OMIM - Sindrome di Wolfram

#222300	Esami genetici, Links
SINDROME WOLFRAM 1; WFS1

Altre denominazioni e acronimi
WFS
DIABETI INSIPIDO E MELLITO CON ATROFIA OTTICA E SORDITA'; DIDMOAD
SINDROME SIMIL-WOLFRAM, AUTOSOMICA DOMINANTE, INCLUSA

Locus della mappa genica 4p16.1

CONTENUTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché a forma of sindrome di Wolfram è stato trovato essere causata da mutazione nel gene codificante wolframina (WFS1; 606201) nel cromosoma 4p. Un altro forma of sindrome di Wolfram, la quale mappa a 4q (WFS2; 604928), è causata da mutazione nel CISD2 gene (611507). Vedere 598500 per una possibile mitocondriale forma.

CARATTERISTICHE CLINICHE

Questo malattia è talvolta riportava to come DIDMOAD (diabete insipidus, diabete mellito, atrofia ottica, e sordità). Wolfram e Wagener (1938) trovato giovanile diabete mellito e atrofia ottica in 4 of 8 fra fratelli e sorelle. Tyrer (1943) osservarono 3 of 8 fra fratelli e sorelle colpiti come pure 3 colpiti out of 4 discendenti di un prima-cugini marriage. Rose ed altri (1966) rivederono the letteratura e descrissero numerosi casi includendo 2 pazienti non imparentati, ogni il figlio di un consanguineo mating. Essi suggerirono che omozigosità per un gene con pleiotropic effetti può essere coinvolto e che perché of clinico eterogeneità più che una locus può essere coinvolto. Tutti 7 pazienti descritta da Rose ed altri (1966) erano maschio. femmine colpite erano descritta da altri, per es., Wolfram e Wagener (1938) e Tyrer (1943). Rorsman e Soderstrom (1967) descrissero una famiglia nella quale 3 sorelle ed un fratello sviluppato diabete mellito e atrofia ottica nei loro teens. In una the atrofia ottica appariva prima the diabete mellito. Raiti ed altri (1963) riportarono 2 sorelle con entrambi diabete mellito e diabete insipidus. Il diabete mellito sviluppato all'età 9 e 5 anni. L'ereditarietà autosomica recessiva venne suggerito. Histiocytosis X è un 'acquisita' cause of doppio diabete. Nevin (1974) told me di un fratelli e sorelle of 10 di questi 2 ragazze, dell'età di 14 e 11 anni, aveva giovanile diabete mellito e atrofia ottica. La più giovaneragazza aveva inoltre diabete insipidus.

Shaw e Duncan (1958) descrissero 2 sorelle ed una niece con atrofia ottica, sordità nervosa, e diabete mellito. Tutti 3 caratteristiche aveva their insorgenza nella prima anno di vita. Ikkos ed altri (1970) descrissero genitori primi cugini. Page ed altri (1976) descrissero 2 famiglie; in entrambi, i genitori erano primi cugini, e 1 famiglia aveva 4 fratelli e sorelle colpiti. Friedman ed altri (1986) riportarono la nascita di un sani bambino from un colpiti donna.

Salih e Tuvemo (1991) descrissero 2 Sudanese famiglie con 2 colpiti ragazzi in una e un colpiti ragazzo e ragazza nel altre. Il diabete mellito era la prima manifestazione (a 3 to 8 anni), seguita by sordità e visiva insufficienza. La malattia finì fatalmente in 1 paziente all'età di 20 anni. In l'altro 3, diabete insipidus venne confermata usando water deprivation esami per 8 ore. Tutti 3 aveva grave bilaterale hydronephrosis con dilatata ureters e distended bladder senza vesicoureteral reflux.

Wit ed altri (1986) documentarono vasopressin carenza in un bambino con la sindrome di Wolfram, thus confermando the centrale origine del diabete insipidus in questa malattia.

