#245349
CARENZA DELLA PROTEINA DI LEGAME E3 DELLA PIRUVATO DEIDROGENASI

Locus della mappa genica 11p13

CONTENUTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché il fenotipo è causato da mutazione nel componente X del complesso della piruvato deidrogenasi (PDHX; 608769).

Per una generale descrizione fenotipica ed una discussione sull'eterogeneità genetica di carenza di piruvato deidrogenasi, vedere 312170.

CARATTERISTICHE CLINICHE

Robinson ed altri (1990) descrissero 2 pazienti il quale aveva diminuita attività del complesso della piruvato deidrogenasi (PDH) senza riduzione osservabile nel attività of enzimi E1 (300502), E2 (608770), o E3 (238331). analisi Western blot mostrava che 1 paziente appariva essere mancante the componente X proteina, mentre l'altro aveva 2 distinta bands. La prima paziente, un maschio, era nata da genitori primi cugini ed aveva a presumibilmente identically colpiti più vecchia fratello. Le caratteristiche cliniche includevano ipotonia e grave ritardo psicomotorio. Il sangue ammonia, alanina, e piruvato erano leggermente elevati, e sangue lattato variava fra 5.9 e 9.1 mM. Il secondo paziente era nati da non consanguinei giapponese genitori. Clinical impairment era relativamente sottile; andatura instabile e difficoltà running era prima notarono all'età di 3 anni, e scarse fine motor e gross motor coordinazione all'età di 5. Il sangue lattato e piruvato erano aumentati on numerosi occasioni. Computed tomografia scanning all'età di 5.5 anni mostrava bilaterale gangli basali luminosità e simmetrica lacunae nel area del putamen. Poiché del consanguineità fra i genitori, gli autori suggerirono ereditarietà autosomica recessiva.

Marsac ed altri (1993) descrissero 2 colpiti fratelli, the discendenti di genitori primi cugini of portoghese origine. Entrambi stavano bene a prima, ma sintomi progressivi neurologici successivamente sviluppato. La deterioramento neurologico era coerente con la sindrome di Leigh (256000) nel più vecchia fratello; lui era molto ipotonico con atrofia ottica bilaterale all'età di 5 anni, e he morì di insufficienza respiratoria all'età di 6 anni. La più fratello più giovaneera less gravemente colpiti. Fra the all'età di of 3 e 6 anni, venne ospedalizzato perché of developritardo mentale. Lui walked a 8 anni, sviluppato spastic diplegia con atassia a 11 anni, e morì improvvisamente of cardiopolmonare arresto all'età di 16 anni dopo un infezione con grave acidosi lattica e coma. L'attività del PDH complesso era ridotta to 10 to 20% dei valoriu normali in entrambi colture di fibroblasti cutanei e muscoli scheletrici. Immunoblotting of cutanei fibroblasti mitocondriale estratti mostrava uno specifico carenza nel proteina X componente del PDH complesso ma normale E1, E2, e E3 componenti.

Geoffroy ed altri (1996) riportarono la presentazione clinica, enzimatica analisi, e Western immunoblot analisi in Una neonata ragazza con acidemia lattica come risultato di un primaria difetto nel X componente del PDH complesso.

De Meirleir ed altri (1998) riportarono the fourth famiglia nella quale un anormale proteina X vennero trovate. Il probando aveva grave acidosi lattica e ritardo dello sviluppo. Immunochemical analisi con anticorpi contro the PDH complesso dimostrarono assenza of componente X proteina. A nascita, l'infante venne notato essere dismorfiche con trigonocephaly, a frontal metopic ridge, ed una supranasal lipoma. Lui aveva hypertelorism, a thin superiore lip, bilaterale epicanto e upward slant del occhi, palato alto, e pectus excavatum. Lui era developmentally ritardato from nascita, becoming gravemente quadriplegic e microcefala. scansione CT del cervello dimostrarono parziale frontal corpus callosum agenesi con dilatata ventricoli laterali.

