Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) per le evidenze che
l'isolata carenza del complesso I della catena respiratoria mitocondriale può essere
causata da mutazioni in molteplici geni differenti, sia codificati dal nucleo che codificati dai mitocondri. Il complesso I umano (NADH-ubichinone riduttasi;
EC 1.6.5.3) è
costituito da almeno 36 subunità codificate dal nucleo e 7 codificate dai mitocondri;
una mutazione in ogni una di queste subunità può causare la malattia.
La carenza del complesso I con ereditarietà autosomica recessiva è la conseguenza di mutazioni in geni codificati dal nucleo, includendo NDUFV1 (161015),
NDUFV2 (600532),
NDUFS1 (157655),
NDUFS2 (602985),
NDUFS3 (603846),
NDUFS4 (602694),
NDUFS6 (603848),
NDUFS7 (601825),
NDUFS8 (602141),
ed il gene per l'assemblaggio del complesso I B17.2L (609653).
L'ereditarietà dominante collegata al cromosoma X si osserva con mutazioni nel
gene NDUFA1 (300078).
La carenza del complesso I con ereditarietà mitocondriale è stato associata con
mutazioni in 6 componenti del complesso I codificati dai mitocondri: MTND1 (516000),
MTND2 (516001),
MTND3 (516002),
MTND4 (516003),
MTND5 (516005),
MTND6 (516006).
La maggior parte di questi pazienti ha un fenotipo di neuropatia ottica ereditaria di
Leber (LHON;
535000) o sindrome di Leigh (256000).
Caratteristiche della carenza del complesso I possono anche essere causate da
mutazione in altri geni mitocondriali, includendo MTTS2 (590085).
L'isolata carenza del complesso I è il più comune difetto enzimatico delle malattie della fosforilazione ossidativa (McFarland
ed altri, 2004; Kirby ed altri,
2004). Esso causa una ampia gamma di malattie cliniche, che vanno dalla malattia neonatale letale alle
malattie neurodegenerative ad insorgenza nell'età adulta.
I fenotipi includono la macrocefalia con leucodistrofia progressiva, encefalopatia non specifica, cardiomiopatia, miopatia, malattia epatica, sindrome di Leigh,
neuropatia ottica ereditaria di Leber, e alcune forme di malattia di Parkinson
(vedere
556500)
(Loeffen ed altri, 2000;
Pitkanen ed altri, 1996;
Robinson, 1998).
CARATTERISTICHE CLINICHE
I pazienti con mutazioni sconosciute
Morgan-Hughes ed altri (1979)
presentarono il primo rapporto di isolata carenza del complesso I. Due sorelle
avevano una miopatia mitocondriale caratterizzata da debolezza, marcata
intolleranza all'esercizio, e acidemia lattica fluttuante. L'aumento della debolezza
veniva precipitato da un esercizio inadatto, digiuno, o alcol. Durante l'esercizio,
i livelli del lattato e del piruvato nel sangue crescevano improvvisamente e marcatamente.
La velocità respiratoria mitocondriale era diminuita grandemente con tutti i substrati collegati al NAD,
ma era normale con il succinato e con l'ascorbato TMPD plus. I componenti del citocromo mitocondriale erano normali.
Morgan-Hughes ed altri (1979)
conclusero che il difetto era al livello del complesso della NADH-CoQ riduttasi .
Land ed altri (1981)
riportarono di un giovane con debolezza, intolleranza all'esercizio, deperimento
muscolare, ed acidosi lattica indotta dall'esercizio. Studi biochimici mostrarono
carenza di NADH-citocromo b riduttasi. Il difetto appariva essere situato fra
la NADH deidrogenasi ed il complesso CoQ-citocromo b.
Land ed altri (1981) postularono
un disturbo di un centro ferro-solfuro noneme.
