Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché
una forma dell'atassia di Friedreich (FRDA1) è causata da mutazione nel gene codificante
la fratassina (FXN;
606829), il quale è stato mappato nel cromosoma 9q. La più comune anormalità molecolare è una espansione nell'introne 1 del
gene FXN con ripetizione del trinucleotide GAA: gli individui normali hanno da 5
a 30 GAA ripetizioni delle
espansioni, mentre gli individui colpiti hanno da 70
a più di 1.000 triplette GAA (Al-Mahdawi
ed altri, 2006).
Un altro locus per la malattia è stato mappato
al cromosoma 9p (FRDA2;
601992).
DESCRIZIONE
L'atassia di Friedreich è una delle più delle più comuni forme
di atassia autosomica recessiva .
Delatycki ed altri (2000) fornirono una visione generale
delle caratteristiche cliniche, patologiche,
della genetica molecolare, e delle possibile opzioni terapeutiche
nell'atassia di Friedreich.
CARATTERISTICHE CLINICHE
Nella FRDA sono coinvolti il tratto spinocerebellare, il midollo spinale, i tratti piramidali e, in una minore extent, il cerebello e medulla. La malattia si manifesta solitamente
nella prima adolescenza ed è generalmente
caratterizzata da incoordinazione dei movimenti degli arti,
disartria, nistagmo, diminuiti o assenti riflessi tendinei, il segno di Babinski,
danneggiamento dei sensi di posizione e vibratori, scoliosi, pes cavus, e dita dei piedi a martello. La triade
degli scatti di ginocchia ed anche ipoattive,
i segni di progressiva disfunzione cerebellare, e la preinsorgenza nell'adolescenza è considerata comunemente
sufficiente per la diagnosi.
McLeod (1971) trovò anormalità nella conduzione nervosa motoria e
sensoria.
Le manifestazioni cardiache
Le manifestazioni cardiache sono cospicue in alcuni
casi (Boyer
ed altri, 1962).
Hewer (1968) trovarono che una metà su 82 casi fatali di atassia di Friedreich morì di insufficienza cardiaca e
quasi tre quarti avevano evidenze di disfunzione cardiaca in vita. Il ventitre percento aveva
il diabete e 4 svilupparono chetosi diabetica nella fase terminale.
Un caso aveva un genitore colpito. L'età della morte
variava dalla prima (3 casi) all'ottava (1 caso)
decade con una media di 36,6 anni. Nell'atassia di Friedreich sono stati descritti casi di
stenosi subaortica muscolare (Elias,
1972;
Boehm ed altri, 1970).
Ackroyd ed altri (1984) rividero i ritrovamenti cardiaci in 12 bambini
con FA dell'età dai 6 ai 16 anni.
In 10 vennero trovate anormalità nell'ECG. Tutti avevano
anormalità dell'ecocardiogramma sotto forma di cardiomiopatia ipertrofica
simmetrica, concentrica.
Casazza e Morpurgo (1996) rividero un quidicennio di esperienze con un grande
numero di pazienti con
l'atassia di Friedreich per determinare la prevalenza della
cardiomiopatia ipocinetica e per definire quale
dei pazienti tra quelle con e senza iniziale ipertrofia ventricolare sinistra
hanno maggior probabilità di progredire
alla forma ipocinetica dilatata. Essi conclusero che
la transizione dalla forma ipertrofica alla forma ipocinetica dilatata non è rara. La presenza
di
onde Q identificata in un sottogruppo di pazienti con anormalità motorie
parietali prone per sviluppare una
dilatazione ipocinetica del ventricolo sinistro; questi pazienti
hanno una prognosi negativa.
Forma a tarda insorgenza
De Michele ed altri (1994) trovarono l'età all'insorgenza
maggiore dei 20 anni in 19 su 114 dei loro
pazienti con la classiche forma di FA come definito by
autosomica recessiva o sporadico occurrence,
progressive unremitting atassia of arti e andatura, e
assenza of knee e ankle jerks. Ognuno del descrissero
pazienti aveva almeno una del a seguito segni:
disartria, risposta dell'estensore plantare, e ecocardiografiche evidenze di cardiomiopatia
ipertrofica. Le analisi collegate vennero condotte per 16
pazienti e 25 sani membri from 8 del 17
famiglie colpite studiarono. No ricombinazione vennero trovate (massimo punteggio lod of 5.17 a theta = 0.0)
con la si estendeva MLS1-MS-GS4 aplotipo. Questo suggerisce
che a tarda insorgenza FA è probabile essere un allelic malattia
con classiche FA per la quale the superiore limit per età dell'insorgenza era data come 20 anni by
Geoffroy ed altri (1976) e come 25 anni by
Harding (1981). Undici dei pazienti
riportata da
De Michele ed altri (1994) aveva insorgenza dopo dell'età di
25; 2 di questi pazienti aveva insorgenza dopo dell'età di 30.
La solo significanza differenze fra queste
a tarda insorgenza pazienti e the più tipiche ad insorgenza precoce
pazienti erano a più bassa occurrence of deformità scheletriche nel a tarda insorgenza gruppi e normale
visually potenziali evocati la quale erano anormale in
69% of individui che si presentava con FA prima dell'età di 20.
La malattia progressione fu più lenta nel a tarda insorgenza
gruppo.
La Ataxia Lo studio Group (Pujana
ed altri, 1999) in Spain non trovarono
atassia spinocerebellare (vedere
164400) o DRPLA (125370)-tipo
mutazioni (instabile CAG ripetizione espansioni) in 60
a tarda insorgenza casi sporadici di atassia spinocerebellare.
Uno dei 60 casi erano portatori a omozigote GAA ripetizione
espansione nel gene FRDA. In questo caso, la malattia iniziarono con vertigini episodi a 30 anni di
età, mentre l'insorgenza per andatura atassica era 35
anni, con progressione of altre segni tipo la
disartria, ariflessia, pes cavus, e ridotta motor e
sensorie velocità di conduzione. Le immagini a risonanza magnetica (MRI) mostrava moderate atrofia cerebellare corticale.
Lhatoo ed altri (2001) riportarono di un caso di
'molto la tarda insorgenza' atassia di Friedreich, confermarono by
genetica testing, in un uomo la quale presentava con una
storia of degli arti inferiori spasticità iniziata all'età di
40. Le caratteristiche erano inusuale in che non ebbe atassia (sebbene he did hanno a spastic
andatura), nistagmo, ariflessia, o neuropatia sensoria, e
cervello scans erano normali.
Atassia di Friedreich con Retained Reflexes
(FARR)
Harding (1981) descrissero assenza of degli arti inferiori
riflessi tendinei come un absolute criterion per la diagnosi dell'atassia di Friedreich, setting aside
ad insorgenza precoce atassia cerebellare con mantenga riflessi tendinei (EOCA;
212895) come a separate category.
Palau ed altri (1995) presentarono 6 rami famigliari nella quale 2 colpiti probandi fulfilled tutti of Harding's
criteria per la diagnosi dell'atassia di Friedreich,
eccetto per the preservazione dei riflessi tendinei profondi
nel più bassa estremità. In 3 di questi rami famigliari,
fratelli e sorelle colpiti erano discordanti per la presenza o
assenza dei riflessi tendinei profondi. Essi considerarono la presenza di cardiomiopatia by ECG o ecocardiogramma
come un essenziali criterion per questo diagnostic
category, la quale they descrissero come atassia di Friedreich
con mantenga riflessi (FARR). A massimo punteggio lod of
3.38 a a ricombinazione frazione theta eguale to 0.00
venne ottenuta, suggerendo che FARR è un allelic
variante dell'atassia di Friedreich.