Borgna-Pignatti ed altri (1989) descrissero 2 bambini colpiti, correlati come primi cugini, who sviluppato megaloblastic e anemia sideroblastica, neutropenia, e borderline thrombocytopenia. In entrambi bambini, pirofosfato di tiamina in erythrocytes e tiamina pyrophosphokinase attività erano più bassa che la lowest valori osservarono in soggetti di controllo. A mese dopo institution di trattamento con tiamina, the ematologica ritrovamenti aveva returned to normale e insulina richieste aveva diminuita. Withdrawal of tiamina ripetitivamente indotti relapse del anemia e aumento in insulina richieste. Borgna-Pignatti ed altri (1989) proposero che un ereditata anormalità of tiamina metabolismo è responsabili per le manifestazioni multisistemiche of DIDMOAD sindrome.

La altamente variabile quadro clinico del sindrome di Wolfram possono includere neurologici anormalità tipo la nistagmo, ritardo mentale, e attacchi epilettici. Rando ed altri (1992) presentarono the casi di 2 pazienti non imparentati who in aggiunta al 4 cardinal caratteristiche aveva numerosi altre neurologici anormalità e nel quale MRIs mostrava diffusa atrofica cambia nell'intero cervello.

Solo diabete mellito insulino-dipendente e bilaterale progressive atrofia ottica sono necessario to make la diagnosi of DIDMOAD. Entrambi may presente nella fanciullezza, adolescenza, o precoce adulti vita; tipicamente, ma non invariabilmente, diabete mellito è scoperta prima. Diverse sintomi neurologici nella sindrome di Wolfram omozigoti include perdita di udito, urinaria tratto atony, atassia, neuropatia periferica, ritardo mentale, demenza, e psichiatrici malesseri (44,42:Swift ed altri, 1990, 1991). Swift ed altri (1990) trovarono che 60% di un serie of 68 sindrome di Wolfram omozigoti aveva episodi di grave depressione, psychosis, o organica cervello sindrome, come pure compulsive verbal e fisica aggression. I portatori eterozigoti del sindrome di Wolfram, stimata by Swift ed altri (1991) to rappresenta approssimativamente 1% del United States popolazione, sono pensarono essere predisposed to psichiatrici malattia. Swift ed altri (1991) stimata che il rischio che una sindrome di Wolfram eterozigote will be ospedalizzato per psichiatrici malattia o will commit suicide è approssimativamente 8 volte che di un noncarrier.

Psychiatric malattia appare to occur nella maggior parte casi di sindrome di Wolfram (Strom ed altri, 1998). La manifestazioni psichiatriche sono particolarmente diverse, ed una predisposizione per disturbi psichiatrici venne proposto per eterozigoti portatori by Swift ed altri (1998).

Scolding ed altri (1996) descrissero 2 coppie dei fratelli e sorelle colpiti con la cardinal caratteristiche of sindrome di Wolfram in aggiunta esibenti neurogenic insufficienza respiratoria, startle miocloni, Parinaud sindrome, e assiale rigidità. MRI del cervello dimostrarono marcata atrofia del tronco cerebrale.

Gabreels ed altri (1998) riportarono a disturbance in vasopressin precursore processamento nel supraoptic e paraventricular nuclei dei pazienti con la sindrome di Wolfram. In pazienti con diabete insipidus, gli autori scoperta virtualmente no cellulare immunoreactività per processato vasopressin nel supraoptic e paraventricular nuclei. On l'altro hand, a considerevole numero of cellule immunoreattivi per the vasopressin precursore erano presenti nel paraventricular nucleo. La proprotein convertase PC2 (162151) e the molecolari chaperone 7B2 (173120) erano anche assenti. Come espressione of PC2 e 7B2 venne trovato nel nearby nucleo basalis of Meynert di 1 paziente con la sindrome di Wolfram e nel anterior lobe del altre paziente con la sindrome di Wolfram, gli autori conclusero che l'assenza del 2 proteine nel paraventricular nucleo non venne causata da mutazioni nei loro geni. Gabreels ed altri (1998) conclusero che nella sindrome di Wolfram pazienti con diabete insipidus, non solo does vasopressin neuron perdita occur nel supraoptic nucleo, ma c'è anche un difetto in vasopressin precursore processamento.