Moreadith ed altri (1984)
riportarono di un infante con carenza del complesso I, il quale aveva sviluppato
sofferenza respiratoria e ipoglicemia al primo giorno di vita. A 6 settimane,
mostrava ipotonia generalizzata e all'ecocardiografia ipertrofia cardiaca biventricolare concentrica. L'acidemia lattica era progressiva, ed il bambino
morì a 16 settimane di età. La biopsia del muscolo scheletrico mostrava mitocondri giganti nei quali entrambe le membrane, interna ed esterna, erano avvolte
a spirale. Studi biochimici sui mitocondri dei 4 organi mostravano da moderato a profondo decremento
della capacità di ossidare il piruvato, il malato più glutamato, il citrato ed altri
substrati respiratori collegati alla NAD. L'ossidazione del succinato era
normale. Ulteriori studi localizzavano il difetto nella NADH-ubichinone
ossidoriduttasi sulla membrana interna
mitocondriale. La spettroscopia a risonanza elettronica paramagnetica mostrava la perdita pressoché totale dei
gruppi ferro-solfuro del
complesso I. La carenza più pronunciata era nei muscoli scheletrici, la meno
pronunciata era nei mitocondri renali. Non c'era ricordo di un simile problema nella famiglia ed i
genitori non erano consanguinei. Poiché i genitori ebbero successivamente un
bambino
normale,
Moreadith ed altri (1984)
esclusero l'ereditarietà mitocondriale e suggerirono o l'ereditarietà autosomica
recessiva o una mutazione dominante de novo.
In uno studio successivo su tessuto dello stesso paziente,
Moreadith ed altri (1987)
trovarono che gli antisieri contro il complesso I immunoprecipitavano la NADH-ferricianuro
riduttasi del controllo ma non dei mitocondri del paziente. L'immunoprecipitazione e
SDS-PAGE dei polipeptidi del complesso I dimostrarono che la maggior parte dei 25 polipeptidi
compresi nel complesso I erano presenti nel mitocondri colpiti. Una analisi più dettagliata usando subunità
antisieri selettive contro i maggiori polipeptidi delle
frazioni ferroproteina del complesso I mostravano una assenza selettiva dei
polipeptidi da 75- e
13-kD, suggerendo la carenza di almeno 2 polipeptidi comprendenti la frazione ferroproteina del complesso I.
Moreadith ed altri (1987)
ipotizzarono che il difetto genetico coinvolgeva la trascrizione o traslazione dei
polipeptidi, il trasporto di questi polipeptidi dentro i mitocondri, o il sito di assemblaggio del complesso I.
Hoppel ed altri (1987)
investigarono un difetto mitocondriale in un infante con acidosi lattica congenita fatale, alto rapporto lattato-piruvato, ipotonia, e cardiomiopatia.
Sua sorella era morta con una malattia simile. A riposo il consumo di ossigeno era
il 150% dei controlli. I ritrovamenti patologici includevano un aumento nel numero dei
mitocondri dei muscoli scheletrici (molti con proliferazioni di creste concentriche), cardiomegalia, infiltrazione di grassi
nelle viscere, ed encefalopatia spongiforme. I mitocondri dalle biopsie
del fegato e muscolari ossidavano i substrati collegati alla NADH alla velocità
dal 20 al 50%
dei controlli, mentre la succinato ossidazione nei mitocondri dei muscoli era
aumentata. L'attività della NADH deidrogenasi mitocondriale (complesso I) era da 0
al 10%
dei controlli, mentre l'attività degli altri complessi del trasporto di elettroni
e degli enzimi correlati era normale.
Hoppel ed altri (1987)
suggerirono una familiare carenza di un componente della NADH deidrogenasi mitocondriale
prossimale al sito sensibile al rotenone.
Wijburg ed altri (1989)
riportarono di fratelli e sorelle nati da genitori marocchini primi cugini sani,
di cui 2
bambini bene studiati con grave acidosi lattica congenita e altri 4
con una storia clinica compatibile con lo stesso difetto. Il trattamento
inizialmente con respirazione artificiale e dialisi peritoneale seguita
successivamente da alte dosi di menadione portava ad un considerevole recupero.
