Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché the epatocerebrale forma del DNA
mitocondriale (mtDNA) deplezione sindrome può essere
causata da mutazione nel codificati dal nucleo
mitocondriale deoxyguanosine chinasi gene (DGUOK;
601465) o nel MPV17 gene (137960).
Vedere anche the miopatici forma del mtDNA deplezione
sindrome (609560).
Navajo neuroepatopatia (NNH;
256810) è anche a epatocerebrale forma del mtDNA
deplezione sindrome. La malattia nel Navajo E' stato dimostrato essere due nella stessa mutazione missenso come
che trovato in una southern famiglia italianea con la
epatocerebrale forma del mtDNA deplezione sindrome (137960.0001).
DESCRIZIONE
individuos con la epatocerebrale forma deplezione del DNA mitocondriale sindrome (MDDS) hanno precoce
progressive insufficienza epatica e neurologici anormalità,
ipoglicemia, e aumentati lattato nei fluidi corporei.
colpiti tessuti mostrano entrambi diminuita attività
del codificate dal mtDNA catena i complessi respiratori
(I, III, IV, e V) e mtDNA deplezione (Mandel
ed altri, 2001).
Most pazienti con la epatocerebrale forma hanno
una grave deplezione del mtDNA (88 to 99%) in colpiti
tessuti a postmortem e solitamente die prima 9 mesi di
età. La miopatici forma del mtDNA deplezione sindrome
è una lentamente progressive malattia mitocondriale a
partire nella fanciullezza e associato con less grave
deplezione del mtDNA nei muscoli scheletrici (66 to
86%) (Taanman
ed altri, 1997).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Boustany ed altri (1983) riportarono un infante
ragazza con una fatale miopatia mitocondriale
caratterizzata da progressive ipotonia generalizzata,
oftalmoplegia esterna progressiva, e grave
acidosi lattica, consistente con la miopatici forma
del malattia. Un secondo cugini, correlati attraverso the
materna nonno, morì a 9 mesi di insufficienza epatica con generalizzata aminoaciduria, ma senza
acidosi lattica o muscoli coinvolgimento,
consistente con la epatocerebrale forma del
malattia. Nella second cugini, fegato biopsia
mostrava ingranditi mitocondri e diminuita attività dell citocromo c ossidasi (meno del 10% del normale).
Kidney mitocondri mostrava normale citocromi. In
un addendum, gli autori notarono che a sorella del
probando presentarono a 2 mesi di età con ipotonia,
oftalmoplegia, e acidosi lattica.
In tessuto campioni dal originale probando e second
cugini riportata da
Boustany ed altri (1983),
Moraes ed altri (1991) trovato a quantitative
difetto del mtDNA ristretto ai muscoli scheletrici
(2% del valore del controllo) nel probando, e
comprendenti fegato (12% del valore del controllo) nella seconda cugini. Un terzo non imparentati paziente aveva
mtDNA carenza nei muscoli solo (3% del valore del
controllo), ed una fourth nei muscoli e reni solo (17%
controllo valori in entrambi i tessuti). C'era
nessuna evidenza di un mutazione del mtDNA nel aree
surrounding l'origine of duplicazione del corda spessa (corda H) o light strand (corda L) del mtDNA.
Moraes ed altri (1991) conclusero che individui colpiti esibisce variabile livelli del mtDNA
deplezione (up to 98%) in colpiti tessuti, mentre
non colpiti tessuti hanno relativamente livelli normali del mtDNA. Inoltre, differente tessuti può essere
coinvolto in correlati pazienti.
Mazziotta ed altri (1992) riportarono a
3-mese-old ragazza la quale presentava con frequente
vomito e ipotonia. Lei aveva grave acidosi metabolica, epatomegalia, e rapidamente progressiva fatale
insufficienza epatica con morte all'età di 4 mesi.
DNA mitocondriale era 90% depleted nel fegato e
attività of codificate dai mitocondri catena respiratoria enzimi erano marcata diminuzione.
