Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché neurodegenerazione con ferro nel cervello
accumulazione-1 (NBIA1), conosciuta anche come
malattia di Hallervorden-Spatz, è causata da mutazione
nel pantotenato chinasi gene PANK2 (606157).
Mutazioni nello stesso gene cause the allelic
malattia HARP sindrome (607236).
Hayflick ed altri (2003) encouraged the use del
term 'pantotenato chinasi-associato
neurodegenerazione' per la maggioranza dei pazienti con
Hallervorden-Spatz sindrome who hanno proved o
sospettati mutazioni in PANK2. Degli remainder, essi proposero the term 'neurodegenerazione con ferro nel cervello accumulazione,' la quale è adottata here.
Vedere anche NBIA2 (610217),
causata da mutazione nel gene PLA2G6 (603604).
Vedere anche infantile neuroaxonal degenerazione (INAD;
256600), conosciuta anche come Seitelberger malattia,
la quale è una simili, ma distinta, malattia con
più precoce insorgenza.
DESCRIZIONE
PKAN è stato classificati clinicamente come
'classiche,' 'atipiche,' o 'intermediate.' Nella
classiche forma, pazienti presente entro la prima
decade di vita con rapidamente progressing malattia e
perdita di ambulation approssimativamente 15 anni
successivamente. La atipiche forma mostra insorgenza nella seconda decade con lenta progressione e mantenimento of
indipendente ambulation dopo 15 anni. La
intermediate forma comprende pazienti con ad insorgenza precoce e lenta progressione o successivamente insorgenza e
rapida progressione. I pazienti con ad insorgenza precoce tend to
anche sviluppino retinopatia pigmentaria, mentre quelle
con successivamente insorgenza tend to anche hanno speech
malattie e psichiatrici caratteristiche. Tutti
pazienti hanno the 'occhio di tigre' segni on cervello MRI
(Hayflick
ed altri, 2003;
Pellecchia ed altri, 2005).
Kumar ed altri (2006) notarono che la 'occhio di tigre' segni non è pathognomonic per PANK2 mutazioni.
Essi riportarono 2 non imparentati pazienti adulti con
cognitive disfunzione il quale aveva the caratteristica
segni on MRI ma non hanno mutazioni nel gene PANK2.
CARATTERISTICHE CLINICHE
La originale descrizione of questa sindrome by
Hallervorden e Spatz (1922) concerned a fratelli e sorelle
of 12 nella quale 5 sorelle mostrava clinicamente
crescente disartria e progressive demenza, e a
autopsia brown discoloration del globus pallidus e
substantia nigra. Familial casi sono state riportati
da altri come well. Riguardo 30 casi vennero riportati da
Meyer (1958). Clinicamente la malattia è
caratterizzata da progressive rigidità, prima nel
più bassa e successivamente nel estremità superiori.
Un equinovarus deformity del foot è stato la prima
segni nei numerosi casi. Involuntary movimenti of
choreic o athetoid tipo talvolta precede o
accompany rigidità. Entrambi movimenti involontari e
rigidità può implicare muscoli supplied by nervi craniali, provocante in difficoltà in articulation e
deglutizione. Mental deteriorazioni e epilessia occur
in alcune. Onset è nella prima o second decade e morte
solitamente avvieneprima the dell'età di of 30 anni.
Elejalde ed altri (1978) osservarono 5 le persone colpite in un affine e suggerì che la malattia
avevano avuto origine in centrale Europa.
Elejalde ed altri (1979) fornirono a clinico e
analisi genetiche. Questo malattia colpisce the muscolare
tone e volontari movimenti progressivamente, making
coordinated movimenti e chewing e deglutizione
pressoché impossible. Mental deteriorazioni,
emaciation, grave difficoltà di alimentazione, e visiva
impairment occur comunemente come late manifestazioni.
La media sopravvivenza time dopo diagnosi era 11.18
anni (SD = 7.8). La dopamine-neuromelanine sistema
può essere coinvolto nel basic patogenesi.
Malmstrom-Groth e Kristensson (1982) riportarono
the casi di 2 second cugini who sviluppato clinico
segni di un progressive extrapiramidale motor
malattia e ritardo mentale e morì all'età 8 e 11
anni. Iron deposits e assonale distrofia vennero
trovati nel pallidum. Tutti 5 fra fratelli e sorelle nella famiglia
originalmente studiati da
Hallervorden e Spatz (1922) morì prima dell'età di 25.
Jankovic ed altri (1985) descrissero a affini
ascertained attraverso a 68- anni man che morì dopo
13 anni di progressiva demenza, rigidità,
bradicinesia, lieve tremore, stooped posture, lenta e
shuffling andatura, distonia, blefarospasmo, apraxia of
eyelid opening, anarthria, aphonia, e incontinenza.
