscolare della
citocromo c ossidasi senza chiari sintomi
clinici di anormalità muscolari. La bambina aveva la
sindrome renale di Toni-Fanconi-Debre e deteriorazioni neurologiche
acute somigliante
alla sindrome di Leigh. Studi metabolici mostrarono
valori elevati del lattato nel fluido cerebrospinale contrastanti con
il normale lattato nel sangue, e alto rapporto
3-idrossibutirato/acetoacetato con normale rapporto
lattato/piruvato.
GENETICA MOLECOLARE
DiMauro e De Vivo (1996) rividero l'eterogeneità genetica della sindrome di Leigh e notarono che
dei
difetti erano stati descritti ripetutamente in associazione con la sindrome di Leigh, includendo mutazioni in PDHA1,
mutazioni nel gene mitocondriale MTATP6, e
difetti nel complesso IV. Pertanto, ci sono almeno 3
maggiori cause della sindrome di Leigh, ogniuna trasmessa con una modalità di ereditarietà
differente: recessiva collegata al cromosoma X,
mitocondriale, e autosomica recessiva.
Rahman ed altri (1996) investigarono la sindrome di Leigh in 67 casi australiani
di 56 pedigree, 35
con una diagnosi ferma e 32 con alcune caratteristiche atipiche. Difetti biochimici o del DNA
furono
determinati in entrambi gruppi: nell'80% del gruppo
fermamente
definito e 41% del gruppo 'simil-Leigh' . A 29 pazienti
vennero trovati difetti enzimatici: a 13 nel
complesso I della
catena respiratoria, a 9 nel complesso
IV, ed a 7 nel complesso della piruvato deidrogenasi
(PDHC). La carenza del complesso I (vedere
252010) era la più comune riconosciuta fino a
quel momento. Undici pazienti avevano mutazioni mitocondriali, includendo mutazioni puntiformi nel gene MTATP6 (per es.,
516060.0001), una mutazione nel gene
mitocondriale codificante per RNA di trasferimento per la lisina (MTTK) (590060.0001),
che è comune nella sindrome MERRF (545000),
ed una delezione mitocondriale. In 6 dei 7 pazienti
con deficit di PDHC, vennero identificate mutazioni nella
subunità E1-alfa del
PDHC (PDHA1 collegata al cromosoma X;
300502).
Rahman ed altri (1996) non trovarono una forte
correlazione fra le caratteristiche cliniche ed i
difetti alla base. La consanguineità dei genitori
suggerì una ereditarietà autosomica recessiva in un
fratello e sorella con carenza del complesso IV. Una
assunzione di ereditarietà autosomica recessiva si
sarebbe dimostrata sbagliata per quasi la metà di
quelli nei quali una causa venne trovata: 11 di 28
casi fermamente definiti e 18 dei 41 pazienti totali.
L'esperienza illustrò che uno specifico
difetto dovrebbe essere identificato se si vuole
fornire un consiglio genetico affidabile.
Morris ed altri (1996)
rividero le caratteristiche cliniche e biochimiche causa della malattia di Leigh
in 66 pazienti di 60 pedigree. Vennero identificati difetti
biochimici o molecolari nel 50% dei
pedigree, e nel 74% dei 19 pedigree con
la malattia di Leigh confermata patologicamente. Mutazioni nel gene MTATP6 (516060.0001)
vennero trovate in solo 2 pazienti. Non vennero
trovate correlazioni fra le caratteristiche cliniche ed eziologie. Non vennero identificati
difetti negli 8
pazienti con normali concentrazioni del lattato nel
fluido cerebrospinale.
In un paziente con carenza di E3 (238331)
il quale successivamente sviluppò le caratteristiche della sindrome di Leigh,
Grafakou ed altri (2003) identificarono una
eterozigosi composta per le mutazioni nel gene DLD (238331.0007
e
238331.0008).
In una revisione dei meccanismi delle malattie della catena
respiratoria mitocondriale,
DiMauro e Schon (2003) diagrammarono i difetti
provocati da mutazioni nei complessi I, II, III,
IV, e V, tutti i quali avevano la sindrome di Leigh come
una delle loro conseguenze patologiche.