La sindrome ereditata maternalmente diabete-sordità of Ballanger e Wallace (520000) ha fenotipica sovrapposte con la sindrome di Wolfram.

Medlej ed altri (2004) riportarono 31 Lebanese WFS pazienti belonging to 17 famiglie. Criteria per diagnosi of WFS erano la presenza del diabete mellito insulino-dipendente e atrofia ottica inspiegata by ogni altre malattia. Central diabete insipidus vennero trovate in 87% dei pazienti, e sordità neurosensoria confermarono by audiograms era presente in 64.5%. Altre meno frequenti caratteristiche includevano neurologici e psichiatrici anormalità, urodynamic anormalità, limitati joint motilità, cardiovascolare e gastrointestinale autonomic neuropatia, ipogonadismo ipergonadotropico in maschi, e diabetic microvascular malattia. nuovo caratteristiche, includendo cuore malformazioni e anterior pituitaria disfunzione, erano riconosciuta in alcune delle pazienti e participated nel morbidity e mortality del malattia.

Eterogeneità fenotipica

Hardy ed altri (1999) e Sam ed altri (2001) descrissero sindrome di Wolfram con una distinta fenotipo, namely, centrale insufficienza respiratoria. Tutti dei pazienti erano omozigote per una delezione di 4 bp alla posizione 2648-2651 nell'esone 8 del WFS1 gene (606201.0012). In il paziente con la delezione di 4 bp riportata da Hardy ed altri (1999), c'era grave atrofia del tronco cerebrale e centrale insufficienza respiratoria richiedente tracheostomy. Her colpiti sorella era morta all'età di 28 from atrofia del tronco cerebrale e centrale insufficienza respiratoria. Cinque pazienti (from 3 famiglie) who erano eterozigoti per the delezione di 4 bp non hanno insufficienza respiratoria. La 33- anni paziente riportata da Sam ed altri (2001) era diagnosticata come vi fosse diabete mellito, a neurogenic bladder, e atrofia ottica bilaterale all'età di 10 anni, 13, e 15, rispettivamente. Audiometry era normale, e c'era nessuna evidenza di diabete insipidus. Dopo un episodio di arresto respiratorio all'età di 32, lei richiesti intubazione, ventilazione, e successivamente, tracheostomy. MRI scan mostrava marcata atrofia del tronco cerebrale.

La sindrome di Wolfram famiglia (famiglia K) uncollegato to 4p che era studiati da Collier ed altri (1996) aveva un fratello ed una sorella colpiti nel quale atrofia ottica era prima diagnosticata all'età di 6 mesi e 2 anni, rispettivamente, più che a decade prima l'insorgenza del diabete mellito. No periodo del normale vision era recorded, e sintomi del diabete insipidus, renale disfunzione, e neurologici anormalità non erano presente. In contrasto, the soggetti colpiti nel 11 famiglie collegato to 4p sviluppato diabete mellito either contemporaneamente o prima l'insorgenza dell'atrofia ottica, con la eccezione of 1 famiglia, dove atrofia ottica sviluppato 2 anni più precoce in 1 sib. Perciò, sebbene meeting the ascertainment criteria they aveva set per sindrome di Wolfram, Collier ed altri (1996) conclusero che il fenotipo nel uncollegato famiglia era atipiche.

El-Shanti ed altri (2000) trovarono che 3 famiglie collegato to 4q (WFS2) conteneva numerosi pazienti con profondo superiore gastrointestinale ulceration e bleeding.

Eiberg ed altri (2006) riportarono a 3-generazioni danesi famiglia nella quale a Wolfram-like fenotipo segregata in un autosomica dominante fashion. La 4 individui colpiti aveva atrofia ottica che iniziarono nella fanciullezza o media età come pure insorgenza nella fanciullezza progressive insufficienza uditiva. Tre del 4 aveva inoltre danneggiata glucosio regolazione: 1 vennero trovate avere undiagnosed diabete e un'altra danneggiata tolleranza al glucosio delle oral tolleranza al glucosio test, e the terzo aveva scarse pancreatic beta-cellule funzione come esaminarono delle insulinogenic indice. Due aggiuntive membri della famiglia aveva isolata congenita insufficienza uditiva.