Brown ed altri (2002) riportarono 2 pazienti non imparentati con componente X carenza. La prima era well fino a giorno 15, quando he presentarono con projectile vomito e vennero trovate avere acidosi metabolica e hemolytic anemia. La acidosi lattica continuava e sviluppo era ritardato. Il paziente era viva all'età di 23 anni, con lieve ritardato sviluppo e distonia. Il secondo paziente stava bene fino all'età di 10 settimane, quando lei iniziarono avere tonico-clonici attacchi epilettici che continuava traverso il primo anno. Development era danneggiata, e quando assessed all'età di 6, lei aveva globale ritardo dello sviluppo con particolarmente scarse coordinazione. Non c'erano segni di regressione all'età di 7.5 anni. Brown ed altri (2002) notarono che le caratteristiche cliniche erano simili a quelle trovato nel più comune piruvato deidrogenasi E1-subunità alfa carenza (312170); comunque, entrambi pazienti aveva significanza residua E1 attività enzimatica in colture di fibroblasti e prolungato sopravvivenza.

Dey ed altri (2003) riportarono un colpiti infante nati da correlati genitori. Il bambino aveva grave ipotonia, stress respiratorio, e anormale movimenti oculari. La MRI del cervello mostrava grandi subependimali cysts ed una thin corpus callosum. L'attività del complesso della piruvato deidrogenasi era ridotta to 23% of controllo. Lei morì a 35 giorni di età.

Mine ed altri (2007) riportarono a 25- anni man con piruvato deidrogenasi E3-proteina di legame (E3BP) carenza confermarono con analisi genetiche. Clinicamente, il paziente mostrava ritardo psicomotorio associato con spastic diplegia e disartria all'età di 3 anni. A 7 anni, he aveva ricorrenti acute posture distoniche, la quale sparirono con una dieta chetogenica. Serum lattato era normale, ma CSF lattato e piruvato erano aumentati. La MRI del cervello mostrava atrofica corpus callosum e iperintensità nel putamen. PDH complesso attività nei fibroblasti e linfociti era 19% e 30% dei valoriu normali, rispettivamente. analisi Western blot non ritrovarono E3BP.

DIAGNOSI

Diagnosi prenatale

Rouillac ed altri (1999) descrissero the risulta della prima diagnosi prenatale basate on the PDX1 gene. La eterozigoti madre di un bambino colpito riportata da Geoffroy ed altri (1996) nel quale a grandi omozigote delezione (78del85; 608769.0001) nel PDX1 gene vennero trovate by Aral ed altri (1997), requested diagnosi prenatale durante a susseguente gravidanza. La fetus vennero trovate essere eterozigoti per la delezione, ed aveva ereditata la della madre normale allele.

GENETICA MOLECOLARE

In 4 pazienti con neonatale acidemia lattica e componente X carenza, Aral ed altri (1997) identificarono 2 differenti mutazioni omozigote nel PDHX gene (608769.0001 e 608769.0002). One altre paziente non aveva PDHX mRNA espressione.

In 2 pazienti non imparentati con piruvato deidrogenasi E3-proteina di legame carenza, Brown ed altri (2002) identificarono mutazioni nel PDHX gene (608769.0004 e 608769.0005).

In una 25- anni man con piruvato deidrogenasi E3-proteina di legame carenza, Mine ed altri (2007) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel PDHX gene (608769.0007 e 608769.0008). Uno dei mutazioni era a grandi delezione provocante da un retrotranspositional inserzione di un intera-lunghezza LINE-1 elemento, una nuova meccanismo umano causante genetica malattia.