Coppola ed altri (1999) trovarono che tra 101
pazienti omozigote per GAA espansione entro il gene FRDA, 11 from 8 famiglie aveva FARR. Questo pazienti
aveva a più bassa occurrence of diminuita sensibilità alle vibrazioni, pes cavus, e ecocardiografiche segni di ipertrofia ventricolare sinistra che did the 90 atassia di Friedreich pazienti con ariflessia. Ulteriori, the media
età dell'insorgenza era significativamente successivamente
(26.6 anni vs 14.2 anni) e the media dimensione di un
smaller allele era significativamente less (408 vs
719 triplette GAA) in FARR pazienti. La
neurophysiologic ritrovamenti erano consistente con più leggera
neuropatia periferica e più leggera impairment del
somatosensory percorsi in FARR pazienti.
Marzouki ed altri (2001) descrissero 3 Tunisian
famiglie con ad insorgenza precoce atassia cerebellare con
mantenga riflessi tendinei nella quale atassia di Friedreich,
vitamin E carenza atassia (AVED;
277460), e conosciute forme of autosomica dominante
atassia cerebellare erano esclusero by le analisi collegate.
Corea
Hanna ed altri (1998) descrissero 2 pazienti con una
generalizzata corea in assenza of segni cerebellari who erano omozigote per the trinucleotide
ripetizione espansione nell'introne 1 del gene FXN che è
tipiche dell'atassia di Friedreich. Corea come a rare
manifestazione dell'atassia di Friedreich era stata precedentemente controversial. Questa fu il primo rapporto su
corea in pazienti confermarono avere the FA genetica
anormalità. Un paziente era a 21- anni student
nel quale la diagnosi of idiopatica strutturali
toracico scoliosi era made all'età di 10 anni. La
scoliosi veniva trattata surgically all'età di 14 anni by
inserzione of Harrington bastoncelli. Neurologic sintomi
sviluppato all'età di 19 anni. Lui noticed che his andatura
aveva become anormale. Lui descrissero involontari
jerks of his gambe interfering con normale andatura e
causante occasionali cadute. Similar movimenti involontari of his superiore braccia aveva stopped him from
playing the guitar. His padre descrissero him come
generalmente 'twitchy.' L'esaminazione neurologica rivelarono
facciali e generalizzata corea ma no segni cerebellari. Eye movimenti, speech, e ottica discs erano normali. Lui era areflexic. Le analisi genetiche la maggior parterava
ripetizione dimensioni of 500 e 800 ripetizioni nel 2 alleli
del gene FXN. Il secondo case era che di un
13- anni ragazzo who all'età di 10 anni sviluppato
ricorrenti palpitazioni e vennero trovate avere
ventricolare aritmie secondaria in una lieve
cardiomiopatia ipertrofica. His genitori descrissero
him come generalmente twitchy e clumsy negli scorsi
anno, ma non c'era storia of andatura disturbance.
L'esaminazione neurologica rivelarono lieve generalizzata
corea comprendenti particolarmente his capo, collo, e
shoulders. Eye movimenti, speech, e ottica discs
erano normali. Sebbene lui era generalmente lievemente
clumsy, non c'erano unequivocal segni cerebellari.
Le analisi genetiche confermarono che lui era omozigote per
the FA introne 1 espansione con entrambi alleli measuring
4.5 kb corrispondenti in una ripetizione dimensione di
approssimativamente 1.000 ripetizioni.
DIAGNOSI
In 20 fanciullezza casi (media dell'età all'insorgenza dei sintomi, 6.1 anni),
Ulku ed altri (1988) dimostrarono the usefulness
of anormale sensorie conduzione nervosa velocità in
confermando la diagnosi. Motor conduzione nervosa
velocità sono solitamente normale o mostrano a lieve
riduzione.
To investigate il genetica retroterra of
apparentemente idiopatica sporadico atassia cerebellare,
Schols ed altri (2000) provarono per CAG/CTG
trinucleotide ripetizioni causante atassia spinocerebellare tipi 1, 2 (SCA2;
183090), 3 (SCA3;
109150), 6 (SCA6;
183086), 7 (SCA7;
164500), 8 (SCA8;
608768), e 12 (SCA12;
604326), e the GAA ripetizione del fratassina gene
in 124 pazienti, includendo 20 pazienti con la
clinico diagnosi di molteplici sistema atrofia.
I pazienti con una positiva storia familiare, atipiche
Friedreich fenotipo, o sintomatica (secondaria)
atassia erano esclusero. Genetica analisi uncovered la più comune Friedreich mutazione in 10 pazienti con
un dell'età all'insorgenza fra 13 e 36 anni. La SCA6
mutazione era presente in 9 pazienti con la l'insorgenza della malattia fra 47 e 68 anni di età. La CTG ripetizione
associato con SCA8 era espanse in 3 pazienti. Un paziente aveva SCA2 attribuibile in una de novo
mutazione da un paternalmente trasmessa,
intermediate allele.
Schols ed altri (2000) non identificarono la
SCA1, SCA3, SCA7, o SCA12 mutazioni in questo gruppo of
idiopatica sporadico atassia pazienti. No
trinucleotide ripetizione espansione venne trovato nel
molteplici sistema atrofia sottogruppo. Questo studio
rivelarono le basi genetiche in 19% of apparentemente
idiopatica atassia pazienti. SCA6 era the most
frequente mutazione in a tarda insorgenza atassia cerebellare.
Gli autori conclusero che la fratassina trinucleotide
espansione devono essere investigarono in tutti sporadico
atassia pazienti con insorgenza prima dell'età di 40, persino quando
il fenotipo è atipiche per atassia di Friedreich.
Diagnosi prenatale
Usando the anonymous DNA marcatore MCT112 (D9S15),
la quale mostra tight il collegamento a FRDA (punteggio lod = 36.1
a theta = 0.0),
Wallis ed altri (1989) archiviate diagnosi prenatale in una famiglia con 1 bambino colpito; the
fetus era colpiti.
Monros ed altri (1995) descrissero Esperienze
usando new fiancheggiante marcatori la quale they dichiararono
aumentati the confidence of diagnosi prenatale to
pressoché 100%.
TRATTAMENTO CLINICO
Peterson ed altri (1988) osservarono miglioramento
quando amantadine hydrochloride era oralmente
somministrarono.
Rustin ed altri (1999) assessed gli effetti dell'idebenone, a radicali liberi scavenger, in 3 pazienti
con atassia di Friedreich. Their rationale per lo studio
era basandosi sul fatto che la fratassina gene è
coinvolto nel regolazione of mitocondriale ferro
contenuto.
Rustin ed altri (1999) usata un in vitro sistema
per chiarire the meccanismo di ferro-indotti injury e
to test l'effetto prottettivo of vari
sostanze. La in vitro data suggerì che entrambi ferro
chelatori e antiossidanti drugs che may reduce ferro
sono potenzialmente harmful in pazienti con atassia di Friedreich. Al contrario, preliminary ritrovamenti in pazienti
suggerì che idebenone protegge muscolo cardiaco from
ferro-indotti injury.
Carroll ed altri (1980) riportava in una
Friedreich's Ataxia Associazione in England, a
volontari organizzazione dei pazienti e their
famiglie e friends.
Lynch ed altri (2002) rivederono le basi genetiche, le considerazioni diagnostiche, terapia, e
usefulness of genetica testing per atassia di Friedreich.
Jauslin ed altri (2002) sviluppato a cellulare
analisi sistema che discriminates fra fibroblasti
from FRDA pazienti e non colpiti donors sulla base
delle loro sensibilità to farmacologiche inibizione of
de novo sintesi of glutatione. L'integrazione
con selenium effectively migliorava the viabilità of
FRDA fibroblasti, suggerendo che basal selenium
concentrazioni may non be sufficiente to allow un
adequate aumento nel attività of certain
detoxification enzimi, tipo la glutatione
peroxidase (GPX; vedere
138320). Idebenone, a mitocondrialmente localizzata
antiossidanti che ameliorates cardiomiopatia in FRDA
pazienti, come pure altre lipophilic antioxidants,
proteggeva FRDA cellule from morte cellulare.