MAPPATURA

In una intero genoma le analisi collegate usando microsatellite ripetizione polimorfismi in 11 famiglie segregante per sindrome di Wolfram, Polymeropoulos ed altri (1994) trovarono che una sindrome di Wolfram locus (WFS1) è collegato to marcatori nel braccio corto del cromosoma 4, con una massimo punteggio lod of 6.46 a theta = 0.02 per marcatore D4S431.

In 5 famiglie, Inoue ed altri (1998) confermarono collegamento of WFS to marcatori on 4p. Sula base dei meiotic ricombinanti e malattia-associato aplotipi, they localizzata the WFS1 gene in una BAC/P1 contig minore di 250 kb. Essi trovato mutazioni in un nuovo gene denominati WFS1 codificante una putative transmembranali proteina in tutti individui colpiti in 6 WFS famiglie. WFS1 appare to funzione in sopravvivenza of islet beta-cellule e neuroni, thus explaining the pleiotropic caratteristiche of sindrome di Wolfram.

In 12 UK famiglie con la sindrome di Wolfram, Collier ed altri (1996) confermarono il collegamento a 4p, con una massimo 2-point punteggio lod of 4.6 con la dopamine recettore D5 gene (126453), assuming homogeneity, e of 5.1, assuming eterogeneità. Overlapping multipoint analisi usando 6 marcatori a a time prodotto definite evidenze per locus eterogeneità: the massimo multipoint punteggio lod under homogeneity era meno del 2, mentre quando eterogeneità era allowed per un admixture, a lod of 6.2 venne ottenuta nel intervallo fra D4S432 e D4S431, con la peak chiuse al marcatore D4S3023. One famiglia con un atipiche fenotipo era definitivamente uncollegato nella regione. Haplotype inspection del rimanente 11 famiglie, la quale appariva essere collegato to 4p ed aveva tipiche fenotipo, rivelarono crossover eventi durante meiosi, la quale anche messe il gene nel intervallo D4S432 e D4S431. In queste famiglie no ricombinanti vennero trovate con la marcatore D4S3023, la quale mappa entro la stessa intervallo. Degli 12 famiglie studiarono, uno aveva più che 1 colpiti sib e the twelfth aveva genitori consanguinei.

ETEROGENEITA'

El-Shanti ed altri (2000) fornirono conclusive evidenze del esistenza di un second autosomica recessiva forma of sindrome di Wolfram (WFS2; 604928). In 3 of 4 famiglie, il collegamento a 4p16.1 venne esclusa e il collegamento a 4q22-q24 era realizzarono.

Rotig ed altri (1993) trovarono che alcune casi di sindrome di Wolfram possano avere a mitocondriale basis (598500). Essi riportarono il caso di un ragazza la quale presentava nella prima infanzia con diabete mellito insulino-dipendente. Lei gradualmente sviluppato perdita di udito e atrofia ottica. La progressive organ coinvolgimento e l'osservazione di un lieve lattatemia puntavano ad una possibile malattia del energia mitocondriale apporto e led Rotig ed altri (1993) per identificare una generalizzata carenza di the catena respiratoria ed una 7.6-kb delezione eteroplasmica del mtDNA. La delezione non venne presente in either genitore.