Sindrome di Leigh dovuta a carenza del complesso I
Morris ed altri (1996) descrissero la carenza del complesso I (252010)
come una importante causa della sindrome di Leigh.
Identificata in 7 su 25 pazienti, essa era la seconda maggior comune anormalità biochimica dopo
la carenza del complesso IV.
Loeffen ed altri (1998) descrissero le prime
mutazioni in un componente codificato dal nucleo del complesso I della catena respiratoria, NDUFS8 (602141.0001
e
602141.0002), in un paziente con la sindrome di Leigh
che morì all'età di 11 settimane. In 2 fratelli con
la sindrome di Leigh confermata postmortem,
Smeitink e van den Heuvel (1999) identificarono
una mutazione nel gene nucleare NDUFS7 (601825.0001),
il quale codifica una subunità del complesso I. Un probando
presentava problemi di alimentazione, disartria, e
atassia all'età di 26 mesi; l'altro presentava
vomito a 11 mesi. Il decorso era progressivo,
specialmente dopo infezione. La concentrazione di acido lattico era normale nel sangue, urine, e
fluido cerebrospinale (leggermente aumentata nel fluido cerebrospinale). L'imaging a risonanza magnetica
mostrava ipodensità simmetrica in entrambi i
fratelli, che
morirono a 3 anni e mezzo e 5 anni, rispettivamente.
In 2 fratelli con evidenze biochimiche della sindrome di Leigh,
Schuelke ed altri (1999) identificarono eterozigosi composta per mutazioni in una subunità del
complesso I
codificata dal DNA nucleare, il gene NDUFV1 (161015.0001
e
161015.0002).
In un paziente con carenza del complesso I provocante la sindrome di Leigh,
Petruzzella ed altri (2001) identificarono una
mutazione omozigote nel gene NDUFS4 (602694.0004),
una subunità del complesso I codificata dal DNA nucleare. Dopo la nascita, la bambina mostrava crescita insufficiente,
ritardo psicomotorio, ipotonia, attacchi epilettici,
acidosi lattica, cardiomiopatia, e lesioni dei gangli basali agli ultrasuoni.
Morì a 7 mesi
per insufficienza respiratoria.
Taylor ed altri (2002) riportarono
di una mutazione missenso eteroplasmica nella
subunità-5 del complesso I respiratorio codificato
dal mtDNA (516005.0003)
in un paziente il quale morì per la sindrome di Leigh e carenza del complesso I all'età di 24 anni. Non c'era
una storia familiare.
Sudo ed altri (2004) identificarono una
mutazione
asp393-con-asn nel gene MTND5 (D393N;
516005.0007) in 6 di 84 (7%) pazienti giapponesi
con la sindrome di Leigh. Le proporzioni di mtDNA mutante
nei muscoli erano relativamente basse (da 42 al 70%). Ptosi e
anormalità nella conduzione cardiaca vennero
riscontrate frequentemente (83%).
Sudo ed altri (2004) suggerirono che questa
mutazione fosse una frequente causa della sindrome di Leigh e che
pazienti con questa mutazione possano avere un decorso clinico caratteristico.
In un infante con la sindrome di Leigh,
Ugalde ed altri (2003) identificarono una mutazione missenso eteroplasmica nel
gene MTND6 (516006.0007).
Il paziente presentava attacchi epilettici
tonico-clonici a 4 mesi di età, e
successivamente venne trovato avere ritardo motorio,
ipotonia, sordità, segni del tratto piramidale ed extrapiramidale, ed
eventi episodici del tronco cerebrale con palsie oculomotorie, strabismo, e apnee ricorrenti. Studi di
laboratorio mostrarono acidemia lattica e lesioni dei gangli basali.
Lui morì all'età di 7 mesi.
In un paziente con la sindrome di Leigh,
Hinttala ed altri (2006) identificarono una mutazione missenso eteroplasmica nel gene MTND2 (516001.0006).
Il paziente aveva encefalomiopatia progressiva e
morì per insufficienza respiratoria all'età di 10 anni.
