Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché la sindrome iperornitinemia-iperammoniemia-omocitrullinuria (HHH) è causata da mutazione nel gene SLC25A15 (603861).
I sintomi clinici sono correlati alla iperammoniemia e assomigliavano
a quelli di altre malattie del ciclo dell'urea (Valle
e Simell, 1983). Non sono stati osservati problemi visivi o alterazioni del fundus simili a quelli della ornitinemia con atrofia del girate
(258870).
Le
concentrazioni di ornitina nel plasma vanno da 380 a 630 micromoli in una dieta
con autorestrizione delle proteine e sono solitamente
leggermente più basse che nell'atrofia del girate. La
patofisiologia della malattia può implicare una diminuzione del trasporto dell'ornitina dentro i mitocondri, provocante
una accumulazione dell'ornitina nel citoplasma ed una ridotta capacità a
ridurre il carico del carbamilfosfato e dell'ammonia.
Le moderate riduzioni della carbamilfosfato sintetasi I nei leucociti e nel fegato e
della ornitina
decarbossilasi nei fibroblasti, che sono state riportate in
alcuni di questi pazienti, non sono probabilmente il difetto primario. L'ornitina-delta-aminotrasferasi,
l'enzima carente nella ornitinemia, è normale.
Si pensa che l'omocitrullina provenga dalla
transcarbamolazione della lisina. L'ereditarietà autosomica recessiva è supportata dalle grandi
linee ereditarie canadesi studiate da
Gatfield ed altri (1975), con 6 persone colpite
di entrambi i sessi. Poiché il difetto primario non è
conosciuto, non è disponibile un esame biochimico per l'eterozigosità. Nel 1983
erano stati riportati poco meno di una dozzina di pazienti con la sindrome HHH
da Valle
e Simell, 1983.
Hommes ed altri (1986) riportarono quello che loro
considerarono essere il 12o caso documentato. Essi dimostrarono che l'apporto di ornitina
alla frazione del particolato dei fibroblasti del paziente era
anormalmente basso, ma ancora misurabile. Questo suggeriva una
parziale insufficienza dell'apporto di ornitina ai
mitocondri.
Nel primo caso riportato dalla Norvegia,
Gjessing ed altri (1986) trovarono che una dieta povera di proteine iniziata nella prima fase della vita permette
un sviluppo normale.
Rodes ed altri (1987) riportarono di una famiglia
nella quale erano colpiti 2 fratelli ed una sorella.
In un componente era presente una paraparesi spastica progressiva.
Le colture di fibroblasti cutanei mostrarono 6 volte meno
incorporazione di quella da loro chiamata ornitina dentro le proteine in comparazione
con cellule di controllo. L'integrazione con ornitina e la restrizione
dell'assunzione di proteine
appariva essere utile nel trattamento. Almeno 2 del
componenti evitarono volontariamente una dieta ad alto contenuto di proteine.
Dionisi Vici ed altri (1987) trovarono rapporti su
23 pazienti nella letteratura, solo 1 di questi mostrava sintomi già da neonato.
Essi riportarono di 2 pazienti non imparentati con insorgenza neonatale. Uno dei loro pazienti aveva inoltre carenza di fattori di coagulazione VII (227500)
e X (227600).
La stessa associazione era stata descritta da
Gatfield ed altri (1975) e da
Simell ed altri (1985).
Dionisi Vici ed altri (1987) suggerirono che questa
associazione può indicare che la mutazione
responsabile per la sindrome HHH è localizzata nel 13q. La citogenetica ad alta
risoluzione dovrebbe dare delle risposte per questi casi.
Tuchman ed altri (1990) descrissero questa malattia in un uomo di 39 anni
ed in sua sorella di 42 anni, entrambi vegetariani, che avevano avuto
episodi di confusione per molti anni, ma una normale funzione mentale fra questi episodi. L'iperammonemia
venne
documentata durante un episodio di confusione nel
maschio ma non nella sorella. Durante la terapia con citrullina e fenilbutirrato
di sodio, i livelli dell'ornitina nel plasma aumentavano in entrambi i pazienti, mentre
livelli plasmatici della glutamina e dell'alanina diminuivano al normale.
Con la terapia, le loro condizioni cliniche miglioravano e non venivano
osservate ricorrenti disfunzioni neurologiche durante il successivo periodo di 20 mesi. Studi in
colture di fibroblasti erano coerenti con un difetto
nel trasporto attivo dell'ornitina dentro i
mitocondri. L'uso dei marcatori del DNA per i fattori VII e X
in questi fratello e sorella potrebbe escludere la mappatura al cromosoma
13 o fornire aiuto per la localizzazione.
Koike ed altri (1987) riportarono di 2 fratelli giapponesi, di13 e 19 anni. Il fratello più grande
si rifiutava di mangiare pesce e carne ed aveva episodi di vomito quando
assumeva sostanze ad alto contenuto proteico. A 4 anni,
venne notato essere mentalmente ritardato. A 8 anni, ebbe un attacco epilettico convulsivo tonico-clonico generalizzato dopo il quale venne trattato con anticonvulsivi.
