#220111	Esami genetici
SINDROME DI LEIGH DI TIPO FRANCO-CANADESE; LSFC

Locus della mappa genica 2p21-p16

CONTENUTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché la sindrome di Leigh di tipo franco-canadese è causata da mutazione nel gene LRPPRC (607544).

Per una descrizione fenotipica ed una discussione sull'eterogeneità genetica della sindrome di Leigh, vedere 256000.

CARATTERISTICHE CLINICHE

Sono conosciute due forme cliniche di carenza della citocromo c ossidasi (COX, complesso IV) (220100) (DiMauro ed altri, 1990): una forma 'muscolare' nella quale predomina una marcata debolezza, ed una forma 'non muscolare' che si presentava con la malattia di Leigh, una malattia neurodegenerativa del tronco cerebrale, cerebello, e gangli basali, con simmetriche, ben demarcate regioni di necrosi, gliosi, e proliferazione vascolare (van Erven ed altri, 1987). La malattia di Leigh può anche essere la conseguenza di altri errori congeniti del metabolismo energetico, tipo la carenza di piruvato deidrogenasi (266150), la carenza del complesso I (252010), e mutazione nel DNA del gene mitocondriale per il complesso V (516060).

Nella regione Saguenay-Lac Saint Jean (SLSJ) della provincia del Quebec in Canada, Merante ed altri (1993) descrissero una forma biochimicamente distinta della sindrome di Leigh con carenza di COX. Si osservavano trentaquattro bambini con un fenotipo simile consistente in ritardo dello sviluppo, ipotonia, lieve dismorfismo facciale, acidosi metabolica cronica ben compensata, ed alta mortalità dovuta a episodi di grave acidosi e coma. L'attività enzimatica era quasi normale nei reni e nel cuore, il 50% del normale nei fibroblasti e nei muscoli scheletrici, e quasi assente nel cervello e nel fegato. La carenza di attività enzimatica appariva derivare dall'incapacità ad assemblare un complesso enzimatico attivo. La sequenza di cDNA delle subunità VIa e VIIa della citocromo ossidasi erano normali. Merante ed altri (1993) dimostrarono che il difetto sottostante era la carenza di COX, che era particolarmente grave nel fegato.

Morin ed altri (1993) descrissero i ritrovamenti clinici di 15 dei 34 pazienti riportati da Merante ed altri (1993) i quali avevano evidenze biochimiche della carenza di COX. Quindici pazienti dei quali i ritrovamenti clinici erano riportati dettagliatamente avevano dai 6 mesi agli 11 anni; 11 bambini morirono in episodi di acidosi metabolica fulminante. Questo pazienti avevano elevati livelli di lattato nel sangue e nel fluido cerebrospinale,  livelli diminuiti di bicarbonato nel sangue, ed un normale pH del sangue. Vennero trovate alterazioni caratteristiche di malattia di Leigh nel sistema nervoso centrale e venne trovata steatosi microvescicolare nel fegato di tutti i pazienti colpiti nei quali venne condotta l'esaminazione postmortem. Merante ed altri (1993) trovarono che la gravità del difetto biochimico variava grandemente nei diversi tessuti. L'attività della COX nei fibroblasti cutanei, negli amniociti, e nei muscoli scheletrici era il 50% del normale, mentre nei reni e nel cuore essa era quasi normale. D'altra parte il cervello ed il fegato, avevano una attività molto bassa. La carenza di attività appariva derivare da un insufficienza di assemblaggio del complesso della citocromo ossidasi nel fegato, ma venne trovato che i livelli di mRNA per entrambe le subunità codificate mitocondrialmente e dal DNA nucleare nel fegato e fibroblasti cutanei erano gli stessi dei controlli. La sequenza del cDNA delle subunità VIa e VIIa della citocromo ossidasi specifica del fegato venne determinata in campioni di fegato e fibroblasti cutanei dei pazienti e mostrava una normale sequenza codificante. Le analisi di segregazione erano coerenti con ereditarietà autosomica recessiva.  

MAPPATURA

Per l'identificazione del gene coinvolto nella forma della malattia di Leigh, di Saguenay-Lac Saint Jean Lee ed altri (1998) condussero una mappatura di collegamento disequilibrium con un 318-marcatore larga scansione genomica usando DNA da 14 individui colpiti e dai loro genitori. Un marcatore nel cromosoma 2 mostrava significanza collegamento disequilibrium. Ulteriori esami con altri individui colpiti ed altri marcatori estendentisi approssimativamente da 8 a 10 cM e l'osservazione di eventi di ricombinazione avvicinarono la regione critica per la carenza di citocromo ossidasi SLSJ approssimativamente da 1 a 2 cM.

Lee ed altri (2001) condussero una larga scansione genomica collegamento disequilibrium e localizzarono il gene LSFC in 2p16. Con l'identificazione di un comune aplotipo ancestrale, essi limitarono la regione critica approssimativamente a 2 cM fra D2S119 e D2S2174.

GENETICA MOLECOLARE

Lee ed altri (2001) condussero una vagliatura per mutazione del gene COX7A2L (605771), con la quale mapparono al cromosoma 2, in pazienti con LSFC e nei controlli e non trovarono mutazioni funzionali.