Nonostante la consanguineità fra i genitori,
Barth ed altri (1989) suggerirono
che il difetto in questa famiglia coinvolgeva il genoma mitocondriale: essi scoprirono
una possibile delezione nella proteina MTND3 codificata dai mitocondri nei
muscoli scheletrici.
Slipetz ed altri (1991)
studiarono 2 pazienti non imparentati con carenza del complesso I con
fenotipi differenti. Un paziente aveva ipotonia, attacchi epilettici, ed epatomegalia, e
morì di acidosi lattica a 13 giorni di vita. Le analisi biochimiche delle subunità del complesso I mostrarono assenza di una
proteina da 20-kD prevista essere codificata dal genoma nucleare. L'attività del complesso I era
il 6% dei valori di controllo. L'altro bambino aveva marcato ritardo nella crescita e
nello sviluppo, e mostrava alterazione delle funzioni
neurologiche ed attacchi epilettici iniziati all'età di 8 anni. Altre
caratteristiche includevano ptosi, sordità neurosensoriale, ipotonia,
incoordinazione, ed iporiflessia. Inoltre si osservavano lievi grossolanità facciali. Non
vennero trovate anormalità nelle subunità del complesso I con la immunoprecipitazione o
le analisi Western blot, ma l'attività del complesso I era il 15% dei
valori di controllo.
Bentlage ed altri (1995)
mostrarono deficit di specifiche subunità proteiche del complesso I in pazienti con
carenza del complesso I.
Dionisi-Vici ed altri (1997)
riportarono di fratello e sorella, infanti, con macrocefalia progressiva fatale
e cardiomiopatia ipertrofica. L'insorgenza dei sintomi avvenne alla fine del primo mese
di vita con massivo rigonfiamento cervello. La microscopia ottica mostrava
estesa proliferazione dei piccoli vasi e gliosi. La carenza del complesso I venne trovata in
colture di fibroblasti, muscoli scheletrici, e muscolo cardiaco.
Procaccio ed altri (1999)
riportarono di 2 pazienti non imparentati con acidosi lattica infantile fatale
associata con isolata carenza del complesso I. La riespressione delle subunità del complesso I ed il recupero dell'attività del complesso I nei mitocondri dei pazienti dopo
la complementazione transnucleare con nuclei da cellule senza mitocondri
permetteva agli autori di ricondurre al DNA nucleare l'origine dei difetti in
entrambi pazienti. Il primo paziente mostrava una ridotta disponibilità delle
subunità da 24- e 51-kD ed una normale disponibilità di tutte le altre subunità investigate. Il paziente 2 mostrava
una gravemente diminuita disponibilità di tutte le subunità investigate. Il primo paziente sviluppò
ipotonia generalizzata con scarsa gesticolazione nelle prime 24 ore di vita. Il
secondo giorno,
era molto floscio con scarsa risposta agli stimoli dolorosi e richiese ventilazione assistita.
Si notava ingrossamento epatico, ed i raggi x al torace mostravano
una leggera cardiomegalia. L'ultrasonografia craniale mostrò edema cerebrale, e venne trovata grave acidosi lattica. Il paziente entrò in coma profondo e morì a 11 giorni.
Il paziente 2 vomitava frequentemente nelle prime 2 settimane di vita ed a 5
settimane mostrava deterioramento dello stato neurologico con ipotonia, debolezza,
e letargia. Nel primo mese, venne notato che la circonferenza del capo stava crescendo rapidamente
da 33 a 40 cm. La scansione CT mostrava un cervello molto ipodenso con aumento del volume cerebrale e esteso edema cerebrale.