Jauslin ed altri (2002) suggerì che
piccole-molecole GPX mimetics hanno potenziale come un trattamento per atassia di Friedreich e presumibilmente anche
per altre malattie neurodegenerative con
mitocondriale impairment.
Diversamente una forma of dominante atassia (SCA1;
164400), atassia di Friedreich does non mostrano il collegamento a HLA e altre cromosoma 6 marcatori.
Chamberlain ed altri (1987) esclusero cromosoma
19 come il sito del anormalità in questa malattia.
Keats ed altri (1987) studiarono collegamento fra FA
e 36 polimorfiche sangue gruppo e proteina marcatori in 3
paziente popolazioni: 16 famiglie dal inbred
Acadian popolazione from Louisiana, 21
franco-canadese famiglie from Quebec, e 9 apparentemente
non imparentati famiglie inglesi. No evidenze of collegamento
eterogeneità vennero trovate tra the popolazioni. La
negative punteggi lod esclusero the FA locus from più
che 20% del genoma.
Chamberlain ed altri (1988) assegnarono il gene
mutazione responsabili per atassia di Friedreich to
9p22-cen by genetica collegamento ad un anonymous DNA
marcatore e al interferon-beta gene probe (INFB;
147640). La anonymous probe, chiamato MCT112
(D9S15), era stato assegnarono to prossimale 9q by
multipoint le analisi collegate; INFB mappa a 9p21. With
INFB, the massimo punteggio lod era 2.98 a un maschio
ricombinazione frazione of 0.10. La massimo punteggio lod fra FRDA e MCT112, calculated per combinata
sexes, era 6.41 a a ricombinazione frazione of 0.0
(0 to 5% confidence intervallo). No ricombinanti si osservavano fra FRDA e the probe.
In studi of 33 famiglie,
Fujita ed altri (1989) mostrava tight collegamento
con D9S15, la quale mappa a 9q (HGM9); massimo lod =
6.82 a theta = 0.02. Close collegamento venne trovata anche
con D9S5; massimo punteggio lod = 5.77 a theta = 0.00.
Fujita ed altri (1989) trovato less chiuse
collegamento con INFB.
Keats ed altri (1989) realizzarono che la malattia in persone of Acadian ancestry è determinarono
by un gene a la stessa locus, inasmuch come the
Acadian forma mostrava collegamento nella stessa DNA
marcatore, D9S15, che è stato trovato in altre studi
(massimo lod = 5.06 a theta = 0.0).
Fujita ed altri (1989) conclusero che la FRDA
locus lies on the prossimale porzione del lungo braccio
del cromosoma 9, non nel braccio corto. Essi mostrarono
a chiuse il collegamento a 2 DNA marcatori: massimo lod =
11.36 a FRDA = 0.00 per D9S15; massimo lod = 6.27
a beta = 0.00 per D9S5. D9S5 venne mappata to
9q12-q13 con l'ibridizzazione in situ. Essi suggerirono che la gruppo è situato distal al heterochromatic
regione, per es., 9q13-q21. La collegamento informazioni era
si estendeva by
Hanauer ed altri (1990).
Con ibridizzazione in situ,
Raimondi ed altri (1990) anche assegnarono the D9S5
locus, la quale è stato trovato essere molto strettamente collegato all'atassia di Friedreich, to 9q12-q13. In studi
in Italia,
Pandolfo ed altri (1990) ottennero risulta
la quale, quando combinata con quelle riportati da altri,
indicavano chiuse collegamento del FRDA locus e marcatori
D9S5 e D9S15. La collegamento data erano supportavano by
chiuse fisica collegamento of D9S5 e D9S15 by pulsed
field gel elettroforesi.
Wallis ed altri (1990) identificarono una
ipervariabile microsatellite sequenza entro the
cromosoma 9 marcatore MCT112, la quale è strettamente collegato to
FRDA. La sistema of AC ripetizioni detects 7 alleli
ranging in dimensione from 195 to 209 paia di basi,
sostanzialmente crescente informativity a the locus.
La massimo punteggio lod of FRDA versus MCT112 era
66.91 a a ricombinazione frazione of theta = 0.00.
Hypervariable AC ripetizioni of questo tipo erano descritta da
Weber e May (1989) e by
Litt e Luty (1989).
Usando marcatore D9S15 in ibridizzazione in situ
studi,
Shaw ed altri (1990) localizzata the FRDA locus to
9q13-q21.1.
Wilkes ed altri (1991) identificarono 11 CpG islands nel 1.7-megabase intervallo molto probabilmente to
contiene the locus dell'atassia di Friedreich, basate on its
tight collegamento al anonymous DNA marcatori MCT112 e
DR47. Ogni di questi regioni è considerarono a potenziale
candidate sequenza per the mutato gene in questa malattia, sino no precise localizzazione del
malattia gene relative al marcatori può essere
ottennero from ricombinazionale eventi. Quattro del
CpG islands vennero identificati con analisi of 3 YAC
cloni includendo the MCT112/DR47 gruppo over a
700-kb intervallo.
In 11 Acadian famiglie from southwest Louisiana,
Sirugo ed altri (1992) trovato evidenze of
forte effetto fondatore: uno specifico si estendeva aplotipo
estendentisi 230 kb fra marcatori D9S5 e D9S15 era
presente on 70% of indipendente FA cromosomi e solo
once (6%) on the normale ones. In una collegamento studio of
3 grandi FA famiglie of Tunisian origine,
Belal ed altri (1992) identificarono una meiotic
ricombinazione in un non colpiti individuo, la quale
esclusero a 150-kb segmento, includendo D9S15, come una possibile locazione per the FRDA locus.
Rodius ed altri (1994) costituite a YAC contig
extending 800 kb centromerico al chiusamente collegato
D9S5 e isolata 5 new microsatellite marcatori from
questo regione. Usando omozigosità by discendenti e
associazione con fondatore aplotipi in isolata
popolazioni, they identificarono una fase-conosciute
ricombinazione ed una probabile historic ricombinazione on
aplotipi dell'isola di Reunione pazienti, entrambi della quale messe 3 del 5 marcatori prossimale to FRDA.
Questo erano la prima chiuse FRDA fiancheggiante marcatori essere identificarono on the centromerico lato. Gli altri
2 marcatori allowed
Rodius ed altri (1994) to narrow il punto di rottura
di un precedentemente identificarono distal
ricombinazione. Taken insieme, the risulta messe the
FRDA locus in una 450-kb intervallo, piccole enough per
diretta search dei candidati geni.
Mappatura studi mostrava che la FRDA locus è most
strettamente collegato to D9S5 e D9S15 la quale lie solo 250 kb
apart. A ricombinante dimostrarono by
Chamberlain ed altri (1993), come pure the
analisi of FRDA-collegato aplotipi in una popolazione
con una effetto fondatore (Sirugo
ed altri, 1992), suggerì che la malattia gene
lies on the D9S5 lato del D9S15-D9S5 intervallo.
La orientation del 2 marcatori in relazione al
centromere e to ogni altre non poteva essere determinarono,
comunque. (La massimo punteggio lod era 96.69 a theta =
0.01 per D9S15 e 98.22 a theta = 0.01 per D9S5.)
Fujita ed altri (1991) descrissero evoluzionisticamente
conservato sequenze attorno the D9S5 locus che might
correspond in una gene candidato per FRDA.