A autopsia, he aveva atrofia cerebrale generalizzata con
grandi deposits di ferro pigment nel globus pallidus,
caudate e substantia nigra. Axonal spheroids vennero
trovati nel globus pallidus, substantia nigra,
medulla, e midollo spinale. Neurochemical analisi del
cervello mostrava marcata perdita di dopamine nel
nigral-striati aree con relative preservazione of
dopamine nel limbic aree. Of his 4 fra fratelli e sorelle, 3 erano
anche colpiti. La più giovane, a sorella, era stato
diagnosticata come vi fosse malattia di Alzheimer. I
genitori, non consanguinei, morì accidentally
all'età di 46.
La diagnosi della malattia di Hallervorden-Spatz has
solitamente been made postmortem; comunque, the
descrizione of immagini a risonanza magnetica (MRI)
alterazioni nei gangli basali (Littrup
e Gebarski, 1985;
Tanfani ed altri, 1987;
Sethi ed altri, 1988) suggerì la possibilità di un in vivo diagnosi.
Angelini ed altri (1992) presentarono the
clinico e MRI ritrovamenti di 11 pazienti diagnosticata come
vi fosse malattia di Hallervorden-Spatz. Generalized
distonia con predominanza of oromandibular
coinvolgimento, cambiamenti comportamentali seguita
by demenza, e retinica degeneraziUna erano presenti
in tutti i pazienti. MRI pallidal anormalità
consisteva of diminuita segnale intensità in
T2-weighted images, compatibile con ferro deposits, e
di un piccole area di iperintensità in its internal
segmento ('occhio di tigre' segni).
Casteels ed altri (1994) descrissero un
8- anni ragazza la quale presentava con 3 anni di danneggiamento visivo e atrofia ottica bilaterale prima
sviluppanti distonia e altre tipiche caratteristiche
della malattia di Hallervorden-Spatz. La MRI dimostrarono
estremamente bassa segnale intensità del globus
pallitus e nel zona reticularis del substantia nigra
on the T2-weighted images. La red nuclei erano
risparmiati. Gli autori suggerirono che a larger serie dei pazienti con la malattia di Hallervorden-Spatz devono essere
studiarono ophthalmologically to exclude the
coincidental occurrence dell'atrofia ottica in un
paziente con altrimenti tipiche malattia di Hallervorden-Spatz.
Sebbene c'è no clinico miopatia associata
con la malattia di Hallervorden-Spatz,
Malandrini ed altri (1995) trovato simili
morfologiche cambia nei muscoli scheletrici in 2
pazienti non imparentati con tipiche malattia di Hallervorden-Spatz. Entrambi di questi pazienti aveva lieve
innalzamento of creatina chinasi serica. Histologic
analisi of biopsia quadricipiti muscoli dimostrarono
accumulazione subsarcolemmale of myeloid struttura,
dense corpi e debris, endomysial macrofagi
attivazione, focal necrosi, e fibre splitting.
Pellecchia ed altri (2005) riportarono 16
pazienti con PKAN confermarono con analisi genetiche.
Clinicamente, 5 pazienti aveva classiche malattia, 4
pazienti aveva atipiche malattia, e 4 aveva
intermediate malattia; 3 pazienti non poteva essere
classificati. Indipendentemente of clinico tipo, la maggior parte dei pazienti presentavano con anormalità nell'andatura o writing
difficoltà. Due pazienti presentavano con ritardo
psicomotorio, e 2 presentarono con motor tics e
ossessivo-compulsive caratteristiche simili to
Tourette sindrome (137580).
La più comune caratteristiche erano segni corticospinali, disartria, distonia, e rigidità. Tre
pazienti aveva retinopatia pigmentaria, e pressoché
50% dei pazienti aveva psichiatrici coinvolgimento,
includendo iperattività e depressione. Tutti pazienti
aveva the caratteristica 'occhio di tigre' segni on
cervello MRI.
DIAGNOSI
Differential Diagnosis
Usando singole photon emission tomografia computerizzata
(SPECT),
Cossu ed altri (2005) trovato normale striatal
presynaptic dopamine attività in un fratello e sorella con PKAN
confermarono con analisi genetiche. Gli autori suggerirono che
queste SPECT ritrovamenti, in combinazione con la
classiche MRI ritrovamenti in PKAN, would aid nel
diagnosi differenziale del malattia.