Venne rilevata una marcata acidosi metabolica con acidemia iperlattica. Nonostante
le cure intensive, lo stato neurologico peggiorava rapidamente ed a 6 settimane di
vita subentrò la morte cerebrale. L'autopsia mostrò encefalopatia necrotizzante acuta, ma non cardiomiopatia ipertrofica.
In uno studio su 157 pazienti con difetti della catena respiratoria,
von Kleist-Retzow ed altri (1998)
trovarono carenza del complesso I nel 33% e carenza combinata dei complessi I e IV in
un altro 28%. Le principali caratteristiche cliniche in questa serie erano ipotonia troncale (36%),
ritardo nella crescita prenatale (20%) e postnatale (31%), cardiomiopatia (24%), encefalopatia (20%), e insufficienza epatica
(20%). Non vennero trovate correlazioni fra il tipo di difetto della catena
respiratoria e la presentazione clinica, ma le carenze del complesso I e dei complessi I
e IV erano significativamente più frequenti nei casi di cardiomiopatia (p meno del 0,01) ed insufficienza epatica (p meno del 0,05), rispettivamente. Il rapporto fra i sessi era
a sfavore dei maschi essendo colpiti con carenza del complesso I. Veniva osservato
un alto rapporto di consanguineità fra i genitori nelle carenze del complesso IV
(20%) e dei complessi I+IV (28%).
Loeffen ed altri (2000)
esaminarono retrospettivamente le caratteristiche cliniche e biochimiche di 27 pazienti,
tutti i quali presentavano nell'infanzia e nella prima fanciullezza una isolata carenza enzimatica del complesso I
accertata nelle colture di fibroblasti cutanei;
le comuni mutazioni puntiformi patogeniche del mtDNA ed i maggiori riarrangiamenti erano
assenti. I fenotipi clinici includevano la sindrome di Leigh in 7 pazienti, la sindrome
simil-Leigh in 6, l'acidosi lattica infantile fatale in 3, la cardiomiopatia
neonatale con acidosi lattica in 3, macrocefalia con leucodistrofia progressiva in 2, ed un gruppo residuo
di 6 encefalomiopatie non specificate, suddivise in varianti
progressive 4 e stabili 2.
I pazienti con mutazioni identificate nei geni codificanti nucleari
Schuelke ed altri (1999)
riportarono di 2 fratelli con carenza del complesso I causata da mutazioni nel
gene NDUFV1 (161015.0001;
161015.0002). La gravidanza, la nascita, e la prima infanzia furono normali in
entrambi bambini. All'età di 5 mesi, essi presentavano vomito ripetuto e
svilupparono strabismo, progressiva ipotonia muscolare, epilessia mioclonica, e
regressione psicomotoria. La scansione CT craniale mostrava atrofia cerebrale. Le concentrazioni del lattato e del piruvato nel sangue e
nel fluido cerebrospinale erano elevate.
L'isolata carenza del complesso I venne dimostrata nei muscoli e nelle colture di
fibroblasti. I bambini morirono a 14 e 17 mesi di polmonite da aspirazione.
Schuelke ed altri (1999)
riportarono di un altro bambino con carenza del complesso I e mutazione nel gene NDUFV1 (161015.0003).
Le caratteristiche includevano epilessia mioclonica infantile, spasticità,
regressione psicomotoria, e macrocefalia. La scansione seriale MRI craniale mostrava
atrofia cerebrale ed una progressiva macrocitica leucodistrofia. All'età di 10 anni,
lei aveva grave spasticità e cecità.
Benit ed altri (2001)
riportarono di un infante con carenza del complesso I causata da mutazioni nel
gene NDUFV1 (161015.0004;
161015.0005). Lui venne ospedalizzato la prima volta all'età di 1 anno per attacchi epilettici e livelli moderatamente elevati di lattato plasmatico. Altre
caratteristiche includevano atassia cerebellare, regressione psicomotoria,
strabismo, e ptosi. Le immagini a risonanza magnetica mostravano atrofia cerebrale in
molteplici aree simmetriche di iperintensità nel tronco cerebrale. Morì all'età
di 3 anni per un episodio di acidosi metabolica acuta.