Sindrome di Leigh dovuta a carenza del complesso II
In un fratello e sorella con carenza del complesso II (252011)
che si presentavano come sindrome di Leigh e che erano nati da primi cugini,
Bourgeron ed altri (1995) identificarono
omozigosità per una mutazione nel gene SDHA (600857.0001),
la quale codifica la flavoproteina subunità del complesso
II. Gli autori notarono che questa era la prima
mutazione riportata in un gene nucleare causante una carenza nella catena respiratoria mitocondriale in esseri umani.
Sindrome di Leigh dovuta a carenza del complesso III
In 2 pazienti non imparentati con carenza del complesso
III (124000)
nati da genitori non imparentati,
de Lonlay ed altri (2001) identificarono la
stessa mutazione omozigote nel gene BCS1L (603647.0002),
un gene nucleare che codifica una proteina coinvolta nell'assemblaggio del
complesso III. I pazienti avevano
acidosi metabolica, coinvolgimento epatico,
deterioramento neurologico, e del tronco cerebrale e lesioni dei gangli basali coerente con una diagnosi della sindrome di Leigh. Un paziente aveva inoltre modalità di ventilazione anormali e tubulopatia renale prossimale.
I pazienti morino rispettivamente a 6 mesi ed a 2 anni di età.
Sindrome di Leigh dovuta a carenza del complesso IV (citocromo c ossidasi)
Miranda ed altri (1989) descrissero un metodo
ingegnoso per la distinzione fra mutazioni mitocondriali e nucleari responsabili della carenza di COX
provocante la sindrome di Leigh: un sistema di fusione cellulare
con prolungata coltivazione degli ibridi permise
la perdita preferenziale del DNA mitocondriale dalle
cellule di un genitore con la dimostrazione che il difetto COX veniva corretto dal DNA nucleare
delle cellule di questo genitore.
Tiranti ed altri (1995) generarono 2 linee di cibridi transmitocondriali. La prima venne ottenuta
fondendo citoblasti privi di DNA nucleare derivati
da
fibroblasti normali con fibroblasti privi di DNA mitocondriale, per es.,
rho(0), fibroblasti trasformati derivati da un paziente con
sindrome di Leigh da carenza di COX. La seconda
linea cibrida venne ottenuta fondendo cellule rho(0) derivati da una
linea di cellule di osteosarcoma umano,
con citoplasti derivati dallo stesso paziente. La prima linea cibrida mostrava
uno specifico fenotipo e grave
carenza di COX, mentre nella seconda tutti i complessi della catena respiratoria,
erano normali, incluso il COX. Questi risultati suggerirono agli autori che il difetto COX nel paziente era dovuto ad una mutazione
in
un gene nucleare.
Come ricaduta degli studi di
Tiranti ed altri (1995),
Munaro ed altri (1997) condussero studi dimostranti che un fenotipo COX+ poteva essere ristabilito
in ibridi ottenuti fondendo fibroblasti COX- trasformati
di altri 7 ulteriori pazienti con la sindrome di Leigh
con cellule mancanti dei mitocondri. Questo risultato, simile a quello di
Tiranti ed altri (1995), veniva spiegato con la presenza di una mutazione in un gene nucleare. In un secondo ciclo di esperimenti, ideato per dimostrare
se la sindrome di Leigh da COX- sia dovuta ad un difetto nello stesso gene o in geni differenti,
Munaro ed altri (1997) provarono numerosi ibridi
derivati fondendo l'originale linea di cellule COX- con
ognuna delle altre 7 linee cellulari. L'attività COX veniva esaminata in situ con tecniche istochimiche ed in
estratti cellulari con l'analisi spettrofotometrica.
Non vennero trovati COX complementari lungo le line
ibride risultanti. Questo risultato dimostrava che
tutti gli 8 casi erano geneticamente omogenei, e
suggerì agli autori che un maggior loco nucleare
della malattia è associato con numerosi, forse la
maggior parte, del casi della sindrome di Leigh
infantile da COX-.
