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MIOPATIA CON CARENZA DI SUCCINATO DEIDROGENASI E ACONITASI

CONTENUTO

In una relazione da Umea nella Svezia del nord, Larsson ed altri (1964) descrissero 14 pazienti in 5 famiglie con una apparentemente nuova forma di miopatia. La malattia appariva nella fanciullezza ed aveva un decorso cronico con esacerbazioni e remissioni. Essa era caratterizzata da ridotte prestazioni fisiche. L'esercizio fisico causava un rapido esaurimento, dispnea, e palpitazioni. Nel lavoro continuativo i muscoli diventavano duri e tesi con sviluppo di crampi e talvolta debolezza. Nella sua forma più grave c'erano debolezza diffusa, grave acidosi, e talvolta mioglobinuria. Le concentrazioni di lattato e piruvato nel sangue aumentavano sproporzionalmente al carico di lavoro. Tutti gli individui colpiti erano in singoli rami familiari ed in alcune delle famiglie c'era consanguineità; venne pensata probabile una ereditarietà recessiva . Linderholm ed altri (1969) riportarono ulteriori ritrovati nelle stesse famiglie. Wahren ed altri (1979) confermarono l'aumento marcato nelle concentrazioni di lattato e piruvato con l'esercizio, eccedente il piccolo aumento nei controlli sani. Inoltre, la concentrazione di alanina arteriosa cresceva durante l'esercizio mentre non si osservavano cambiamenti nei controlli lavoranti con lo stesso carico di lavoro. Linderholm ed altri (1990) studiarono campioni di biopsia muscolare presi prima e dopo esercizio esaustivo in una giovane donna con questa malattia. Dopo l'esercizio veniva osservata una marcata glicogenolisi con produzione di lattato e pressoché tutte le fibre di tipo I vennero trovate essere rimaste prive di glicogeno. La succinato deidrogenasi (vedere 185470) era bassa, mentre l'attività della 3-OH-acil-CoA-deidrogenasi, della fosfofruttochinasi, della fosforilasi, e della lattato deidrogenasi erano normali. Al microscopio elettronico, i mitocondri mostravano le anormalità tipiche della miopatia mitocondriale.

La miopatia ereditaria con acidosi lattica (HML) era stata descritta in 19 membri di 9 famiglie che vivevano in 2 zone geograficamente separate nella Svezia del nord. Usando gli unici archivi storici svedesi, includendo le registrazioni di riunioni catechistiche di un certo numero di parrocchie del nord della Svezia, Drugge ed altri (1995) poterono tracciare l'ancestoria delle 9 famiglie, includendo tutti i 9 casi, riconducibili all'indietro ad alcune coppie chiave che vissero almeno 300 anni fa. Non vennero trovati membri di coppia in comune o collegamenti comuni nel passato fra le famiglie. Si pensò che il modo dell'ereditarietà sia quello autosomico recessivo. Nei 9 rami familiari colpiti,erano colpiti in 19 su 45 fra fratelli e sorelle .