Van den Heuvel ed altri (1998)
riportarono di un paziente con carenza multisistemica fatale del complesso I e
mutazione omozigote nel gene NDUFS4 (602694.0001).
Lui aveva una normale morfologia muscolare ed un decorso rimarcabilmente non specifico
e fatalmente progressivo senza aumento delle concentrazioni del lattato nei fluidi corporei.
Presentava a 8 mesi di età grave vomito, crescita insufficiente, e
ipotonia. All'età di 13 mesi, mostrava grave ritardo psicomotorio,
convulsioni, bradipnea, cianosi, ipotonia, e riflessi tendinei depressi.
La MRI cerebrale mostrava atrofia cerebrale generalizzata e anormalità simmetriche dei gangli basali.
Morì di insufficienza cardiorespiratoria all'età di 16 mesi.
Loeffen ed altri (2001)
riportarono di 3 famiglie non imparentate con isolata carenza del complesso I
causata da mutazioni nel gene NDUFS2 codificato dal nucleo (602985.0001-602985.0003).
La prima famiglia, che era consanguinea, aveva 2 bambini colpiti. Il primo bambino colpito, era normale fino a 6 mesi di età quando manifestò
regressione neurologica, con nistagmo orizzontale e atrofia muscolare bilaterale
con diminuzione del tono muscolare assiale. La CT del cervello mostrava ipodensità bilaterale dei
gangli basali, e l'ecocardiogramma mostrava ipertrofia ventricolare sinistra. Lui morì di
apnea a 24 mesi di età. La terza figlia, aveva simili sintomi
al primo figlio, eccetto che essi si presentarono più precocemente ed il suo deterioramento era più rapido. Nella
seconda famiglia, il bambino colpito aveva una grave acidosi lattica e
cardiomiopatia ipertrofica ad insorgenza neonatale e morì a 4 giorni dalla
nascita. La terza
famiglia, che era consanguinea, aveva 4 bambini, 3 dei quali morirono con un fenotipo clinico includente crescita insufficiente, nistagmo orizzontale,
atassia, ipotonia, e pallore dei dischi ottici. I ritrovamenti CT e MRI rivelarono
ipodensità del gangli basali e del mesencefalo.
Benit ed altri (2003)
riportarono di un infante, nato da genitori consanguinei di ascendenza africana,
il quale aveva carenza del complesso I causata da mutazione nel gene NDUFV2 (600532.0002).
Il bambino presentava a 5 giorni di vita una cardiomiopatia ipertrofica, ipotonia
troncale, ed encefalopatia.
Veniva osservata una persistente iperlattatemia e lmorì a 3 mesi di età. Due fratelli più giovani morirono successivamente di cardiomiopatia
ipertrofica nel loro primo anno di vita.
Benit ed altri (2003) notarono
che il fenotipo era simile a quello descritto da
Loeffen ed altri (2001) in
pazienti con mutazioni nel gene NDUFS2.
Benit ed altri (2004)
riportarono di un ragazzo dell'isola di Reunion con carenza del complesso I e
caratteristiche della sindrome di Leigh causate da mutazioni nel gene NDUFS3 (603846.0001-603846.0002).
Lo sviluppo psicomotorio del ragazzo fu normale fino a 9 anni di età, sebbene a
9 mesi di età vi fosse stato un
singolo episodio di convulsioni febbrili, e fosse stata notata una cifoscoliosi. All'età di 9 anni
sviluppò una persistente rigidità del collo. Gradualmente sviluppò una grave
distonia assiale con disfunzione motoria faringea ed orale, disfagia, ed una sindrome tetraparetica. A 10 anni di età,
venne trovato un lieve
innalzamento del lattato nel CFS. La carenza del complesso I venne identificata con biopsia dei muscoli scheletrici. Due anni
dopo,
sviluppò pancreatite acuta e grave insufficienza respiratoria. Morì 1 anno e
mezzo più tardi dopo rapido deterioramento multisistemico.