ETEROGENEITA'
Winter ed altri (1981) trovato circa twice come
molti prima-cugini matrimoni tra i genitori of
rami famigliari colpiti come era aspetti; questo suggerì
eterogeneità genetica to them. Eterogeneità genetica
era sought by
Chamberlain ed altri (1989) who typed membri di
80 famiglie con la cromosoma 9 marcatore MCT112,
precedentemente mostrato essere chiusamente collegato nella malattia
locus. No evidenze of eterogeneità era scoprirono.
La combinata total punteggio lod era 25.09 a a
ricombinazione frazione of 0.00.
Cromosoma 9p Locus
Kostrzewa ed altri (1997) fornirono forte
evidenze di un second FRDA locus on 9p. Studiando 2
famiglie, ogni con un fratello e sorella con FRDA, they could non
detect una mutazione in STM7/X25. Ulteriori,
analisi dell'aplotipo del STM7/X25 regione del cromosoma 9 dimostrarono che la relevant porzione
of che cromosoma differiva nei pazienti. Sebbene
i pazienti studiarono aveva tipiche FRDA, 1 sib pair
aveva the infrequenti sintomo of mantenga riflessi tendinei. In order ad investigare whether mantenga
riflessi tendinei sono caratteristica of FRDA causata da
il secondo locus, che loro chiamarono FRDA2 (601992),
they studiarono un non imparentati FRDun paziente con
mantenga riflessi tendinei. La osservazione of tipiche
mutazioni in STM7/X25 (GAA espansioni) in questo paziente dimostrarono che la 2 geneticamente
differente forme of FRDA cannot be distinguesse
clinicamente.
GENETICA MOLECOLARE
Delatycki ed altri (1999) stabilirono che 2% dei casi di atassia di Friedreich sono dovuto una mutazione puntiformi nel gene FXN (606829),
l'altro 98% essendo dovuta a espansione di un ripetizione del trinucleotide GAA nell'introne 1 del gene FXN (606829.0001).
Essi indicavano che 17 mutazioni aveva so far been
descrissero. Similarmente,
Lodi ed altri (1999) citavano data indicanti che la GAA tripletta espansione nella prima introne del
gene FXN è la causa dell'atassia di Friedreich in 97% dei pazienti.
CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO
Filla ed altri (1996) studiarono la relazione
fra the trinucleotide (GAA) ripetizione lunghezza e
caratteristiche cliniche nell'atassia di Friedreich. La
lunghezza del FA alleli andava dal 201 to 1,186
ripetizione units. Non c'era sovrapposte fra the dimensione
del normale alleli e the dimensione of alleli trovato in
FA. La lengths di entrambe the larger e the smaller
alleli variava inversamente con la dell'età all'insorgenza del
malattia.
Filla ed altri (1996) riportarono che la media
allele lunghezza era significativamente più alta in FA
pazienti con diabete e in coloro con la cardiomiopatia.
Essi notarono che c'era meiotic instabilità con una
median variazione of 150 ripetizioni.
Isnard ed altri (1997) esaminarono the
correlazioni fra la gravità of ipertrofia ventricolare sinistra nell'atassia di Friedreich e the numero of GAA
ripetizioni. Left ventricolare wall spessore era
measured in 44 pazienti usando M-mode
L'ecocardiografia e correlato con GAA espansione dimensione
on the smaller allele (267 to 1200 ripetizioni). A
significanza vennero trovate correlazioni (r = 0.51, p
meno del 0.001), highlighting una importante ruolo
per fratassina nel regolazione of ipertrofia cardiaca.
In uno studio of 187 pazienti con autosomica recessiva atassia,
Durr ed altri (1996) trovarono che 140, con all'età di
all'insorgenza andante dalla 2 to 51 anni, erano omozigote
per una GAA espansione che aveva 120 to 1,700 ripetizioni
del trinucleotides. Riguardo una-quarter dei pazienti, nonostante essendo omozigote, aveva atipiche
atassia di Friedreich; essi erano più vecchia a presentazione ed aveva intatti riflessi tendinei. Larger GAA espansioni
correlato con più precoce età dell'insorgenza e shorter volte
to perdita di ambulation. La dimensione del GAA
espansioni (e particolarmente che del smaller of
ogni pair of alleli) era associato con la frequenza di cardiomiopatia e perdita di riflessi nel arti superiori. La GAA ripetizioni erano instabile
durante trasmissione. Perciò, the spettro clinico dell'atassia di Friedreich è broader che precedentemente
riconosciuta, e the diretta molecolari test per the GAA
espansione è utile per la diagnosi, prognosi, e
genetica counseling.
Pianese ed altri (1997) presentarono data
suggerendo che (1) the FRDA GAA ripetizione è altamente
instabile durante meiosi, (2) contrazioni outnumber
espansioni, (3) entrambi parental fonte e sequenza
lunghezza sono importante fattori in variabilità of FRDA
espanse alleli, e (4) the tendenza to contract o
expand does non sembrano essere associato con particolare
aplotipi. Perciò, essi conclusero che gene FRDA
variabilità appare essere differente da quella trovato
con altre tripletta malattie.
Bidichandani ed altri (1997) trovato un atipiche
FRDA fenotipo associato con una rimarcabilmente lenta rate
della malattia progressione in una caucasico famiglia. It era
causata da eterozigosi composta per una G130V
mutazione missenso (606829.0005)
e the GAA espansione del gene FXN. La mutazione missenso G130V era il secondo mutazione essere
identificarono nel gene FXN e la prima essere
associato con una variante FRDA fenotipo. Questo e l'altro riportarono mutazione missenso (I154F;
606829.0004) mapparono entro l'altamente
conservato sequenza dominio nel terminale C del
fratassina gene. Poiché the G130V mutazione era
improbabile a colpire la capacità della prima 16 esoni
del limitrofo STM7 gene to codificano a funzionale
phosphatidylinositol fosfato chinasi,
Bidichandani ed altri (1997) questioned il ruolo
of STM7 nell'atassia di Friedreich.
McCabe ed altri (2002) riportarono variabilità fenotipica in un fratello ed una sorella colpiti con eterozigosi composta per the G130V mutazione ed una GAA
espansione. La prima sib, a 34- anni man, prima
presentarono all'età di 10 con leg rigidità della articolazioni e lieve
andatura atassica e successivamente sviluppato
significanza arti spasticità. Sua sorella aveva insorgenza
della malattia all'età di 15, con atassia progressiva e lack
of arti spasticità.
Poiché atassia di Friedreich è un malattia autosomica recessiva, it does non mostrano tipiche caratteristiche
osservarono in altre dinamica mutazione malattie, tipo la anticipazione.
Monros ed altri (1997) analizzarono the GAA ripetizione
in 104 FA pazienti e 163 portatore parenti
precedentemente definito by le analisi collegate. La GAA
espansione venne trovato in tutti i pazienti, most (94%)
di loro essendo omozigote per la mutazione. Essi
dimostrarono che variabilità clinica in FA è
correlati al dimensione del espanse ripetizione: più leggera
forme del malattia (a tarda insorgenza FA e FA con
mantenga riflessi) erano associate con shorter
espansioni, specialmente con la smaller del 2
espanse alleli. L'assenza di cardiomiopatia era anche
associato con shorter alleli. Dynamics del GAA
ripetiziUna erano investigarono in 212 genitore-discendenti
coppie. Meiotic instabilità mostrava a sesso bias:
paternalmente trasmessa alleli tended to decremento
in una linear way che dipendevano on the paterna
espansione dimensione, mentre materna alleli either
aumentati o diminuita in dimensione. Tutti ma 1 dei pazienti con a tarda insorgenza FA erano omozigote per the
GAA espansione; the eccezionale individuo era
eterozigoti per the espansione e per un'altra sconosciuta
mutazione. Tutti ma 1 del FA pazienti con mantenga
riflessi esibivano un assonale neuropatia sensoria.