Bodnar ed altri (1993) studiarono fibroblasti
da un paziente descritta da
Leonard ed altri (1991). La fourth bambino of
sani, genitori non imparentati e il prodotto di un
uncomplicated full-term gravidanza, l'infante soon
dopo nascita sviluppato progressive insufficienza epatica,
diffusa edema, hyponatremia, hypoalbuminemia,
marcata prolongation of clotting volte, e acidosi
lattica. Lui divenne progressivamente più ipotonico e
unresponsive e morì a 4 mesi di età. Un più vecchia
sorella aveva a clinicamente malattia simile e morì a 4 mesi di età. One più vecchia fratello venne notato essere
ipertonica e jittery sul secondo giorno di vita e
morì improvvisamente e inaspettatamente a 4 settimane
di età. Clinical presentazione e storia familiare
erano simili a quelle riportarono per casi del mtDNA
deplezione. Studi on colture di fibroblasti cutanei
from paziente 1 rivelarono una decremento in attività
del respiratoria-catena enzimi ed una quantitative
decremento in mtDNA. It era anche osservarono che la
fibroblasti erano dipendente on uridina e piruvato per
crescita, la quale è una ben caratterizzato
richiedement per rho(0) cellule, la quale sono state
depleted del mtDNA by lungo-term esposizione to bassa
concentrazioni of ethidium bromide. Questa proprietà
fibroblasti del paziente fornirono a selectable
marcatore per esperimenti condusse by
Bodnar ed altri (1993) perché complementazione
di questi metabolica richieste indicavano the
ricostituzione of mitocondriale funzione. La
genoma nucleare of questo paziente era rappresenta by
enucleated fibroblasti e umano-derivati rho(0) linee cellulari. La provocante cibridi grew in medium mancanti
piruvato e uridina, indicanti restaurazione of
catena respiratoria funzione.
Taanman ed altri (1997) studiarono mioblasti cellule
colture da un paziente con il mtDNA deplezione
sindrome e dimostrarono complementazione by normale
nuclei. Il paziente presentarono a 8 settimane di
età con ipotonia, scarse visiva fixation, e variabile
acidemia lattica. Lui morì di progressiva insufficienza epatica all'età di 7.5 mesi.
Taanman ed altri (1997) stabilirono che la
deplezione del DNA mitocondriale sindrome era stato
documentarono in 29 bambini.
Ducluzeau ed altri (1999) descrissero il caso
di un 28-mese-old bambino la quale presentava con una
transitoria fegato colestasi, iniziante all'età di 2
mesi, complicata by progressive fibrosi dovuta a
fegato mtDNA deplezione ma senza extrahepatic
coinvolgimento. I livelli del lattato e lattato/piruvato
rapporto erano elevati. Nella terzo fegato biopsia,
micronodular cirrosi era pienamente realizzarono.
mitocondriale enzima analisi e Southern blots erano
anormale nel fegato, ma normale in cutanei e muscoli
scheletrici.
Blake ed altri (1999) riportarono un fratello e sorella con la malattia. Nella probando, they usata
immunocitochimici tecniche to hanno dimostrato che la malattia era espresso in fluido amniotico cellule.
Il probando, il secondo bambino nella famiglia, era
well a nascita ma sviluppato ipoglicemia durante la
prima 24 ore di vita. Più tardi, lei sviluppato
acidemia lattica con progressive insufficienza epatica.
Il fegato biopsia mostrava micronodular cirrosi con
proliferazione of bile ducts e abbondante neutral fat e
bile pigment in epatociti. L'attività della citocromo c ossidasi era gravemente depleted nel fegato.
Il dosaggio della phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK;
261650) nel fegato mitocondri rivelarono evidenze
of ridotta mitocondriale PEPCK attività, ma PEPCK
attività measured in fluido amniotico cellule e
fibroblasti era entro normale limita. Il paziente
morì di progressiva insufficienza epatica all'età di 6
mesi. Muscoli scheletrici ottennero un postmortem
mostrava relativamente uniform fibre con nessuna
evidenza di fibre rosse sfilacciate. C'era un
eccesso of coarse gocce lipidiche in molte fibre muscolari. L' attività della citocromo c ossidasi era normale e
presente in tutte le fibre. Il paziente's elder fratello
era well a nascita ma molto soon sviluppato sintomi
compatibile con insufficienza epatica. Il sangue lattato era
variabilmente aumentati. Il bambino morì all'età di 7
settimane di progressiva insufficienza epatica.
Mandel ed altri (2001) riportarono 19 membri colpiti from 3 non imparentati Israeli-Druze famiglie con la epatocerebrale forma del mtDNA deplezione sindrome.
colpiti individui presentarono fra nascita e 6 mesi
di età con insufficienza epatica, grave crescita
insufficiente, oscillating occhio movimenti, e
neurologici anormalità, accompagnata da acidosi
lattica, ipoglicemia, e marcatamente elevati
quantitativo of alfa-fetoprotein in plasma. Death solitamente
avvenne prima 1 anno di età. Enzymatic attività
della catena respiratoria complessi mitocondriali
contenenti codificate dal mtDNA subunità (complessi I,
III, e IV) erano ridotta to vari extents, mentre
complesso II attività enzimatica, la quale è
codificato solely dai geni nucleari, era normale.