Kirby ed altri (2004)
riportarono di 2 pazienti non imparentati con carenza del complesso I causata da
differenti mutazioni omozigote nel gene NDUFS6 (603848.0001;
603848.0002). Entrambi i pazienti avevano una malattia mitocondriale infantile letale
con morte entro le prime 2 settimane di vita.
Martin ed altri (2005)
riportarono di un bambino spagnolo con carenza del complesso I e caratteristiche
della sindrome di Leigh causate da una mutazione omozigote nel gene NDUFS1 codificato dal nucleo (157655.0004).
A 8 mesi e mezzo di età, lei veniva ricoverata per vomito ricorrente, ipotonia, e
ritardo nella crescita. Altre ritrovamenti includevano irritabilità, nistagmo orizzontale, iperriflessia, e lesioni bilaterali nella substantia nigra e mesencefalo.
C'era aumento dell' acido lattico nel siero e nel CSF. Il suo stato peggiorava e
morì all'età di 14 mesi. Un fratello più giovane con quadro clinico simile morì
all'età di 8 mesi. Studi biochimici mostrarono che l'attività del complesso
I nei muscoli scheletrici era ridotta al 25% dei valori normali.
Ogilvie ed altri (2005)
riportarono di un paziente con insorgenza nella fanciullezza di una grave encefalopatia progressiva causata da mutazione nel gene codificante
la mimitina (609653.0001).
Gli autori notarono che la presentazione clinica del paziente non assomigliava a ciò che
si vedeva nella sindrome di Leigh, e non assomigliava alla maggioranza degli
altri pazienti
con una malattia mitocondriale. Il paziente condivideva le maggiori caratteristiche
dei criteri diagnostici per la leucoencefalopatia con scomparsa della materia bianca (603896),
la quale è causata da mutazioni in vari geni codificanti i fattori di traslazione citosolica. Ogilvie ed altri (2005)
rimarcarono che il fatto che non sia stato trovato nessun altro paziente con mutazioni nel
gene per la mimitina potrebbe riflettere la mancanza di associazione di questo fenotipo
clinico con la malattia mitocondriale.
In 2 pazienti maschi spagnoli non imparentati con carenza del complesso I,
Fernandez-Moreira ed altri (2007)
identificarono mutazioni emizigotiche nel gene NDUFA1 (300078.0001
e
300078.0002, rispettivamente). Uno dei pazienti aveva una grave
presentazione consistente con la sindrome di Leigh e morì precocemente, e l'altro
aveva ritardo dello sviluppo ed epilessia mioclonica. In 1 paziente l'ereditarietà era coerente
con quella dominante collegata al cromosoma X.
I pazienti con mutazioni identificate nei geni codificati
mitocondrialmente
Taylor ed altri (2001)
riportarono di un uomo di 42 anni il quale manifestò, all'età di 24 anni,
l'insorgenza dei sintomi
dell'emicrania associati con lampi luminosi nel campo visivo e
debolezza del braccio destro. Successivamente ed in sequenza sviluppò
miocloni, attacchi epilettici, declino cognitivo, atassia, neuropatia
periferica, anomalie nei movimenti oculari, e atrofia ottica. La biopsia
muscolare mostrava un deficit (40% dei controlli) nell'attività del complesso I,
ma non fibre rosse sfilacciate.
Venne identificata una transizione eteroplasmica 10191T-C nel gene
MTND3 codificato dai mitocondri (516002.0001) nei suoi muscoli scheletrici (77%) e
nel sangue (14%), come pure
nel sangue di sua madre (3%) e 2 fra fratelli e sorelle non colpiti
(rintracciabile a malapena nel sangue).