Comunque, preservazione delle loro riflessi tendinei
suggerì che la fisiologiche percorsi del reflex
arch rimaneva funzionale. A chiuse relazione vennero trovate fra a tarda insorgenza malattia e assenza of
cuore malattia muscolare.
Delatycki ed altri (1999) studiarono FRDA1
mutazioni in FA pazienti from Eastern Australia. Degli 83 people studiarono, 78 erano omozigote per un
espanse GAA ripetizione, mentre l'altro 5 aveva un
espansione in una allele e una mutazione puntiforme
nel altre. Gli autori presentarono a analisi
studio of 51 pazienti omozigote per un espanse GAA
ripetizione. Essi identificarono un associazione fra
the dimensione del smaller del 2 espanse alleli e
età dell'insorgenza, dell'età di dentro wheelchair, scoliosi,
danneggiata vibration sense, e la presenza of foot
deformity. Comunque, no significanza associazione venne identificata fra the dimensione del smaller
allele e cardiomiopatia, diabete mellito, perdita
di proprioception, o bladder sintomi. La larger
allele dimensiUna era associato con bladder sintomi e la presenza of foot deformity.
PATOGENESI
Babcock ed altri (1997) caratterizzata the
fratassina omologo in Saccharomyces cerevisiae,
denominati YFH1, la quale codifica una proteina mitocondriale coinvolto in ferro omeostasi e
respiratoria funzione. Essi suggerirono che
characterizing the meccanismo by la quale YFH1 regola
ferro omeostasi in lievito may aiuta define the
patologiche process portante to cellule danneggiamento nell'atassia di Friedreich. La knockout del YFH1 gene in
lievito mostrava una grave difetto of mitocondriale
respirazione e perdita di mtDNA associato con
elevati intramitocondriale ferro (Babcock
ed altri, 1997;
Koutnikova ed altri, 1997;
Wilson e Roof, 1997).
Cavadini ed altri (2000) mostrava che di tipo selvatico
FRDA cDNA can complement the YFH1 proteina-carente
lievito (YFH1-delta) by previene the mitocondriale
ferro accumulazione e ossidativa danneggiamento associato con
perdita di YFH1. La G130V mutazione (606829.0005)
colpiti proteina stabilità e producevano in bassi livelli of mature fratassina, la quale erano nevertheless
sufficiente to recupero YFH1-delta lievito. La W173G (606829.0007)
mutazione colpiti proteina processamento e stabilità e
producevano in grave mature fratassina carenza.
Espressione del FRDA W173G cDNA in YFH1-delta
lievito porta a aumentati livelli of mitocondriale ferro
la quale non erano come elevati come in YFH1-carente
cellule ma erano sopra la soglia per ossidativa
danneggiamento del DNA mitocondriale e centri ferro-solfuro,
causante a tipiche YFH1-delta fenotipo.
Cavadini ed altri (2000) conclusero che fratassina
funzioni like YFH1 proteina, fornendo aggiuntive
experimental supporto per the ipotesi che FRDA è una
malattia of mitocondriale ferro omeostasi.
Rotig ed altri, (1997) suggerì che la fratassina
gene gioca un ruolo nel regolazione of mitocondriale
ferro contenuto. Essi trovato a combinata carenza di un
ciclo di Krebs enzima, aconitasi (100880,
100850), e 3 catena respiratoria complessi mitocondriali in biopsia endocadiaca campioni from 2
pazienti non imparentati con FRDA. Tutti 4 enzimi share
ferro-solfuro (Fe-S) gruppo-contenenti subunità of
mitocondriale i complessi respiratori I, II, e III
che sono damaged by ferro sovraccarico attraverso generazioni
of ossigeno-free radicali. Disruption del YFH1 gene
producevano in molteplici Fe-S-dipendente enzima
carenze in lievito. La carenza of Fe-S-dipendente
attività enzimatica in entrambi FRDA pazienti e lievito
devono essere correlati to mitocondriale ferro
accumulazione, specialmente come Fe-S proteine sono
rimarcabilmente sensitive ai radicali liberi.
Rotig ed altri (1997) suggerì che mutato
fratassina triggers aconitasi e mitocondriale Fe-S
respiratoria enzima carenza nell'atassia di Friedreich,
la quale should di conseguenza be regarded come una malattia mitocondriale.
Koutnikova ed altri (1997) dimostrarono che
umano fratassina colocalizza con la proteina mitocondriale citocromo-c ossidasi in cellule HeLa e
conclusero che atassia di Friedreich è una malattia mitocondriale causata da mutazione nel genoma nucleare.
Wilson e Roof (1997) suggerì che disfunzione mitocondriale contributes to FRDA patofisiologia.
Gray e Johnson (1997) speculato che la progressione dell'atassia di Friedreich e l'associazione
di cardiomiopatia ipertrofica, cecità, sordità, e
diabete mellito sono consistente con una malattia mitocondriale.
Per provare questa ipotesi che atassia di Friedreich è una
malattia of mitocondriale stress ossidativo,
Wong ed altri (1999) studiarono colture di fibroblasti portatori omozigote GAA ripetizione
espansioni. La FRDA fibroblasti erano ipersensibile
to ferro stress e considerevolmente più sensitive to
idrogeno perossido che erano cellule di controllo. La
ferro chelator deferoxamine recuperava FRDA fibroblasti
più che controlli from indotta da ossidanti morte, ma
media mitocondriale ferro contenuto era solo 40% più
grande in FDRA fibroblasti. Il trattamento con apoptosi
inibitori recuperava FDRA ma non cellule di controllo from
oxidant stress, e staurosporine-indotti caspasi-3 (600636)
attività era più alta in FDRA fibroblasti, consistente
con la possibilità che un apoptotic passo a monte
della caspasi-3 è attivato in FDRA fibroblasti.
Lodi ed altri (1999) riportarono in vivo
evidenze of danneggiata mitocondriale respirazione nei muscoli scheletrici of FRDA pazienti. Usando
fosforea spettroscopia a risonanza magnetica, essi dimostrarono a massimo rate of muscoli mitocondriale
produzione di ATP al di sotto the normale gamma da in tutti 12 FRDA
pazienti ed una forte negative correlazioni fra che
massimo rate e the numero of GAA ripetizioni nel
smaller allele. Questi risultati mostrava che FRDA è una
codificati dal nucleo malattia mitocondriale che colpisce
fosforilazione ossidativa e fornirono a rationale per
treatments aimed aumentare mitocondriale funzione
in questa malattia.
Lodi ed altri (1999) misero in evidenza che muscoli
scheletrici deficit non sono clinicamente apparente in
pazienti con atassia di Friedreich. It non era chiaro perché
la malattia fenotipo è so preminenti nel sistema nervoso e cuore. Questo tessuti hanno the la più grande
espressione of fratassina e potesse essere aspetti to mostrano
the la più grande fenotipo, ma se fratassina colpisce
mitocondriale funzione, perché sono altre
mitocondri-rich tessuti, tipo la muscoli
scheletrici, non clinicamente colpiti? One
spiegazione, suggerì by
Lodi ed altri (1999), è che perché delle loro
malattia atassia di Friedreich pazienti cannot esercizio
al point a la quale a muscoli scheletrici difetto è
apparente. Un secondo potenziale answer era fornirono by
Esposito ed altri (1999), who riportarono che
muscoli scheletrici e cardiaco mostrano vastly differente
risposte to deficit in ATP generazioni. Essi
dimostrarono che muscoli scheletrici can aumento
antiossidanti difese in una più grande livello che
muscolo cardiaco, thus rendering gli ultimi più
suscettibile to oxidant danneggiamento. Un terzo answer è che
muscoli scheletrici derives a significanza ammontare of
energia from glicolisi, mentre cardiaca myocytes
derive most delle loro ATP dal ossidazione of free
acidi grassi. mitocondriale difetti would
preferenzialmente be visto in tessuti che sono most
reliant on respiratoria ossidazione (Kaplan,
1999).