Degli 8 pazienti le cui cellule erano state studiate da
Munaro ed altri (1997), 6 condivisero una apparentemente
identica, encefalopatia rapidamente progressiva,
caratterizzata da precoce insorgenza, ipotonia generalizzata
con vivaci riflessi tendinei, atassia troncale, anormalità motorie oculari includendo saccadi lente,
oftalmoparesi o irregolarità nei movimenti complessi degli occhi, anormalità 'centrali' della ventilazione
includendo episodi di apnea e di irregolare ipernea,
ed una rapidamente progressiva regressione psicomotoria
portante a morte per insufficienza ventilatoria centrale.
Alcune delle cellule erano di pazienti con fratelli e sorelle
affetti. In tutti i pazienti, le scansioni CT o MRI rivelarono
la presenza di lesioni simmetriche diffuse dai
gangli basali al tronco cerebrale, includendo il cerebello. In 1 caso, l'esame necroscopico mostrava
lesioni necrotiche associate con proliferazione gliale
e vascolare, come tipicamente descritto nella encefalomielopatia
necrotizzante subacuta. In 2 dei
pazienti le caratteristiche cliniche vennero considerate atipiche come descritto da
Angelini ed altri (1986). Un paziente mostrava
successivamente insorgenza, di segni predominantemente miopatici, assenza
di anormalità 'centrali' della ventilazione, nessun segno
di neuropatia periferica, e
lievi o nessuna anormalità dei movimenti degli occhi. In tutti 8
i
pazienti, l'acido lattico era elevato nel sangue e
nelle urine
e l'esaminazione della biopsia muscolare mostrava una grave
diminuzione nella reazione istochimica alla COX.
Le fibre rosse sfilacciate erano sostanzialmente assenti, mentre
l'accumulo lipidico era una distinta caratteristica delle biopsie muscolari dei 2 pazienti atipici. In un
paziente con la sindrome di Leigh e carenza di citocromo c ossidasi,
Adams ed altri (1997) non identificarono
mutazioni patogeniche in nessuna delle 13 subunità strutturali del complesso COX, includendo
le 10
codificate dal nucleo e le 3 codificate dai geni mitocondriali.
Usando il trasferimento di cromosimi mediato da
microcellule e un approccio di complementazione funzionale alla carenza di COX
in linee cellulari di pazienti con LS,
Zhu ed altri (1998) mapparono il difetto genetico
in questi pazienti in una regione di 4.5-cM
del cromosoma
9q34. Le analisi sequenziali identificarono le mutazioni eterozigote composte nel gene SURF1 codificato dal nucleo (vedere, per es.,
185620.0001), un gene domestico. Gli autori suggerirono che SURF1 avesse un ruolo nell'assemblaggio o
nel mantenimento di un complesso COX attivo. Usando
il campionamento di complementazione funzionale basato su studi di fusione cellulare,
Tiranti ed altri (1998) identificarono 8
mutazioni
omozigote o eterozigote composte nel
gene SURF1 in 9 famiglie con LS (vedere, per es.,
185620.0006).
In 18 di 24 (75%) pazienti LS con carenza di COX,
Tiranti ed altri (1999) identificarono mutazioni
nel gene SURF1.
Vennero trovate un totale di 13 mutazioni differenti, includendo frameshift, nonsenso, e
mutazioni nel sito di splicing, le quali erano state previste
come perdita di funzione di una proteina. Non vennero identificate mutazioni missenso. Inoltre, non
vennero trovate mutazioni SURF1 in 6 pazienti con carenza di COX classificati come 'simil-Leigh' o in 16 pazienti
con carenza di COX classificati come 'non-LS.'
Tiranti ed altri (1999) conclusero che le
mutazioni SURF1 sono specificamente associate con la
LS, e che SURF1 è il gene responsabile per la maggior parte dei casi di carenza di COX nella LS.
Tiranti ed altri (1999) riportarono di gemelle monozigote che morirono per la sindrome di Leigh nel terzo anno di vita.
Nelle gemelle colpite venne trovata una mutazione missenso
omozigote
nel gene SURF1 (185620.0006)
. Questa mutazione
venne trovata anche allo stato di eterozigosi nella loro madre ma ma non nel loro padre.