Muscle tessuto from 7 pazienti colpiti mostrava
normale istologia e catena respiratoria complesso
attività.
Mancuso ed altri (2005) riportarono un fratello e sorella e 1
non imparentati paziente con epatocerebrale DNA deplezione
sindrome causata da mutazioni nel DGUOK gene. Common
caratteristiche includevano scarse alimentazione, vomito,
crescita insufficiente, ipotermia, acidosi metabolica, e ipoglicemia nel periodo neonatale. Signs
of aperti insufficienza epatica sviluppato nella prima mesi
di vita con ascites, jaundice, epatomegalia,
anormale fegato funzione esami, hyperbilirubinemia,
e coagulopatia. Il fegato biopsia of 2 pazienti mostrava
grave micronodular cirrosi, marcata colestasi,
steatosi, hepatocellular perdita, e fibrosi.
Ultrastructural esaminazione in 1 paziente mostrava
eccessive e mitocondri anormali. Il fegato campioni
mostrava 84 to 90% mtDNA deplezione. Tutti pazienti
mostrava variabile encefalopatici segni includendo
nistagmo, atrofia cerebrale, microcefalia, ipotonia,
e in 1 paziente, ottica displasia. Sebbene 1
paziente venne sottoposto a fegato trapianto, tutti 3
morì by 5 mesi di età.
Spinazzola ed altri (2006) studiarono 3 famiglie
con la epatocerebrale forma of MDDS causata da MPV17
mutazioni. In una multi-generazioni famiglia originating
from southern Italia, 2 bambini morì di insufficienza epatica durante il primo anno di vita, ma fegato
trapianto ad 1 anno di età in un'altra bambino e
dieteticocontrollo of ipoglicemia in una fourth erano
effettivo in maintaining relative metabolica
compensation e lungo-term sopravvivenza. Comunque, crescita
nel sopravissuti bambini, who erano 4 e 9 anni old a quel tempo del rapporto, rimaneva al di sotto the quinta
percentile e the più vecchia bambino aveva sviluppato
sintomi neurologici e molteplici lesioni nel cervello
documentarono alla MRI. La probandi del altre 2
famiglie morì di insufficienza epatica nella prima mesi
dopo nascita.
EREDITARIETA'
Moraes ed altri (1991) non trovarono evidenze della
ereditarietà materna, e suggerì che mtDNA deplezione
può essere ereditata come un malattia autosomica recessiva. alternativamente, they anche suggerì che
questa fenotipo può essere il risultato di un dominante
nuclear mutazione espresso solo quando combinata con
una certain genotipo mitocondriale.
Mazziotta ed altri (1992) suggerì che it è un
autosomica dominante trait con incomplete
penetranza.
Tutti 29 pazienti riportata da
Taanman ed altri (1997) erano nati da clinicamente
normale genitori, e storie famigliari erano compatibile
con ereditarietà autosomica recessiva in tutti ma 1
linee ereditarie, dove il modello di ereditarietà poteva essere
spiegato by trasmissione autosomica dominante con
incomplete penetranza (Mazziotta
ed altri, 1992). Whether recessive o dominante,
the autosomica ereditarietà supportavano the
coinvolgimento di un codificati dal nucleo fattore.
Complementazione con DNA nucleare da un normale linea di cellule (Bodnar
ed altri, 1993) indicavano coinvolgimento del
genoma nucleare.
PATOGENESI
La umano fattore di trascrizione mitocondriale A
(TFAM;
600438) è una 25-kD proteina che può essere una
importante regolatore di entrambe trascrizione e
duplicazione del mtDNA. La carenza del lievito
omologo, ABF2, è associato con perdita di mtDNA.
Questo prompted
Poulton ed altri (1994) ad investigare entrambi
proteina e mRNA livelli per questo fattore in linee cellulari experimentally depleted del mtDNA e in pazienti
con mtDNA deplezione per determinare whether queste
conditions sono associato con una carenza di TFAM.
Essi trovarono che la rapporto del mtDNA to DNA nucleare
nei muscoli scheletrici era bassa nei muscoli dal 3
pazienti e negli altri tessuti in 1. Ulteriori,
TFAM era bassa in cellule depleted either permanently
o transientemente del mtDNA, e questo riduzione roughly
parallelamente mtDNA livelli. Essi conclusero che
carenza di TFAM può essere a marcatore of, o possibilmente una causa di, mtDNA deplezione in alcune pazienti con questa malattia.