Barrientos ed altri (1996) riportarono studi in 2 una parentela of spagnolo caucasico origine la quale combinata the osservazioni of Polymeropoulos ed altri (1994) e Rotig ed altri (1993). Le famiglie era portatore molteplici delezioni del DNA mitocondriale. Le delezioni raggiungevano percentages come alto come 85 to 90% in colpiti tessuti tipo la il sistema nervoso centrale di 1 paziente, mentre negli altri tessuti dallo stesso paziente e from altre membri della famiglia the percentages of deleta del DNA genoma mitocondriale erano solo 1 to 10%. In entrambi famiglie, Barrientos ed altri (1996) dimostrarono il collegamento a marcatori on 4p16; massimo multipoint punteggio lod = 3.79 a theta = 0 (P meno del 0.03). Questa fu stabilirono essere la prima evidenze of implicazione di entrambi i genomi in una malattia recessiva (vedere 157640 per una descrizione di un dominante malattia, oftalmoplegia esterna progressiva, causata da una mutazione on 10q e molteplici delezioni nel genoma mitocondriale). In la prima famiglia, sindrome di Wolfram era stato diagnosticata in 4 sorelle whose genitori erano primi cugini. Tutti the sorelle prima presentarono con diabete mellito insulino-dipendente e discromatopsia seguita da grave atrofia ottica nei loro 30s. Più tardi they sviluppato psichiatrici anormalità nel forma of ansietà, anormale comportamento, anterograde amnesia, sphincter disturbi, anosmia, camminare instabilità, tremore, disfagia, e deglutizione difficoltà. Il secondo famiglia era non consanguinei. A 27- anni maschio sviluppato IDDM a 8 anni di età. Quando lui era 16, bilaterale atrofia del nervi ottici e sordità neurosensoria per alto frequenze vennero trovate. Due anni successivamente, perdita di visiUna era pressoché complete e he sviluppato diabete insipidus quando lui era 23 anni old. Barrientos ed altri (1996) proposero a semidominant mode di ereditarietà del predisposizione a molteplici delezioni nel DNA mitocondriale: entrambi genitori del individui colpiti mostrava delezioni mitocondriali molteplici interpretarono come rappresentanti l'eterozigosità la quale in alcune individui era manifestò by sordità, diabete mellito, o psichiatrici malattia. Vedere anche 598500.

Now che uno specifico gene on 4p16.1 che è mutato nella sindrome di Wolfram è stato identificato e its caratteristiche inizialmente determinarono, it può essere possibile per determinare la relazione fra the autosomica mutazioni e the molteplici delezioni nel DNA mitocondriale osservarono by Rotig ed altri (1993), Barrientos ed altri (1996), ed altri.

Fra i 31 Lebanese WFS pazienti from 17 famiglie, Medlej ed altri (2004) trovato WFS1 gene mutazioni in 3 famiglie (23.5%); no anormalità vennero trovate nel DNA mitocondriale.

GENETICA MOLECOLARE

Strom ed altri (1998) identificarono perdita-of-funzione mutazioni in entrambi alleli del WFS1 gene in pazienti con la sindrome di Wolfram. Homozygous mutazioni vennero trovati in 5 famiglie; eterozigosi composta vennero trovate in 3 altre famiglie. In una ninth famiglia, solo a eterozigoti stop mutazione vennero trovate. No mutazioni in either allele vennero trovate in 3 altre famiglie.

Hardy ed altri (1999) condusse diretta DNA sequenziazione to screen l'intera codificanti regione del WFS1 gene in 30 pazienti from 19 inglesi una parentela con la sindrome di Wolfram. DNA era anche vagliarono per strutturali riarrangiamenti (delezioni e duplicazioni) e mutazioni puntiformi in mtDNA. No patogeniche mutazioni del mtDNA vennero trovati in questo cohort. Gli autori identificarono 24 mutazioni nel WFS1 gene: 8 nonsenso mutazioni, 8 mutazioni missenso, 3 in-frame delezioni, 1 in-frame inserzione, e 4 frameshift mutazioni. Di queste, 23 erano nuove mutazioni, e most avvenne nell'esone 8. Most pazienti erano eterozigoti composti per 2 mutazioni, e non c'era comune fondatore mutazione. No chiara-cut correlazioni fra ogni del osservarono mutazioni e gravità della malattia vennero trovati. Non c'erano ovvie mutazione hotspots o insiemi.

Khanim ed altri (2001) stabilirono che mutazione analisi del WFS1 gene aveva identificarono mutazioni in 90% dei pazienti con la sindrome di Wolfram.