McFarland ed altri (2004)
identificarono una mutazione nel gene MTND3 (516002.0001)
in un paziente con encefalopatia infantile e carenza del complesso I. Letargico
dalla nascita, con ipotonia, ariflessia, e atrofia muscolare. Vennero notati micrognatia e piede equino varo.
Meulemans ed altri (2006)
riportarono di un ragazzo di 13 anni con combinata carenza dei complessi
I e IV mitocondriali (220110)
associata con una mutazione nel gene MTTN (590010.0003).
Aveva un fenotipo complesso coinvolgente molteplici sistemi d'organo. Da
bambino, ebbe crescita insufficiente, insufficienza renale, e ritardo mentale. Successivamente sviluppò
atassia progressiva, debolezza muscolare, attacchi epilettici, e aumento del lattato serico e nel CSF. La scansione CT al cervello
mostrava calcificazioni nei gangli basali. Il carico mutazionale mitocondriale nei muscoli
scheletrici del paziente e nei fibroblasti era del 97% e del 50%, rispettivamente.
TRATTAMENTO CLINICO
Bar-Meir ed altri (2001)
studiarono gli effetti di agenti comunemente usati nel trattamento della
carenza del complesso I mitocondriale sui fibroblasti da un paziente con una
mutazione omozigote nel gene NDUFS2 (602985.0001).
Essi osservarono un marcato miglioramento con la riboflavina, la quale arrivava quasi a normalizzare
la produzione di ATP.
GENETICA MOLECOLARE
Smeitink e van den Heuvel (1999)
rividero le mutazioni nei geni nucleari che erano state identificate in pazienti
con isolata carenza del complesso I. Queste includevano una duplicazione da 5-bp nel
gene NDUFS4 (602694.0001),
una doppia mutazione nel gene NDUFS8 (P79L, R102H; vedere
602141.0001), una mutazione nel gene NDUFS7 (V122M;
601825.0001), e 2 mutazioni nel gene NDUFV1: una doppia mutazione (R59X,
T423M; vedere
161015.0001) e una singola sostituzione di un aminoacido (A341V;
161015.0003).
In un paziente con una grave forma di encefalopatia
progressiva,
Ogilvie ed altri (2005)
identificarono una mutazione omozigote nel gene B17.2L (609653.0001).
CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO
Mutazioni nel geni codificati dal nucleo NDUFS1, NDUFS4,
NDUFS7, NDUFS8, e NDUFV1 si riscontrano in malattie neurologiche,
prevalentemente sindrome di Leigh o sindrome simil-Leigh. Mutazioni nei geni
NDUFS2 e NDUFV2 sono state associate a cardiomiopatia ipertrofica ed
encefalomiopatia. Mutazioni nei geni codificati dai mitocondri sono state
associate con una ampia varietà di sintomi clinici, andanti dalle malattie
organo-specifiche alle malattie multisitemiche (Benit
ed altri, 2004).
MODELLO ANIMALE
I laboratori DI Scheffler (DeFrancesco
ed altri, 1976; Ditta ed altri,
1976; Breen e Scheffler, 1979;
Soderberg ed altri, 1979)
descrissero numerosi difetti respiratori in colture di cellule mutanti di criceto cinese. Tutti dipendevano da un ampio apporto di glucosio nel medium per sostenere un alto rapporto di glicolisi. Quando
si sostituì il glucosio con il galattosio, il mutante morì. Questa proprietà
venne usata
per sortire circa 3 dozzine di mutanti dentro 7 gruppi di complementazione (Soderberg
ed altri, 1979). Whitfield ed
altri (1981) e Haiti ed altri
(1981)
inoltre identificarono mutanti gal-meno in cellule di criceto cinese che avevano un
difetto nella catena di trasporto degli elettroni. Specificatamente, numerosi
gruppi di complementazione apparivano avere un difetto nel complesso I della catena di trasporto degli elettroni.