Tan ed altri (2001) riportarono che linfoblasti
of FRDA eterozigoti composti erano più sensitive
to stress ossidativo by challenge con free ferro,
idrogeno perossido, e free ferro plus idrogeno
perossido, consistente con una Fenton chemical meccanismo
of patofisiologia. Dopo transfecting il gene FRDA
dentro FRDA eterozigoti composti cellule, FRDA mRNA e
proteina erano prodotto a vicino a-fisiologiche livelli,
e sensibilità to ferro e perossido era ridotta to
controllo livelli. La FRDA eterozigoti composti
cellule aveva diminuita membrane mitocondriali
potenziale come pure più bassa attività of aconitasi e
ICDH (2 enzimi supporting membrane mitocondriali
potenziale), e twice il livello of filtrable
mitocondriale ferro. Iron challenge causata aumentati
mitocondriale ferro livelli e diminuita membrane mitocondriali potenziale, entrambi della quale risolti dopo
transfezione. Poiché free ferro è tossiche, l'osservazione che fratassina carenza (either direttamente o
indirettamente) causa un aumento in filtrable
mitocondriale ferro suggerisce a ipotesi per the
meccanismo della morte cellulare nell'atassia di Friedreich.
Usando the differential display technique,
Pianese ed altri (2002) dimostrarono
downregulation of mitogen-attivato proteina chinasi
chinasi-4 (MAP2K4;
601335) mRNA in fratassina-sovraesprimevano cellule.
La fratassina sovraespressione anche ridotta c-Jun
terminale N chinasi (vedere
601158) fosforilazione. Ulteriori, esposizione of
FRDA fibroblasti to numerosi forme of ambientali
stress causata un upregulation of phospho-JNK e
phospho-c-Jun. A significativamente più alta
attivazione della caspasi-9 (CASP9;
602234) veniva osservata in FRDA versus controllo
fibroblasti dopo serum ritiro. Gli autori suggerirono la presenza, in cellule da pazienti con
FRDA, di un 'hyperactive' stress signaling percorso,
e proposero che il ruolo of fratassina in FRDA
patogenesi poteva essere spiegato, almeno in parti, by
questo iperattività.
atassia di Friedreich è caratterizzata da una variabile
fenotipo la quale può anche include cardiomiopatia
ipertrofica e diabete.
Giacchetti ed altri (2004) riportarono un
influenzano del mtDNA aplogruppi on the atassia di Friedreich fenotipo. I pazienti belonging all'aplogruppo di mtDNA U vennero trovati avere a ritardo of 5 anni
nel insorgenza della manifestazioni ed una più bassa rate di cardiomiopatia.
Ruolo della Trinucleotide Repeat
Usando RNase protezione campioni,
Bidichandani ed altri (1998) mostrava che la
GAA ripetizione per se interferes con in vitro
trascrizione in una lunghezza-dipendente maniera, con entrambi
procariotici e eucariotiche enzimi. Questo interferenza
era most pronounced nel fisiologiche orientation
della trascrizione, quando sintesi del GAA-rich
trascritti era attempted. Questi risultati vennero considerate consistente con la osservarono negative
correlazioni fra tripletta-ripetizione lunghezza e the età dell'insorgenza della malattia. Usando in vitro chemical
probing strategies, they mostravano inoltre che la GAA
tripletta ripetizione adopts un inusuale DNA struttura,
dimostrarono by hyperreactivity to osmium tetrossido,
hydroxylamine, e diethyl pyrocarbonate. Questi risultati raised la possibilità che la GAA tripletta
ripetizione espansione possa derivare in un inusuale yet stabili
DNA struttura che interferes con trascrizione,
infine portante in una cellulare carenza di
fratassina.
Sakamoto ed altri (1999) descrissero una nuova DNA
struttura, sticky DNA, per lengths of (GAA-TTC)n
trovato nell'introne 1 del fratassina gene dei pazienti
con atassia di Friedreich. Sticky DNA è formato da l'associazione of 2 purine-purine-pirimidina (R-R-Y)
triplexes in negatively supercoiled plasmids a
neutral pH. GAA-TTC ripetizioni of più che 59 copies
formed sticky DNA e inibiva trascrizione in vivo
e in vitro. (GAAGGA-TCCTTC)65, anche trovato nell'introne 1 del fratassina gene, non forma sticky
DNA, inibiscono trascrizione, o associate con la malattia. Questi risultati suggerì che R-R-Y triplexes
e/o sticky DNA può essere coinvolto nel eziologia dell'atassia di Friedreich. La trinucleotide ripetizione
espansione (TRE) riduce gene trascrizione (Ohshima
ed altri, 1998), probabilmente perché it forces DNA
to adopt a sticky conformazione (Sakamoto
ed altri, 1999).
Per spiegare the meccanismo by la quale sticky DNA
inibisce trascrizione,
Sakamoto ed altri (2001) condusse studi in vitro e mostrava che l'ammontare of RNA sintetizzato
diminuita come the numero of (GAA-TTC)n ripetizioni
aumentati. Confirming più precoce studi,
Sakamoto ed altri (2001) mostrava che l'ammontare
of RNA sintetizzato da un sticky DNA template era
significativamente ridotta comparato to l'ammontare
of RNA sintetizzato da un simili sized linear
template. Ulteriori studi mostrava che la sticky DNA
struttura, ma non the linear sequenza, sequesters
the RNA polimerasi, persino senza trascrizione
iniziazione, provocante in trascrizione inibizione.
Collegamento disequilibrium (LD) fra the FRDA
locus e limitrofo marcatori suggerisce 2 ipotesi:
either un singolo o alcuni ancestral mutazioni gave
rise al presente FRDA-associato trinucleotide
ripetizione, o ci sono ricorrenti espansioni in una
popolazione's reservoir di un-rischio alleli, il generazioni della quale rappresenta the founding event
('pre-mutazione'). La latter ipotesi, prima
proposero per distrofia miotonica (160900)
(Imbert
ed altri, 1993), è supportavano delle risultati of 2
classes del normale alleli: 'piccole normale' (SN: 5-10
ripetizioni) e 'grandi normale' (LN: 12-60 ripetizioni).
Le iperespansioni possano avere avevano avuto origine dal second
class by DNA polimerasi slippage che portano alcune di loro a raggiungere la soglia per instabilità. LN
alleli contenenti uninterrupted runs of più che
34 triplette GAA hanno occasionalmente stata osservata to
undergo Le iperespansioni to centinaia of triplette in
una generazioni, e LD analisi mostra che la stessa
aplotipi sono associato con LN e iperespansi
alleli (Cossee
ed altri, 1997;
Montermini ed altri, 1997).
Puccio e Koenig (2000) riassunte knowledge della funzione of fratassina e its disfunzione nell'atassia di Friedreich.
Roy e Andrews (2001) rivederono malattie di ferro
metabolismo, con emphasis on aberrations in
hemochromatosis (235200),
atassia di Friedreich, aceruloplasminemia (604290),
e altre ereditata malattie.