Hansen ed altri (2005) identificarono mutazioni nel WFS1 gene in 8 membri colpiti di 7 famiglie danesi con la sindrome di Wolfram. Quattro del mutazioni erano novel. Mutazioni vennero identificati in 11 of 14 malattia cromosomi; in 3 famiglie, solo 1 mutazione vennero trovate.

Con aplotipo e analisi della sequenza in una 3-generazioni danesi famiglia segregante un autosomica dominante Wolfram-like sindrome, Eiberg ed altri (2006) esclusero esclusero collegamento al OPA4 (605293) e OPA5 (610708) loci e esclusero mutazioni nel OPA1 (605290), OPA3 (606580), GJB2 (121011), e GJB6 (604418) geni. una positiva punteggio lod of 1.61 per 4p16.3 seguita by sequenziazione led al identificazione of eterozigotosità per una mutazione missenso nel WFS1 gene (606201.0020) in individui colpiti. La mutazione non venne trovato in non colpiti membri della famiglia o nel 2 membri della famiglia con isolata congenita insufficienza uditiva.

VEDERE ANCHE

Bretz ed altri (1970); Cremers ed altri (1977); Fraser e Gunn (1977); Gossain ed altri (1975); Gunn ed altri (1976); Hurley ed altri (1967); Monson e Boucher (1983); Niemeyer e Marquardt (1972); Peden ed altri (1986); Pilley e Thompson (1976); Richardson e Hamilton (1977); Sauer ed altri (1973); Stevens e MacFadyen (1972)

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COLLABORATORI

Victor A. McKusick - aggiornamento : 3 ottobre 2007
Marla J. F. O'Neill : 16 giugno 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 28 dicembre 2005
John A. Phillips, III - aggiornamento : 22 luglio 2005
Ada Hamosh - riorganizzazione : 15 agosto 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 25 giugno 2001
George E. Tiller - aggiornamento : 23 maggio 2001
Ada Hamosh - aggiornamento : 26 aprile 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 5 aprile 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 13 aprile 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 16 novembre 1999
John A. Phillips, III - aggiornamento : 24 marzo 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 7 gennaio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 settembre 1998

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 3 giugno 1986

REVISIONI

alopez : 5 ottobre 2007
terry : 3 ottobre 2007
carol : 23 gennaio 2007
wwang : 16 giugno 2006
wwang : 1 marzo 2006
ckniffin : 28 dicembre 2005
alopez : 22 luglio 2005
terry : 22 febbraio 2005
carol : 5 marzo 2004
terry : 19 febbraio 2004
mcapotos : 21 dicembre 2001
carol : 21 agosto 2001
carol : 15 agosto 2001
carol : 15 agosto 2001
mcapotos : 6 luglio 2001
terry : 25 giugno 2001
cwells : 25 maggio 2001
cwells : 23 maggio 2001
mcapotos : 3 maggio 2001
terry : 26 aprile 2001
cwells : 12 aprile 2001
cwells : 9 aprile 2001
terry : 5 aprile 2001
carol : 8 maggio 2000
terry : 13 aprile 2000
mgross : 24 novembre 1999
terry : 16 novembre 1999
terry : 6 novembre 1999
mgross : 7 aprile 1999
mgross : 24 marzo 1999
mgross : 17 marzo 1999
carol : 18 gennaio 1999
terry : 7 gennaio 1999
alopez : 28 settembre 1998
joanna : 28 settembre 1998
joanna : 28 settembre 1998
joanna : 28 settembre 1998
carol : 18 agosto 1998
terry : 3 giugno 1998
psherman : 16 aprile 1998
mark : 25 ottobre 1996
terry : 16 ottobre 1996
terry : 7 maggio 1996
mark : 6 maggio 1996
terry : 23 aprile 1996
carol : 19 ottobre 1994
davew : 20 luglio 1994
terry : 2 maggio 1994
mimadm : 19 febbraio 1994
carol : 7 maggio 1993
carol : 23 luglio 1992