Le analisi FISH esclusero la delezione dell'allele paterno , e
le analisi dell'aplotipo usando 22 microsatelliti confermarono
la disomia unigenitoriale del cromosoma 9.
Rahman ed altri (2001) descrissero una bambina
di 2 anni, nata da genitori sani, bengalesi
consanguinei, la quale presentava uno sviluppo
insufficiente, regressione del neurosviluppo
globale, e acidosi
lattica. La MRI del cervello mostrava leucodistrofia
con coinvolgimento del tratto corticospinale.
Non c'erano le lesioni necrotiche dei gangli basali
caratteristiche della sindrome di Leigh. Gli esami
degli enzimi della catena respiratoria nella biopsia muscolare rivelarono una grave
isolata carenza di COX. Le analisi sequenziali del
gene SURF1 mostravano omozigosità per una delezione
da 2-bp ai nucleotidi 790-791 (185620.0011).
I genitori della paziente erano eterozigoti. Gli autori suggerirono l'esaminazione degli enzimi della catena respiratoria
nei
pazienti con leucodistrofia e acidosi lattica e la sequenziazione
del SURF1 nei pazienti con isolata carenza di COX.
In una nota concernente il rapporto
di
Rahman ed altri (2001),
Savoiardo ed altri (2001) notarono che nella LS
può essere osservata la mancanza di coinvolgimento
dei gangli basali e ciò appare essere una caratteristica piuttosto frequente nei
pazienti LS SURF1.
In un paziente con una 'sindrome simil-Leigh' e carenza di COX caratterizzato da anormalità neurologiche,
grave acidosi lattica, e lesioni nel putamen,
Tiranti ed altri (2000) identificarono una mutazione codificata dai mitocondri
nel gene strutturante la subunità III del complesso IV (MTCO3;
516050.0005). Studi di espressione mostrarono un assemblaggio COX difettoso.
Dahl (1998) rivide le mutazioni dei geni per gli enzimi della catena respiratoria che causano
la sindrome di Leigh.
Salviati ed altri (2004) descrissero un ragazzo
di 10 anni con un inusualmente lieve decorso clinico della sindrome di Leigh
nel quale essi trovarono una inserzione eterozigote
di
4-bp nell'esone 6 (185620.0013)
associato con un comune polimorfismo (573C-G) nello
stesso allele. Il paziente aveva inoltre una
delezione di 10-bp ed una inserzione di 2-bp nell'esone 4 (185620.0003).
Sua madre era portatrice della mutazione nell'esone 4 e suo padre era portatore della mutazione nell'esone 6. All'età di 39
mesi, il paziente non aveva lesioni MRI; a 8 anni
di età, la MRI mostrava coinvolgimento del solo tronco cerebrale e cerebellare senza lesioni nei gangli basali o
dei nuclei subtalamici.
Salviati ed altri (2004) conclusero che lo
spettro dei ritrovamenti MRI nella sindrome di Leigh
è variabile e che le mutazioni SURF1 devono essere
prese in considerazione nei pazienti con
encefalopatia e carenza di COX persino quando i
primi risultati della MRI sono negativi. Gli autori
notarono che questo paziente, sempre sveglio,
interattivo, e in grado di comunicare verbalmente
all'età di 10, rappresenta probabilmente la più
lunga sopravvivenza riportata finora.
In un paziente con la sindrome di Leigh dovuta a carenza di citocromo c ossidasi,
Oquendo ed altri (2004) identificarono
omozigosità per una mutazione nel gene COX15 (603646.0001).
Ostergaard ed altri (2005) riportarono di 3
pazienti non imparentati con la sindrome di Leigh
dovuta alla carenza di COX causata da mutazioni nel gene SURF1. Tutti 3
i pazienti erano portatori della comune delezione di 10-bp ed una inserzione di 2-bp (185620.0003);
1 era omozigote, e gli altri erano eterozigoti composti con un'altra mutazione SURF1. Oltre alla sindrome di Leigh, tutti mostravano ipertricosi all'età
di 8 mesi, 12 mesi, e 3 anni, rispettivamente.