RIFERIMENTI

1. Aral, B.; Benelli, C.; Ait-Ghezala, G.; Amessou, M.; Fouque, F.; Maunoury, C.; Creau, N.; Kamoun, P.; Marsac, C. :

Mutazioni in PDX1, the umano lipoil-contenenti componente X della piruvato deidrogenasi-complesso gene nel cromosoma 11p1, in acidosi lattica congenita . Am. J. Hum. Genet. 61: 1318-1326, 1997.
PubMed ID : 9399911

 

2. Brown, R. M.; Head, R. A.; Brown, G. K. :

Piruvato deidrogenasi E3 proteina di legame carenza. Hum. Genet. 110: 187-191, 2002.
PubMed ID : 11935326

 

3. De Meirleir, L.; Lissens, W.; Benelli, C.; Marsac, C.; De Klerk, J.; Scholte, J.; van Diggelen, O.; Kleijer, W.; Seneca, S.; Liebaers, I. :

Carenza del complesso della piruvato deidrogenasi e assenza delle subunità X. J. Inherit. Metab. Dis. 21: 9-16, 1998.
PubMed ID : 9501264

 

4. Dey, R.; Mine, M.; Desguerre, I.; Slama, A.; Van Den Berghe, L.; Brivet, M.; Aral, B.; Marsac, C. :

Una nuova caso di carenza di piruvato deidrogenasi dovuto ad una nuova mutazione nel PDX1 gene. Ann. Neurol. 53: 273-277, 2003.
PubMed ID : 12557299

 

5. Geoffroy, V.; Fouque, F.; Benelli, C.; Poggi, F.; Saudubray, J. M.; Lissens, W.; Meirleir, L. D.; Marsac, C.; Lindsay, J. G.; Sanderson, S. J. :

Defect nel X-lipoil-contenenti componente del complesso della piruvato deidrogenasi in un paziente con una neonatale acidemia lattica. Pediatrics 97: 267-272, 1996.
PubMed ID : 8584393

 

6. Marsac, C.; Stansbie, D.; Bonne, G.; Cousin, J.; Jehenson, P.; Benelli, C.; Leroux, J.-P.; Lindsay, G. :

Defect nel lipoil-portante proteina X subunità del complesso della piruvato deidrogenasi in due pazienti con encefalomielopatia. J. Pediat. 123: 915-920, 1993.
PubMed ID : 8229524

 

7. Mine, M.; Chen, J.-M.; Brivet, M.; Desguerre, I.; Marchant, D.; de Lonlay, P.; Bernard, A.; Ferec, C.; Abitbol, M.; Ricquier, D.; Marsac, C. :

A grandi genomici delezione nel PDHX gene causata da the retrotranspositional inserzione di un intera-lunghezza LINE-1 elemento. Hum. Mutat. 28: 137-142, 2007.
PubMed ID : 17152059

 

8. Robinson, B. H.; MacKay, N.; Petrova-Benedict, R.; Ozalp, I.; Coskun, T.; Stacpoole, P. W. :

Difetti nella lipoil transacetilasi E(2) e nella lipoil X contenenti componenti del complesso della piruvato deidrogenasi in pazienti con acidemia lattica. J. Clin. Invest. 85: 1821-1824, 1990.
PubMed ID : 2112155

 

9. Rouillac, C.; Aral, B.; Fouque, F.; Marchant, D.; Saudubray, J.-M.; Dumez, Y.; Lindsay, G.; Abitol, M.; Dufier, J.-L.; Marsac, C.; Benelli, C. :

Primo diagnosi prenatale of difetti nel HsPDX1 gene codificante proteina X, un aggiuntive lipoil-contenenti subunità del umano complesso della piruvato deidrogenasi . Prenatal Diag. 19: 1160-1164, 1999.
PubMed ID : 10590436

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 2 aprile 2007

DATA DI CREAZIONE

Cassandra L. Kniffin : 30 giugno 2004

REVISIONI

wwang : 4 aprile 2007
ckniffin : 2 aprile 2007
alopez : 13 giugno 2005
carol : 14 luglio 2004

Copyright © 1966-2008 Johns Hopkins University