Saveliev ed altri (2003) dimostrarono che la
relativamente short tripletta ripetizione espansioni trovato
in distrofia miotonica e atassia di Friedreich confer
variegation dell'espressione in un collegato transgene nei topi. Silencing era correlato con una decremento in
promotore accessibility e era enhanced delle classiche
posizione effetti variegation (PEV) modifier
heterochromatin proteina-1 (HP1;
604478). Notably, tripletta ripetizione-associato
variegation non venne ristretto to classiche
heterochromatic regioni ma avvenne irrespective of
cromosomica locazione. Poiché the fenomeno
descrissero condividono importante caratteristiche con PEV,
Saveliev ed altri (2003) suggerì che la
meccanismi sottostante heterochromatin-mediato
silencing può avere un ruolo in gene regolazione a
molti siti traverso the mammiferi genoma e may
modulate the extent of gene silencing e pertanto
gravità nei numerosi tripletta-ripetizione malattie.
Usando piccole pool-PCR esaminare DNA from vari
tessuti,
De Biase ed altri (2007) trovato un
dell'età di-dipendente progressive instabilità of espanse
FXN alleli. Un 18-settimana-old colpiti fetus mostrava
a bassa livello of instabilità (4.2%) comparato in una
24- anni paziente (30.6%). La generale mutazione
carico era skewed in favor of contraction in entrambi
pazienti. Ulteriori analisi from 10 pazienti o
portatori di un espanse allele confermarono i ritrovamenti.
De Biase ed altri (2007) conclusero che somatica
instabilità avviene prevalentemente dopo precoce embrionici
sviluppo, continues traverso vita, e può contribuire to alcune a tarda insorgenza casi.
Con esaminazione postmortem di molteplici tessuti
from 6 FRDA pazienti,
De Biase ed altri (2007) trovarono che la gangli delle radici dorsali mostrava a significanza dell'età di-dipendente
aumento in frequenza of grandi GAA ripetizione espansioni
(0.5% a 17 anni to 13.9% a 47 anni) comparato to
altri tessuti. Gli autori conclusero che somatica
instabilità del GAA ripetizione può contribuire
direttamente to degenerazione del gangli delle radici dorsali
e al patogenesi e progressione of altre
caratteristiche dell'atassia di Friedreich.
GENETICA DI POPOLAZIONE
atassia di Friedreich avvienecon una prevalenza di
approssimativamente 1/50,000 nei caucasici
popolazioni, ma è rare tra sub-Saharan Africans e
does non exist nel Far East (Koenig,
1998).
Dean ed altri (1988) trovato a particolarmente
alto frequenza of FA in Cyprus.
A relativamente alto frequenza dell'atassia di Friedreich
è stato trovato nel Rimouski area del Province
of Quebec (Barbeau,
1978). E' stato differenziato da un atassia spastica che avvieneparticolarmente nel
Charlevoix-Saguenay regione of che province (vedere
270550). atassia di Friedreich in 'tipiche'
franco-canadese pazienti (per es., quelle nel
province of Quebec) mostra differenze cliniche from
FA nel Acadian popolazione of Louisiana, la quale
similmente came originalmente from Francia: a seguito un
iniziale periodo of parallel sviluppo del
malattia, gli ultimi esibisce a più lentamente
progressive periferica coinvolgimento (debolezza
muscolare e perdita di vibratorie perception) ed una
più bassa incidenza o assenza di cardiomiopatia portante
in una longer vita span che comunemente trovato tra FA
pazienti (Barbeau
ed altri, 1984).
From la frequenza di consanguineità fra i genitori,
Romeo ed altri (1983) stimata che la
incidenza of FA in Italia come a whole è fra 1 in
22,000 e 1 in 25,000. L' incidenza nel sud della
Italia, dove 16 del 18 consanguineo matrimoni
erano concentrati, era simili (fra 1 in 25,000
e 1 in 28,000).
Leone ed altri (1988) did una completa
ascertainment of questa malattia in una definito area of
northwestern Italia. Essi trovato a 30-anno sopravvivenza
rate of 61%, suggerendo a meglio prognosi che
precedentemente riportarono. Females fared meglio che
maschi.
Leone ed altri (1990) ascertained 59 casi in una
definito area of northwestern Italia. I pazienti
erano distribuiti in 39 famiglie. La proporzione of
prima-cugini matrimoni tra genitori dei pazienti
(3%) era più bassa di quanto ci si aspettasse from Dahlberg's formula
(8%). Questo risultati si pensò essere incompatible
con eterogeneità genetica.
In una nationwide survey dei pazienti giapponesi,
Hirayama ed altri (1994) stimata la prevalenza di tutti forme of spinocerebellar
degenerazione essere 4.53 per 100.000; di questi, 2.4%
aveva atassia di Friedreich. Comunque, their definizione
dell'atassia di Friedreich è a variance da quella proposero
by
Harding (1981), che venne in comune usage al momento dello studio. Specificatamente, they riportava to
storia familiare la quale è 'solitamente presente' come inusuale
per una recessive malattia. Ulteriori, they non
exclude pazienti il quale aveva mantenga knee jerks nor
did they richiede la presenza of segno di Babinski.
Juvonen ed altri (2002)'dissezionò' l'epidemiologia dell'atassia di Friedreich in Finlandia by
combinante risulta da un nationwide clinico survey
ed una molecolari portatore testing studio. Nella generale
popolazione of Finlandia, la frequenza portatore era
solo 1 in 500, corrispondenti in una nascita incidenza of
1 in una millioni. Nella più sparsely populated
northern Finlandia, la frequenza portatore era 5 volte
più alta e 4 del 7 finnica FRDA pazienti avevano avuto origine
from questo regione. Haplotype analisi rivelarono le maggiori universal rischio aplotipo in tutti del
investigarono pazienti. Alleli nel uppermost fine
del normale variazione (28-36 GAA) erano totalmente
mancante nel finnica popolazione. La relative
enrichment del FRDUna mutazione nel north si pensò to date back al internal migrazione
movimenti e the settling of northern Finlandia nel
1500s. La mancante reservoir of espansione-prone
grandi normale alleli nel fratassina gene trovato in
questo studio si pensò essere una spiegazione per the
rarità dell'atassia di Friedreich in Finlandia. la stessa
fenomeno era stato visto nella malattia di
Huntington, la quale è rare in Finlandia e è associato
con una bassa frequenza of grandi normale CAG ripetizioni.
Usando collegamento disequilibrium analisi basate on
aplotipo data of 7 polimorfiche marcatori chiuse al
fratassina gene,
Colombo e Carobene (2000) stimata the dell'età di of
FRDA founding mutazione event(s) essere almeno 682
+/- 203 generazioni (95% confidence intervallo:
564-801 generazioni), a dating che è consistente con
little o no negative selezione e fornisce ulteriori
evidenze per un ancient spread di un premutazione
(a-rischio alleli) in western Europa. Assuming 20 to
30 anni per generazioni, queste risulta dated the
spread del premutazione in western Europa almeno
back to 9,000 to 14,000 anni B.C., ma anche come far
come 17,000 to 24,000 anni fa, a periodo del tempo
a seguito the Upper Paleolithic popolazione espansione
(Harpending
ed altri, 1998). Comunque, the stimata dell'età di may
non actually be the dell'età di della mutazione event(s) per
se, ma the dell'età di di un popolazione bottleneck attraverso
la quale the western europei ancestors passed.
Ulteriori, sino the intronic espansione è
documentarono in non-western europei popolazioni come
well, the basic fondatore event(s) behind the FRDUna mutazione (per es., generazioni of cromosomi portante
LN alleli, probabilmente of sub-Saharan africani origine)
may well be in qualche modo più vecchia in order to spiegano
the ampia spread traverso the whole of Europa, the
Medio Oriente, e Nord Africa.
In 110 non imparentati portoghese e brasiliana famiglie
con atassia spinocerebellare dovuta a a trinucleotide
ripetizione espansione,
Silveira ed altri (2002) trovarono che 64% of
recessivamente ereditata casi aveva un espansione nel
gene FRDA.