L'ipertricosi era sulla fronte ed alle estremità
di
2 pazienti e sulla fronte, estremità, e tronco
nel terzo paziente.
Ostergaard ed altri (2005) stabilirono che 5 pazienti
con mutazioni SURF1 e ipertricosi erano già stati riportati nella letteratura (vedere, per es.,
Moslemi ed altri, 2003;
Rahman ed altri, 2001), e suggerì che ciò venisse
considerato un segno clinico nei pazienti con la sindrome di Leigh causata dalla mutazione SURF1.
Sindrome di Leigh dovuta a carenza del complesso V
In una infante con la sindrome di Leigh
caratterizzata da acidemia lattica, ipotonia,
neurodegenerazione, e lesioni nel cervello,
Tatuch ed altri (1992) identificarono una
mutazione eteroplasmica (8993T-G;
516060.0001) nella subunità ATP6 (MTATP6) della ATP sintetasi (complesso
V) codificata dai mitocondri. Il paziente aveva più
del 95% di mtDNA anormale nei fibroblasti, cervello, reni, e fegato. In una famiglia
con molteplici membri colpiti,
Shoffner ed altri (1992) identificarono la
stessa mutazione. Nella famiglia riportata da
van Erven ed altri (1987) nella quale la madre e
tutti 4 i bambini erano colpiti dalla sindrome di Leigh,
de Vries ed altri (1993) identificarono una
mutazione eteroplasmica nel gene MTATP6 (516060.0002).
STORIA
Denis Leigh era un aiuto nel Department of
Neuropathology all' Institute of Psychiatry del Maudsley
Hospital di Londra, quando descrisse questa malattia e la chiamò encefalomielopatia necrotizzante subacuta, o SNE (Leigh,
1951). (McHugh,
1993).
Inizialmente venne suggerito che il difetto biochimico nella sindrome di Leigh era un blocco
nel metabolismo della tiamina. Cooper ed altri (1969,
1970) trovarono che i pazienti con SNE elaboravano un fattore, trovato nel sangue e
nelle urine, che inibiva
la sintesi della tiamina trifosfato (TTP) nei
tessuti del cervello. L'enzima responsabile della
sintesi della TTP è chiamato tiamina pirofosfato-adenosin
trifosfato fosforil trasferasi. La TTP era
completamente assente nel cervello postmortem. Essi suggerirono
che una analisi per l'inibitore della sintesi della TTP
poteva essere condotta nelle urine o nel sangue a scopo diagnostico. Nelle urine
degli eterozigoti accertati o presunti,
Murphy (1973) trovò un inibitore della
sintesi della tiamina
trifosfato in vitro.
Pincus ed altri (1969) avevano descritto l'inibitore in pazienti non trattati. Derivati della tiamina in terapia erano stati studiati da
Pincus ed altri (1973). Dalla diretta esaminazione del
liquido amniotico
per l'inibitore della sintesi della TTP,
Murphy ed altri (1975) suggerirono che la sindrome di Leigh
potesse essere probabilmente diagnosticata prima
della nascita.
Plaitakis ed altri (1980) studiarono la famiglia di
un paziente il quale morì all'età di 21 anni. Il
paziente proveniva da una sperduta isola greca con una
popolazione di 1.200 abitanti. Studi della famiglia mostrarono
l'inibitore della adenosin trifosfato-tiamina
difosfato fosforiltrasferasi in numerosi membri
della famiglia e molti di questi avevano una malattia neurologica cronica compatibile con la malattia di Leigh.
Numerose famiglie imparentate avevano più di 1 membro colpito ed
i genitori erano dimostrabilmente consanguinei in
numerosi casi.
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12447928
69. Willems, J. L.; Monnens, L. A. H.;
Trijbels, J. M. F.; Veerkamp, J. H.; Meyer, A.