MAPPATURA
Usando mappatura per omozigosità in una grandi Amish
famiglia, Taylor ed altri (1996,
1996) mapparono malattia di Hallervorden-Spatz to
20p13-p12.3. Le analisi of 9 altre famiglie from Nuova Zelanda, Australia, Spain, e Italia supportavano il collegamento a questo regione con una total massimo 2-point punteggio lod of 13.75 a theta = 0.0 per 1 polimorfiche
microsatellite marcatore. L'omozigosità nel Amish famiglia
e ricombinante aplotipi in 3 del altre famiglie
suggerì che il gene coinvolto è localizzata in una
4-cM intervallo fra D20S906 e D20S116.
Taylor ed altri (1996) trovato locus
eterogeneità per la malattia; una giapponese famiglia
non mostrano il collegamento a questo regione, indicanti l'esistenza di un'altra locus per la malattia.
Usando le analisi collegate di un si estendeva Amish
linee ereditarie,
Zhou ed altri (2001) avvicinarono the critica
intervallo nel cromosoma 20p13 in una 1.4-Mb intervallo
che conteneva 21 conosciute o previsti geni.
GENETICA MOLECOLARE
In membri colpiti di un Amish famiglia con
Hallervorden-Spatz sindrome,
Zhou ed altri (2001) identificarono una 7-bp
delezione (606157.0001)
nel sequenza codificante del gene PANK2. Ulteriori
missenso e null mutazioni nel gene PANK2 vennero identificati in 32 of 38 individui con classiche
Hallervorden-Spatz sindrome. Mutazioni on entrambi
alleli poteva essere assommava per in 22 di questi 32
individui. DNA from individui con atipiche PKAN anche
dimostrarono mutazioni missenso in PANK2. Questo
individui hanno successivamente insorgenza, e their
diverse fenotipo include ad insorgenza precoce
malattia di Parkinson, grave intermittenti distonia,
stuttering con palilalia o facciali tics con
ripetitive capelli caressing; tutti aveva evidenze of
aumentati gangli basali ferro. One famiglia consanguinea con retinopatia pigmentaria e a tarda insorgenza
distonia ma senza radiographic evidenze of ferro nel cervello accumulazione persino dentro their thirties erano portatori
una mutazione omozigote missenso (606157.0007).
Nella gruppo studiarono, most mutazioni erano unique,
con una notable eccezione del gly411-to-arg
mutazione (606157.0002),
che venne presente in entrambi classiche e
atipiche individui.
In 16 pazienti con PKAN,
Pellecchia ed altri (2005) identificarono 12
mutazioni nel gene PANK2, includendo 5 nuove mutazioni.
CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO
Hayflick ed altri (2003) studiarono 123 pazienti
from 98 famiglie con una diagnosi of
Hallervorden-Spatz sindrome e classificati them come
vi fosse classiche malattia o atipiche malattia. Tutti
pazienti con classiche Hallervorden-Spatz sindrome e
una-terzo di quelle con atipiche malattia aveva PANK2
mutazioni. Mentre pressoché tutti mutazioni in
pazienti con atipiche malattia porta a aminoacidi
cambia, quelle in pazienti con classiche malattia
più spesso producevano in previsti proteina
troncazione. I pazienti con atipiche malattia il quale aveva PANK2 mutazioni erano più probabile avere
preminenti speech-correlati e sintomi psichiatrici che
pazienti con classiche malattia o mutazione-negative
pazienti con atipiche malattia. In tutti i pazienti con
classiche o atipiche PKAN, T2-weighted MRI del cervello
mostrava uno specifico modello di iperintensità entro
the hypointense medial globus pallidus. Questo modello
non venne visto in ogni pazienti senza PANK2 mutazioni.
Predicted livelli of pantotenato chinasi-2 proteina
correlato con la gravità del malattia.
Pellecchia ed altri (2005) non trovarono
correlazioni genotipo/fenotipo tra 16 pazienti con
PKAN confermarono con analisi genetiche.
Hartig ed altri (2006) identificarono omozigote
o eterozigoti composti PANK2 mutazioni in 48 of 72
pazienti con PKAN. Delezioni assommava per 4% of
mutato alleli. C'era a correlazioni fra
previsti perdita-of-funzione alleli e più precoce L'età di insorgenza della malattia.
GENETICA DI POPOLAZIONE
In membri colpiti from 4 olandese famiglie con
pantotenato chinasi-associato neurodegenerazione,
Rump ed altri (2005) identificarono una 3-bp
delezione nel gene PANK2 (606157.0014).
Haplotype analisi suggerì un effetto fondatore che sorse
in Friesland, a northern province dell'Olanda,
a the iniziante del ninth century,
approssimativamente 38 generazioni ago.
Rump ed altri (2005) fornirono un breve storia del
geografica isolazione del regione.