Suomalainen e Kaukonen (2001) rivederono malattie
causata da mutazioni nei geni nucleari che colpisce mtDNA
stabilità includendo MNGIE (603041),
PEO (157640),
e il mtDNA deplezione sindrome. Essi misero in evidenza che
del DNA mitocondriale stabilità è tightly controlled nei mammiferi. In Saccharomyces cerevisiae, over 100 geni
sono conosciute che result in mtDNA perdita quando difettoso (Contamine
e Picard, 2000). DNA mitocondriale deplezione can
anche be causata da ambientali influenzano, tipo la esposizione to nucleoside analogs o zidovudine (Arnaudo
ed altri, 1991), a drug usata to treat
HIV-infected pazienti. In queste casi the deplezione è
reversibile, e il mtDNA livelli sono ristabilito dopo
ritiro del drug.
MAPPATURA
Mandel ed altri (2001) usata mappatura per omozigosità in 3 una parentela of Druze origine segregante
per the epatocerebrale mtDNA deplezione sindrome e
mapparono the locus per la malattia ad una regione
of 6.1 cM nel cromosoma 2p13.
GENETICA MOLECOLARE
In 3 Israeli-Druze una parentela con la
epatocerebrale mtDNA deplezione sindrome,
Mandel ed altri (2001) identificarono una 1-bp
delezione nel DGUOK gene (204delA;
601465.0001) che segregata con la malattia.
analisi Western blot non riuscirono ad identificare deoxyguanosine
chinasi proteina nel fegato degli individui colpiti.
Le principali apporto of deoxyribonucleotides (dNTPs) per
mtDNA sintesi comes dal salvage percorso iniziata
by deoxyguanosine chinasi e timidina chinasi-2. La
associazione del mtDNA deplezione con mutato DGUOK
suggerì che la salvage percorso enzimi sono
coinvolto nel mantenimento of bilanciato mitocondriale
dNTP pools.
In 3 (14%) of 21 pazienti con la epatocerebrale
forma deplezione del DNA mitocondriale sindrome,
Salviati ed altri (2002) identificarono
mutazioni nel DGUOK gene (601465.0003-601465.0006).
I risultati suggerirono che altre geni può anche be
responsabili per mitocondriale deplezione nel fegato.
Tadiboyina ed altri (2005) riportarono 3
pazienti con la epatocerebrale forma del mtDNA
deplezione sindrome insieme con cystathioninuria (219500).
Tutti 3 bambini erano omozigote per una D255Y mutazione
(601465.0007)
nel DGUOK gene ma non aveva mutazioni nel
cystathionine gamma-lyase gene (CTH;
607657), indicanti che la epatocerebrale forma
del mtDNA deplezione sindrome potesse essere associato con
secondaria cystathioninuria.
In 3 famiglie con la epatocerebrale forma of
MDDS,
Spinazzola ed altri (2006) identificarono
mutazioni omozigote (137960.0001-137960.0002)
in un italiane ed una Moroccan famiglia, rispettivamente,
e mutazioni degli eterozigoti composti (137960.0003)
nel probando di un Canadian famiglia.
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COLLABORATORI
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 agosto 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 26 aprile 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 31 agosto 2005
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 12 luglio 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 23 maggio 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 4 agosto 2004
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 11 settembre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 7 agosto 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 dicembre 2002
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 13 dicembre
2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 19 ottobre 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 luglio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 20 settembre 1999
Wilson H. Y. Lo - aggiornamento : 25 giugno 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 giugno 1997
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 28 settembre 1993
REVISIONI
alopez : 25 agosto 2006
terry : 23 agosto 2006
wwang : 2 maggio 2006
terry : 26 aprile 2006
carol : 20 settembre 2005
ckniffin : 31 agosto 2005
wwang : 18 luglio 2005
terry : 12 luglio 2005
terry : 12 luglio 2005
tkritzer : 23 maggio 2005
ckniffin : 23 maggio 2005
terry : 6 aprile 2005
tkritzer : 13 agosto 2004
ckniffin : 4 agosto 2004
carol : 11 settembre 2003
ckniffin : 11 settembre 2003
ckniffin : 3 settembre 2003
tkritzer : 12 agosto 2003
ckniffin : 7 agosto 2003
cwells : 2 gennaio 2003
terry : 27 dicembre 2002
carol : 17 dicembre 2002
ckniffin : 13 dicembre 2002
alopez : 27 novembre 2001
alopez : 21 novembre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
terry : 19 ottobre 2001
mcapotos : 8 agosto 2001
mcapotos : 31 luglio 2001
terry : 24 luglio 2001
jlewis : 29 settembre 1999
terry : 20 settembre 1999
carol : 25 giugno 1999
dkim : 24 luglio 1998
jenny : 23 giugno 1997
terry : 19 giugno 1997
carol : 13 dicembre 1994
carol : 1 ottobre 1993
carol : 28 settembre 1993