E. F. H.; van Dam, K.; van Haelst, U. :
Encefalomielopatia di Leigh in un
paziente con carenza di citocromo c ossidasi nei
tessuti muscolari. Pediatrics 60:
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PubMed ID :
202917
70. Zhu, Z.; Yao, J.; Johns, T.; Fu, K.; De
Bie, I.; Macmillan, C.; Cuthbert, A. P.;
Newbold, R. F.; Wang, J.; Chevrette, M.; Brown,
G. K.; Brown, R. M.; Shoubridge, E. A. :
SURF1, codificante un fattore coinvolto nella biogenesi della citocromo c ossidasi, è mutato
nella sindrome di Leigh. Nature Genet.
20: 337-343, 1998.
PubMed ID :
9843204
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 12 dicembre 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 novembre 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 10 marzo 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 26 luglio 2004
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 20 luglio 2004
Natalie E. Krasikov - aggiornamento : 29 marzo 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 7 gennaio 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 13 agosto 2003
Cassandra L. Kniffin - riorganizzato : 10 luglio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 9 luglio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 23 gennaio 2003
Michael B. Petersen - aggiornamento : 22 ottobre 2002
Jane Kelly - aggiornamento : 3 novembre 2000
Michael J. Wright - aggiornamento : 5 maggio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 febbraio
1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 febbraio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 novembre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 marzo 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 10 marzo 1998
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 4 giugno 1986
REVISIONI
wwang : 8 giugno 2007
wwang : 18 dicembre 2006
ckniffin : 12 dicembre 2006
alopez : 5 dicembre 2006
terry : 28 novembre 2006
wwang : 17 marzo 2006
joanna : 13 marzo 2006
ckniffin : 10 marzo 2006
joanna : 31 ottobre 2005
carol : 21 settembre 2005
ckniffin : 30 agosto 2005
ckniffin : 25 agosto 2005
alopez : 13 giugno 2005
terry : 6 aprile 2005
terry : 3 marzo 2005
ckniffin : 5 gennaio 2005
carol : 2 settembre 2004
ckniffin : 2 settembre 2004
ckniffin : 26 luglio 2004
carol : 22 luglio 2004
terry : 20 luglio 2004
ckniffin : 15 luglio 2004
ckniffin : 15 luglio 2004
ckniffin : 13 luglio 2004
tkritzer : 3 giugno 2004
ckniffin : 2 giugno 2004
tkritzer : 12 maggio 2004
carol : 1 aprile 2004
terry : 29 marzo 2004
tkritzer : 18 marzo 2004
tkritzer : 11 febbraio 2004
tkritzer : 14 gennaio 2004
ckniffin : 7 gennaio 2004
cwells : 6 novembre 2003
mgross : 13 agosto 2003
tkritzer : 21 luglio 2003
carol : 10 luglio 2003
ckniffin : 9 luglio 2003
carol : 10 febbraio 2003
tkritzer : 3 febbraio 2003
ckniffin : 23 gennaio 2003
ckniffin : 23 gennaio 2003
carol : 22 ottobre 2002
alopez : 24 gennaio 2002
alopez : 31 ottobre 2001
alopez : 4 settembre 2001
alopez : 4 giugno 2001
cwells : 25 maggio 2001
mcapotos : 27 novembre 2000
mcapotos : 20 novembre 2000
terry : 3 novembre 2000
alopez : 5 maggio 2000
alopez : 5 maggio 2000
alopez : 28 dicembre 1999
alopez : 28 dicembre 1999
carol : 7 giugno 1999
carol : 18 maggio 1999
carol : 22 marzo 1999
carol : 3 marzo 1999
alopez : 1 marzo 1999
terry : 24 febbraio 1999
carol : 24 febbraio 1999
terry : 23 febbraio 1999
carol : 28 gennaio 1999
alopez : 21 gennaio 1999
alopez : 11 dicembre 1998
alopez : 8 dicembre 1998
alopez : 30 novembre 1998
terry : 24 novembre 1998
alopez : 23 marzo 1998
terry : 19 marzo 1998
alopez : 13 marzo 1998
terry : 10 marzo 1998
davew : 19 agosto 1994
terry : 7 maggio 1994
warfield : 21 aprile 1994
mimadm : 19 aprile 1994
carol : 14 marzo 1994
carol : 14 dicembre 1993