A questo paziente venne diagnosticata l'epilessia mioclonica.
Chadefaux ed altri (1989) suggerirono che la diagnosi
nel primo trimestre di gravidanza della HHHS può essere effettuata con
uno studio dell'incorporazione della (14)C-ornitina
dentro le proteine dei villi coriali. E' noto un caso di sindrome HHH nella
madre non trattata associato alla nascita di un bambino mentalmente ritardato.
Wong ed altri (1989) trattarono una donna con questa malattia durante la
gravidanza con lattosio e arginina per ridurre l'ammonio nel sangue. Ebbe un
neonato normale, che si sviluppò normalmente e mostrava un quoziente di
intelligenza IQ di 130 completo a 5 anni di età.
Shih ed altri (1992) descrissero una morte neonatale
nella sindrome HHH ed una riuscita diagnosi prenatale della
malattia in una successiva gravidanza in questa famiglia.
Perciò, la gamma della gravità va dalla minima disfunzione neurologica in età adulta (Tuchman
ed altri, 1990) alla morte neonatale. La diagnosi di malattia nelle cellule
amniotiche derivò dalla
combinazione della normale attività OAT e dall'incapacità
delle cellule di utilizzare ornitina.
Smith ed altri (1992), stabilirono che erano stati descritti più di 30
pazienti, e riportarono di una bambina franco-canadese di 5 anni la quale presentava
un
quadro clinico suggerente epatite associata con coagulopatia, inizialmente pensata essere epatite virale acuta.
Lemay ed altri (1992) descrissero le caratteristiche cliniche, elettrofisiologiche, oftalmologiche, e
neuropsicologiche di 6 pazienti. Nella maggior parte di essi si riscontravano
segni piramidali, diminuita sensibilità alle vibrazioni, disprassia buccofaciolinguale,
e difficoltà di apprendimento o intelligenza subnormale. Erano comuni
anomalie della velocità di conduzione dei nervi periferici e dei potenziali
evocati. In 1 paziente, la MRI al cranio mostrava materia bianca marcatamente
anormale. Un paziente aveva depigmentazione retinica ed assottigliamento corioretinico. Solo 2 dei pazienti aveva avuto episodi di sintomatica
iperammoniemia. Perciò, la relazione fra l'iperammoniemia ed i problemi neuropsicologici cronici di questi pazienti non è chiara.
Nel controllo su 11 probandi HHH,
Camacho ed altri (1999) identificarono 3 alleli mutanti ORNT1 (603861) che assommavano per 21
sui 22 possibili geni
mutanti ORNT1 in questi pazienti.
Salvi ed altri (2001) riportarono il seguito di
8 pazienti italiani ai quali era stata diagnosticata la sindrome HHH. L'età dell'insorgenza andava dall'infanzia ai 18
anni. Il ritrovamento neurologico predominante era la paraparesi spastica, vista in 5 pazienti.
I rimanenti 3
pazienti mostravano segni di disfunzione piramidale, della
quale gli autori suggerirono potesse progredire a paraparesi spastica più avanti nella vita.
Il ritardo mentale
ed i movimenti clonici erano presenti variabilmente.
Salvi ed altri (2001) identificarono, in questi pazienti, 9 mutazioni differenti nel gene SLC25A15, 7 delle quali erano nuove (vedere, per es.,
603861.0004).
Camacho ed altri (2003) identificarono ORNT2 (607157),
un gene privo di introni codificante una proteina identica all' 88% alla ORNT1.
La ORNT2 è mirata ai mitocondri ed
è espressa nel fegato umano, pancreas, reni, e
colture di fibroblasti dei controlli e dei pazienti HHH.
Quando ORNT2 era sovraespressa transientemente in colture di fibroblasti da
pazienti HHH, recuperava il metabolismo
carente di ornitina nelle loro cellule.
Camacho ed altri (2003) conclusero che ORNT2 possa in parte essere responsabile per il fenotipo più lieve
in pazienti HHH secondario ad un effetto ridondanza del gene.
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Sindrome della
iperornitinemia-iperammoniemia-omocitrullinuria
(HHH) materna. (Estratto) Am. J. Hum.
Genet. 45 (suppl.): A14 solo, 1989.
COLLABORATORI
Ada Hamosh - aggiornamento : 9 ottobre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 10 luglio 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 26 maggio 1999
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 3 giugno 1986
REVISIONI
alopez : 9 ottobre 2003
terry : 9 ottobre 2003
carol : 14 luglio 2003
ckniffin : 10 luglio 2003
psherman : 29 luglio 1998
alopez : 4 giugno 1999
alopez : 1 giugno 1999
alopez : 27 maggio 1999
alopez : 27 maggio 1999
terry : 26 maggio 1999
terry : 8 marzo 1999
davew : 26 luglio 1994
jason : 16 giugno 1994
mimadm : 11 aprile 1994
carol : 18 febbraio 1993
carol : 17 febbraio 1993
carol : 12 gennaio 1993