Haller ed altri (1991) esaminarono un uomo di 22 anni della stessa area di costa della Svezia del nord con una identica storia clinica e simile patofisiologia all'esercizio dei pazienti descritti precedentemente. Lui aveva marcata intolleranza all'esercizio da tutta la vita caratterizzata da prematura affaticabilità all'esercizio muscolare, dispnea, e palpitazioni cardiache così come aveva pure episodi della durata da giorni a settimane di aumento della affaticabilità e debolezza muscolari associati con doloroso rigonfiamento muscolare e pigmenturia (mioglobinuria). Gli esami con esercizio alla cyclette rivelarono basso apporto massimale di ossigeno con esagerato aumento dei lattato e piruvato venosi in relazione all'apporto di ossigeno ma bassi rapporti lattato/piruvato nell'esercizio massimale. Studi su mitocondri isolati dei muscoli scheletrici dimostrarono una succinato ossidazione marcatamente danneggiata con glutamato ossidazione normale, implicando un difetto metabolico a livello del complesso II della catena respiratoria mitocondriale. Un difetto nel complesso II dei muscoli scheletrici venne confermato dai risultati della carenza di succinato deidrogenasi come determinati istochimicamente e biochimicamente. Le analisi immunoblot mostravano un bassa quantitativo delle proteine da 30-kD (ferro-solfuro) e 13,5-kD con livelli quasi normali della proteina da 70-kD del complesso II. La carenza della succinato deidrogenasi era associata con diminuiti livelli della aconitasi mitocondriale (ACO2; 100850) determinati enzimaticamente e immunologicamente mentre l'attività degli altri enzimi del ciclo degli acidi tricarbossilici erano aumentati comparati ai soggetti normali. C'era anormale deposito di ferro nei mitocondri del paziente. Haller ed altri (1991) postularono che le anormali risposte metabolica e circolatoria all'esercizio in questa malattia, correlate al grave danneggiamento della fosforilazione ossidativa muscolare dovuta alla bassa velocità di generazione di NADH del ciclo degli acidi tricarbossilici erano attribuibili alla carenza di attività della succinato deidrogenasi e della aconitasi. Il complesso II è costituito da 2 grandi subunità: una flavoproteina da 70-kD ed una proteina da 30-kD contenente il ferro-solfuro la quale comprende la SDH, e 2 subunità più piccole che si credono essere coinvolte nell'attaccare la SDH alla membrana mitocondriale interna. Diversamente dagli altri complessi della catena respiratoria, tutte le subunità del complesso II sono codificate dal genoma nucleare. SDH e aconitasi hanno in comune i centri ferro-solfuro. La carenza selettiva del polipeptide ferro-solfuro da 30-kD della SDH suggerisce che sia presente  un comune difetto correlato ai centri ferro-solfuro in entrambi gli enzimi. In un successivo rapporto, Hall ed altri (1993) riportarono ulteriori caratterizzazioni enzimatiche ed immunologiche dei mitocondri del loro paziente. Oltre alla grave carenza del complesso II,  manifestata dalla riduzione delle attività della succinato deidrogenasi e della succinato:coenzima Q ossidoriduttasi al 12 e 22% del normale rispettivamente, l'attività del complesso III era ridotta al 37% e l'attività della rodanesi al 48% del normale. Le analisi immunoblot del complesso I mostravano carenza di numerosi peptidi, e le immunoblot del complesso III mostravano livelli marcatamente ridotti del proteina Rieske matura nei mitocondri ed elevati livelli dei suoi precursori nel citosol, suggerendo un carente apporto dentro i mitocondri. Anche  l'aconitasi immunoreattiva era bassa. Hall ed altri (1993) interpretarono questo dato come indicante una generalizzata anormalità della sintesi, importazione, processamento, o assemblaggio di un gruppo di proteine contenenti insiemi ferro-solfuro.

Il paziente studiato da Schapira ed altri (1990) mostrava alcune similarità; in quel caso (vedere 251945) venne speculato che le proteine ferro-solfuro della catena respiratoria mitocondriale potessero essere codificate  dai geni nucleari e che una mutazione in una singola sequenza codificante potesse spiegare la doppio carenza. Haller ed altri (1991) commentarono sul fatto che miocardio e cervello come pure la muscolatura vascolare liscia apparivano essere risparmiati nella carenza di SDH/aconitasi.

Reichmann e Angelini (1993) studiarono 2 fratelli, di 25 e 19 anni, con una cardiomiopatia ipertrofica. Entrambi mostravano debolezza muscolare prossimale e caratteristiche miopatiche alla EMG. La CPK era elevata. L'istochimica muscolare mostrava mitocondri subsarcolemmali ed accumulo lipidico. La colorazione SDH era negativa in tutte le fibre muscolari, indipendentemente dal fatto se le sezioni fossero state effettuate longitudinalmente o trasversalmente. L'indagine biochimica mostrava un difetto nel complesso II della catena respiratoria.