MODELLO ANIMALE
Kuo ed altri (2005) generarono a topo knockout
del murine gene PANK2. Homozygous null topo
gradualmente sviluppato retinica degenerazione con
progressive fotorecettori decline,
significativamente più bassa scotopica a- e b-wave
ampiezza, diminuita cellule numero e distruzione del
esterna segmento, e ridotta pupillary costrizione
risposta. Homozygous maschio mutanti erano infertile dovuta a azoospermia, a condizione che non venne appreciated
in colpiti umani. In contrasto al umano,
omozigote null topo esibivano no gangli basali
cambia o distonia. Con immunochimiche, Pank2
era localizzata to mitocondri in entrambi retina e
spermatozoa.
STORIA
Julius Hallervorden (1882-1965), whose name, con
che of Hugo Spatz, è collegato a questa malattia, made
importante contributions to neurologici science (Richardson,
1990). Comunque, come analisi by
Shevell (1992), his attivo coinvolgimento in una
euthanasia program in tedeschiy durante World War II
raises serious questions circa the moral obligations
of medical science.
Muller-Hill (1987) rivederono much of questo
informazioni nei suoi 'Murderous Science.' No
euthanasia law era ever enacted nel Third Reich.
Rather, physicians erano empowered portatori out
'mercy killings' ma erano never obliged to do so.
C'era never a diretta order to partecipano, e
refusal to cooperate non result in legal azione
o professional setback. Active opponents erano molti e
includevano tipo preminenti physicians come Creutzfeldt,
un'altra neuropathologist per whom Creutzfeldt-Jakob
malattia (123400)
è named. Hallervorden's enthusiastic encouragement
del killings e l'altro aspetti che porta a
dehumanization di entrambe the victims e the
participants era analisi by
Shevell (1992). In responding al article by
Shevell (1992), numerosi autori (per es.,
Gordon, 1993) suggerì che Hallervorden's name
devono essere removed from questa malattia.
Shevell (1992) suggerì che la malattia potesse essere
chiamato 'Martha-Alma malattia' per the 2
unfortunate sorelle whose cervello erano prima
dissezionò nel originale descrizione del condizione (Hallervorden
e Spatz, 1922).
Zhou ed altri (2001) suggerì che questa malattia
be riportava to come 'pantotenato chinasi-associato
neurodegenerazione' to di evitare the objectionable
eponym e to riflettano the eziologia del malattia.
Shevell (2003) rivederono the unhappy storia of
Adolf Hitler's 'Aktion T-4' program, la quale
producevano nel deaths of 70,273 individui 'judged essere incurably ill' e fornirono Hallervorden con his
studio material.
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COLLABORATORI
George E. Tiller - aggiornamento : 31 ottobre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 17 luglio 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 11 aprile
2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 2 marzo 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 16 agosto 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 9 giugno 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 gennaio 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 3 settembre 2002
Ada Hamosh - aggiornamento : 26 luglio 2001
Orest Hurko - aggiornamento : 5 febbraio 1996
Orest Hurko - aggiornamento : 24 settembre 1995
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 3 giugno 1986
REVISIONI
alopez : 2 novembre 2007
terry : 31 ottobre 2007
ckniffin : 25 settembre 2007
carol : 19 luglio 2006
ckniffin : 17 luglio 2006
wwang : 19 aprile 2006
ckniffin : 11 aprile 2006
wwang : 14 marzo 2006
ckniffin : 2 marzo 2006
wwang : 23 agosto 2005
ckniffin : 16 agosto 2005
carol : 1 agosto 2005
wwang : 21 giugno 2005
wwang : 15 giugno 2005
ckniffin : 9 giugno 2005
ckniffin : 22 febbraio 2005
cwells : 27 agosto 2003
terry : 24 gennaio 2003
carol : 18 settembre 2002
carol : 18 settembre 2002
terry : 3 settembre 2002
alopez : 2 agosto 2001
alopez : 31 luglio 2001
alopez : 30 luglio 2001
terry : 26 luglio 2001
alopez : 29 giugno 2001
carol : 14 novembre 2000
terry : 7 luglio 1999
alopez : 29 luglio 1997
alopez : 8 luglio 1997
alopez : 14 maggio 1997
jenny : 31 marzo 1997
mark : 2 dicembre 1996
mark : 2 dicembre 1996
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terry : 15 aprile 1996
terry : 29 marzo 1996
mark : 21 marzo 1996
terry : 12 marzo 1996
mark : 5 febbraio 1996
terry : 31 gennaio 1996
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pfoster : 30 marzo 1994
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mimadm : 19 febbraio 1994
carol : 1 dicembre 1992