EVOLUZIONE
Collegamento disequilibrium (LD) fra the FRDA
locus e limitrofo marcatori suggerisce 2 ipotesi:
either un singolo o alcuni ancestral mutazioni gave
rise al presente FRDA-associato trinucleotide
ripetizione, o ci sono ricorrenti espansioni in una
popolazione's reservoir di un-rischio alleli, il generazioni della quale rappresenta the founding event
('pre-mutazione'). La latter ipotesi, prima
proposero per distrofia miotonica (Imbert
ed altri, 1993), è supportavano delle risultati of 2
classes del normale alleli: 'piccole normale' (SN: 5-10
ripetizioni) e 'grandi normale' (LN: 12-60 ripetizioni).
Le iperespansioni possano avere avevano avuto origine dal second
class by DNA polimerasi slippage che portano alcune di loro a raggiungere la soglia per instabilità. LN
alleli contenenti uninterrupted runs of più che
34 triplette GAA hanno occasionalmente stata osservata to
undergo iperespansioni to centinaia of triplette in
una generazioni, e LD analisi mostra che la stessa
aplotipi sono associato con LN e iperespansi
alleli (Cossee
ed altri, 1997;
Montermini ed altri, 1997).
MODELLO ANIMALE
Koutnikova ed altri (1997) clonarono il completo codificanti regione of topo fratassina e studiarono
its modello dell'espressione in sviluppanti e tessuti adulti. Essi trovarono con l'ibridizzazione in situ analisi che topo fratassina espressione correlato
well con la main site of neurodegenerazione nell'atassia di Friedreich, ma l'modello di espressione era
broader di quanto ci si aspettasse dal patologia del
malattia. La fratassina mRNA era predominantemente espresso
in tessuti con una alto metabolica rate, includendo
fegato, reni, grasso marrone, e cuore. Essi mostrarono che
topo e lievito fratassina omologhi contiene un potenziale
mitocondriale sequenza bersaglio nei loro terminale N
domini e che distruzione del lievito gene risulta in
disfunzione mitocondriale.
Cossee ed altri (2000) generarono un modello di topo dell'atassia di Friedreich by delezione dell'esone 4 del Frda
gene, portante to inattivazione del Frda gene
prodotto. Homozygous delezioni causata letalità embrionica alcuni giorni dopo implantation; no ferro
accumulazione veniva osservata durante embrionici
resorption, suggerendo che morte cellulare può essere dovuta a
a meccanismo indipendente di ferro accumulazione. Gli
autori suggerirono che la più leggera fenotipo in esseri umani può essere dovuta a residua fratassina espressione associato
con la espansione mutazioni.
Through a conditional gene targeting approccio,
Puccio ed altri (2001) generarono in parallel a
striati muscoli fratassina-carente topo line ed una
neuron/muscolo cardiaco fratassina-carente line, la quale
insieme riprodurono importante progressive
patofisiologiche e biochimici caratteristiche of
umano atassia di Friedreich: ipertrofia cardiaca senza
muscoli scheletrici coinvolgimento, grandi sensorie
neuron disfunzione senza alterazione delle piccole
sensorie e motor neuroni, e carente attività dei complessi I-III della catena respiratoria e dell'aconitasi. Questo modelli dimostrarono time-dipendente
intramitocondriale ferro accumulazione in una
fratassina-carente mammal, la quale avviene dopo insorgenza
del patologia e dopo inattivazione del
Fe-S-dipendente enzimi. Questo topo mutante rappresenta
la prima mammiferi modelli per evaluating trattamento
strategies per le malattie umane.
Miranda ed altri (2002) generarono knocknei topi
con 25 to 36% fratassina livelli. Sebbene questo livello
dell'espressione è simili con quanto of lievemente colpiti
FRDA pazienti, the topo non esibisce deficit motorio, ferro sovraccarico, o meiotic/mitotiche
instabilità.
Seznec ed altri (2004) mostrava che in
fratassina-carente topo, Fe-S enzima carenza avvenne
a 4 settimane di età, prior to cardiaca dilatazione e
concomitant sviluppo of ipertrofia ventricolare sinistra, mentre mitocondriale ferro accumulazione
avvenne a a terminale stage. La antiossidanti
idebenone ritardato the malattia cardiaca insorgenza,
progressione e morte of fratassina-carente animali by
1 settimana, ma non corretto the Fe-S enzima carenza.
Gli autori conclusero che fratassina è una necessario,
albeit nonessential, componente del Fe-S gruppo
biogenesi, e che idebenone agisce a valle del
primaria Fe-S enzima deficit.
Al-Mahdawi ed altri (2006) generarono 2 viable
ceppi of umano FXN YAC topi transgenici portatori
patogeniche 190 o 190+90 GAA ripetizione espansioni,
rispettivamente, nell'introne 1 del umano gene FXN.
Questo topo, la quale non aveva topo Fxn, mostrava
diminuita livelli of umano fratassina mRNA e espressione della proteina in vari tessuti, includendo cervello,
cuore, e muscoli scheletrici, come pure aumentati
livelli of ossidavano proteine. Fenotipicamente, i topi transgenici mostrava deficit di coordinazione ed una
progressive decremento in motor attività iniziata
all'età di 3 mesi, sebbene nessuno sviluppato aperti
atassia up to 2 anni di età. Electrophysiologic studi
erano suggestive di un lieve, progressive neuropatia periferica. L'istologia mostrava grandi vacuoli in
gangli delle radici dorsali neuroni e lieve deposito di ferro
in cardiomiociti.
Clark ed altri (2007) trovarono che topi transgenici carring espanse umano FXN GAA ripetizioni (190 o
82 triplette) mostrava tessuto-specifiche e
dell'età di-dipendente somatica instabilità specificamente nel cerebello e gangli delle radici dorsali. La GAA(190)
allele mostrava alcune instabilità by 2 mesi e
significanza espansione by 12 mesi, leggermente maggiore del che of GAA(82), suggerendo che somatica
instabilità era anche ripetizione lunghezza-dipendente. C'erano livelli più bassi of ripetizione espansione in
proliferating tessuti, indicanti che DNA
duplicazione per se era improbabile essere a maggiori cause
di età-dipendente espansione.
STORIA
La carenza di lipoamide deidrogenasi
(diidrolipolo deidrogenasi) era stato dichiarata essere il difetto primario nell'atassia di Friedreich.
Comunque,
Robinson ed altri (1981) misero in evidenza che i livelli sono nella stessa gamma da osservarono in sani
obligatory eterozigoti per acidosi lattica dovuta alla carenza di questo enzima e suggerì che
i bassi livelli
in Friedreich pazienti è un fenomeno secondario.
Dijkstra ed altri (1983) trovato bassa piruvato
carbossilasi attività nel fegato e colture di fibroblasti of 7 casi di tipiche atassia di Friedreich.
mitocondriale malica enzima è marcatamente ridotta in
colture di fibroblasti from atassia di Friedreich pazienti
(Stumpf
ed altri, 1982). Obligatory eterozigoti mostrano
livelli ridotti of mitocondriale malica enzima (Stumpf
ed altri, 1983). That il livello dell'attività enzimatica in eterozigoti era 20% dei controlli,
piuttosto che la aspetti 50%, possa derivare, nel
view del autori, from negative interazione del mutante e normale subunità nel tetramerica
enzima.
Gray e Kumar (1985) could detect no anormalità
of either citosolici malica enzima (ME1;
154250) o mitocondriale malica enzima in colture di fibroblasti from 6 pazienti con atassia di Friedreich.
Fernandez ed altri (1986) similmente non trovarono
anormalità of citoplasmatica malica enzima o
mitocondriale malica enzima.
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