Day e Scheffler (1982)
riportarono che alcuni di questi gruppi di complementazione erano collegatati al
cromosoma X nel criceto e topo. il locus del gene (-i) era simbolizzato 'res.' Infine,
un gruppo di complementazione venne trovato essere autosomico.
Qi ed altri (2004) crearono un modello di topo
con grave carenza del complesso I con la distruzione mirata di una subunità del mRNA del complesso I, Ndufa1 (300078),
usando ribozimi. In vitro l'attività del complesso I era ridotta di più del 80%, e
le specie reattive dell'ossigeno erano aumentate dal 21 al 24% nelle cellule dei
topi
colpiti. Il topo mostrava danneggiamento del nervo ottico e della retina. L'introduzione tramite adenovirus del
gene umano SOD2 (147460)
portava alla soppressione della degenerazione del nervo ottico ed al recupero
delle cellule dei gangli retinici. I risultati suggerirono che le specie reattive dell'ossigeno
contribuiscono alla morte delle cellule retiniche e al danneggiamento del nervo ottico nei topi con
carenza del complesso I e che l'espressione del SOD2 attenuava il procedere della malattia.
Effetti di vari agenti sulla sintesi di adenosin trifosfato
nella
carenza del complesso I mitocondriale. J. Pediat. 139: 868-870,
2001.
PubMed ID :
11743516
2. Barth, P. G.; Bolhuis, P. A.; Wijburg, F. A.; Sinjorgo, K. M. C.;
Ruitenbeek, W.; Schutgens, R. B. H. :
Carenza familiare del complesso I mitocondriale con
una proteina anormale codificata dai mitocondri. J. Inherit. Metab. Dis. 12
(suppl. 2): 355-357, 1989.
PubMed ID :
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COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 10 settembre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 7 novembre 2006
Anne M. Stumpf - aggiornamento : 10 novembre 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 17 ottobre 2005
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 21 settembre 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 30 agosto 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 5 gennaio 2005
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 14 ottobre 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 29 gennaio 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 luglio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 22 febbraio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 12 agosto 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 18 giugno 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 maggio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 11 settembre 1998
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 30 settembre 1987
REVISIONI
wwang : 13 settembre 2007
ckniffin : 10 settembre 2007
wwang : 26 giugno 2007
terry : 22 giugno 2007
wwang : 19 febbraio 2007
ckniffin : 15 febbraio 2007
wwang : 19 novembre 2006
ckniffin : 7 novembre 2006
alopez : 10 novembre 2005
ckniffin : 17 ottobre 2005
carol : 21 settembre 2005
ckniffin : 30 agosto 2005
terry : 6 aprile 2005
alopez : 9 marzo 2005
tkritzer : 12 gennaio 2005
ckniffin : 5 gennaio 2005
carol : 2 novembre 2004
terry : 14 ottobre 2004
mgross : 6 agosto 2004
ckniffin : 7 luglio 2003
alopez : 31 gennaio 2002
terry : 29 gennaio 2002
mcapotos : 8 agosto 2001
mcapotos : 31 luglio 2001
terry : 24 luglio 2001
mgross : 20 giugno 2001
terry : 20 giugno 2001
mcapotos : 25 luglio 2000
mcapotos : 25 luglio 2000
mcapotos : 23 marzo 2000
mcapotos : 22 marzo 2000
mcapotos : 14 marzo 2000
terry : 22 febbraio 2000
carol : 17 agosto 1999
jlewis : 12 agosto 1999
terry : 18 giugno 1999
mgross : 14 giugno 1999
mgross : 8 giugno 1999
terry : 28 maggio 1999
terry : 11 settembre 1998
alopez : 28 luglio 1997
mimadm : 19 febbraio 1994
carol : 1 luglio 1993
supermim : 17 marzo 1992
supermim : 20 marzo 1990
carol : 20 dicembre 1989
carol : 9 dicembre 1989