Non è chiaro se alcuni o tutti questi casi di miopatia associata con carenza di succinato deidrogenasi siano dovuti ad una mutazione nel locus per la subunità ferro solfuro della succinato deidrogenasi (SDH; 185470), il quale è localizzato nel cromosoma 1.

RIFERIMENTI

1. Drugge, U.; Holmberg, M.; Holmgren, G.; Almay, B. G. L.; Linderholm, H. :

La miopatia ereditaria con acidosi lattica,  da carenza di succinato deidrogenasi e aconitasi nella Svezia del nord: uno studio genealogico. J. Med. Genet. 32: 344-347, 1995.
PubMed ID : 7616539

2. Hall, R. E.; Henriksson, K. G.; Lewis, S. F.; Haller, R. G.; Kennaway, N. G. :

Miopatia mitocondriale con carenza di succinato deidrogenasi e aconitasi: anormalità di numerose proteine ferro-solfuro. J. Clin. Invest. 92: 2660-2666, 1993.
PubMed ID : 8254022

3. Haller, R. G.; Henriksson, K. G.; Jorfeldt, L.; Hultman, E.; Wibom, R.; Sahlin, K.; Areskog, N.-H.; Gunder, M.; Ayyad, K.; Blomqvist, C. G.; Hall, R. E.; Thuillier, P.; Kennaway, N. G.; Lewis, S. F. :

La carenza di succinato deidrogenasi e aconitasi nei muscoli scheletrici: patofisiologia dell'esercizio in un nuovo difetto ossidativo muscolare umano. J. Clin. Invest. 88: 1197-1206, 1991.
PubMed ID : 1918374

4. Larsson, L.-E.; Linderholm, H.; Muller, R.; Ringqvist, T.; Sornas, R. :

Miopatia metabolica ereditaria con mioglobinuria parossistica dovuta a glicolisi anormale. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 27: 361-380, 1964.
PubMed ID : 14213465

5. Linderholm, H.; Essen-Gustavsson, B.; Thornell, L.-E. :

Bassa attività della succinato deidrogenasi (SDH) in un paziente con una miopatia ereditaria con mioglobinuria parossistica. J. Intern. Med. 228: 43-52, 1990.
PubMed ID : 2384736

6. Linderholm, H.; Muller, R.; Ringqvist, T.; Sornas, R. :

Metabolismo muscolare anormale ereditario con circolazione ipercinetica durante l'esercizio. Acta Med. Scand. 185: 153-166, 1969.
PubMed ID : 5811159

7. Reichmann, H.; Angelini, C. :

Analisi di singole fibre muscolari in 2 fratelli con carenza di succinato deidrogenasi. Europ. Neurol. 34: 95-98, 1993.

8. Schapira, A. H. V.; Cooper, J. M.; Morgan-Hughes, J. A.; Landon, D. N.; Clark, J. B. :

Miopatia mitocondriale con un difetto della proteina di trasporto mitocondriale. New Eng. J. Med. 323: 37-42, 1990.
PubMed ID : 2113185

9. Wahren, J.; Linderholm, H.; Felig, P. :

Metabolismo amminoacido in pazienti con una miopatia ereditaria e mioglobinuria parossistica. Acta Med. Scand. 206: 309-314, 1979.
PubMed ID : 506803

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 21 novembre 1991

REVISIONI

ckniffin : 21 luglio 2005
joanna : 18 marzo 2004
alopez : 28 dicembre 1999
alopez : 28 dicembre 1999
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 6 dicembre 1995
mark : 18 luglio 1995
jason : 28 giugno 1994
terry : 7 maggio 1994
carol : 19 gennaio 1994
supermim : 17 marzo 1992
carol : 21 novembre 1991

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