In 21 su 22 pazienti con LSFC, Mootha ed altri (2003) identificarono una mutazione omozigote nel gene LRPPRC (607544.0001). Il paziente rimanente aveva una composizione eterozigote; vedere 607544.0001.

GENETICA DI POPOLAZIONE

Nella popolazione franco-canadese del Saguenay-Lac St. Jean regione della provincia del Quebec, De Braekeleer (1991) stimarono la prevalenza alla nascita della carenza di citocromo c ossidasi essere 1 ogni 2.473, dando una frequenza di 1 portatore ogni 28.

Morin ed altri (1993) stimarono l'incidenza della LSFC a 1 ogni 2.063 nati vivi fra il 1979 ed il 1990, dando un rapporto di 1 portatore ogni 23 abitanti nella regione SLSJ. La ricostruzione genealogica di 54 portatori sicuri identificò 26 ancestrali comuni a tutti di loro. Di questi, 22 erano europei del 17o secolo, suggerendo che la carenza del gene COX venne introdotta nella popolazione franco-canadese con i primi settlers.

RIFERIMENTI

1. De Braekeleer, M. :

Malattie ereditarie nel Saguenay-Lac-St-Jean (Quebec, Canada). Hum. Hered. 41: 141-146, 1991.
PubMed ID : 1937486

 

2. DiMauro, S.; Lombes, A.; Nakase, H.; Mita, S.; Fabrizi, G. M.; Tritschler, H.-J.; Bonilla, E.; Miranda, A. F.; DeVivo, D. C.; Schon, E. A. :

Carenza di citocromo ossidasi (COX). Pediat. Res. 28: 536-541, 1990.
PubMed ID : 2175026

3. Lee, H. R. N.; Rioux, J. D.; Daly, M. J.; Lander, E. S.; Hudson, T. J.; Morin, C. C.; Robinson, B. H. :

Mappatura genetica della carenza di citocromo ossidasi di Saguenay-Lac-Saint-Jean. (Estratto) Am. J. Hum. Genet. 63: A296 solo, 1998.

4. Lee, N.; Daly, M. J.; Delmonte, T.; Lander, E. S.; Xu, F.; Hudson, T. J.; Mitchell, G. A.; Morin, C. C.; Robinson, B. H.; Rioux, J. D. :

Una scansione intero genoma collegamento-disequilibrium è localizzato a 2p16 nella carenza di citocromo ossidasi di Saguenay-Lac-Saint-Jean. Am. J. Hum. Genet. 68: 397-409, 2001.
PubMed ID : 11156535

5. Merante, F.; Petrova-Benedict, R.; MacKay, N.; Mitchell, G.; Lambert, M.; Morin, C.; De Braekeleer, M.; Laframboise, R.; Gagne, R.; Robinson, B. H. :

Una forma biochimicamente distinta della carenza di citocromo ossidasi (COX) nel Saguenay-Lac-Saint-Jean regione of Quebec. Am. J. Hum. Genet. 53: 481-487, 1993.
PubMed ID : 8392290

 

6. Mootha, V. K.; Lepage, P.; Miller, K.; Bunkenborg, J.; Reich, M.; Hjerrild, M.; Delmonte, T.; Villeneuve, A.; Sladek, R.; Xu, F.; Mitchell, G. A.; Morin, C.; Mann, M.; Hudson, T. J.; Robinson, B.; Rioux, J. D.; Lander, E. S. :

Identificazione di un gene umano causante carenza di citocromo c ossidasi con la genomica integrativa. Proc. Nat. Acad. Sci. 100: 605-610, 2003.
PubMed ID : 12529507

 

7. Morin, C.; Mitchell, G.; Larochelle, J.; Lambert, M.; Ogier, H.; Robinson, B. H.; De Braekeleer, M. :

Aspetti clinici, metabolici, e genetici della carenza di citocromo c ossidasi in Saguenay-Lac-Saint-Jean. Am. J. Hum. Genet. 53: 488-496, 1993.
PubMed ID : 8392291

8. van Erven, P. M. M.; Cillessen, J. P. M.; Eekhoff, E. M. W.; Gabreels, F. J. M.; Doesburg, W. H.; Lemmens, W. A. J. G.; Slooff, J. L.; Renier, W. O.; Ruitenbeek, W. :

Sindrome di Leigh, una encefalo(mio)patia mitocondriale: una revisione della letteratura. Clin. Neurol. Neurosurg. 89: 217-230, 1987.
PubMed ID : 3319345

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 10 luglio 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 12 febbraio 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 febbraio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 30 novembre 1998

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 30 agosto 1993

REVISIONI

terry : 22 febbraio 2005
carol : 10 luglio 2003
ckniffin : 10 luglio 2003
ckniffin : 10 luglio 2003
mgross : 14 febbraio 2003
mgross : 14 febbraio 2003
terry : 12 febbraio 2003
carol : 26 marzo 2001
mcapotos : 12 marzo 2001
carol : 24 ottobre 2000
carol : 29 settembre 1999
carol : 22 marzo 1999
terry : 24 febbraio 1999
alopez : 8 dicembre 1998
alopez : 30 novembre 1998
carol : 13 luglio 1996
davew : 1 giugno 1994
mimadm : 11 marzo 1994
carol : 18 ottobre 1993
carol : 8 settembre 1993
carol : 30 agosto 1993

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