Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché
la carenza di citocromo c ossidasi può essere causata da mutazioni in numerosi
geni codificati sia dal nucleo che
dai mitocondriali. Mutazioni associate con la malattia sono state identificate in numerosi
geni mitocondriali COX, MTCO1 (516030),
MTCO2 (516040),
MTCO3 (516050),
come pure nel tRNA mitocondriale(ser) (MTTS1;
590080) e tRNA mitocondriale (leu) (MTTL1;
590050).
Mutazioni nei geni nucleari includono COX10 (602125)
e SCO1 (603644).
La carenza di COX causata da mutazione in SCO2 (604272)
è associata con la cardioencefalomiopatia infantile fatale (604377).
La carenza di citocromo c ossidasi associata con la sindrome di Leigh (vedere
256000) può essere causata da mutazione nel gene SURF1 (185620)
o nel gene per COX15 (603646).
La carenza di citocromo c ossidasi associata con la sindrome di Leigh di tipo franco-canadese (LSFC;
220111) è causata da mutazione nel gene LRPPRC (607544).
DESCRIZIONE
Il complesso IV (citocromo c ossidasi;
EC 1.9.3.1) è l'enzima terminale della catena respiratoria ed è costituito da 13 subunità polipeptidiche, 3 delle quali
sono codificate dal DNA mitocondriale. Le 3
proteine del complesso della citocromo ossidasi
codificate mitocondrialmente sono le subunità
catalitiche che attuano la funzione di trasporto che
porta fuori gli elettroni (Saraste,
1983). Vedere
123995 per discussione di alcune delle subunità
codificate dal DNA nucleare.
Shoubridge (2001) fornì una completa
rassegna della carenza di citocromo c ossidasi e notò che la maggior parte
delle isolate carenze di COX sono ereditate come
malattie autosomiche recessive causate da mutazioni
nei geni codificati dal nucleo; mutazioni nei geni per le subunità COX
codificate dal mtDNA sono relativamente
rare.
CARATTERISTICHE CLINICHE
La carenza di citocromo c ossidasi è clinicamente
eterogenea, andante dalla isolata miopatia a grave malattia multisistemica, con insorgenza dall'infanzia all'età adulta (Shoubridge,
2001).
Van Biervliet ed altri (1977) descrissero una
famiglia olandese nella quale 1 fratello e due sorelle gemelle, morirono di miopatia mitocondriale infantile, acidosi
lattica, e della sindrome renale de Toni-Fanconi-Debre dovuta alla carenza di citocromo c ossidasi. Le gocce lipidiche e
l'accumulazione focale di glicogeno potevano essere attribuite al blocco del metabolismo ossidativo terminale. Un simile difetto nei tubuli renali era presumibilmente
responsabile per le proteinuria, glicosuria,
iperfosfaturia, ipercalciuria, e amminoaciduria generalizzate. Cuore, fegato, e cervello erano risparmiati.
Willems ed altri (1977) riportarono un
associazione fra carenza di citocromo c ossidasi e
encefalomielopatia di Leigh in un bambino che morì all'età di 6
anni. Vedere
256000
per una completa discussione della carenza di COX
associata con la sindrome di Leigh.
DiMauro ed altri (1980) riportarono di un infante
con ipotonia, ptosi, diminuzione dei riflessi, poppata scarsa,
acidosi lattica, proteinuria, glucosuria, e aminoaciduria che morì all'età di 3 mesi e mezzo. La biopsia muscolare
mostrò aumento delle gocce lipidiche e mitocondri anormali. La citocromo c ossidasi era diminuita nei muscoli scheletrici e reni.
Muller-Hocker ed altri (1983) studiarono 2 sorelle turche che avevano sviluppato apatia, suzione insufficiente,
e ipotonia muscolare progressiva generalizzata nel
periodo neonatale e morirono a 7 settimane dalla nascita. Entrambe le
bambine avevano iperamminoaciduria generalizzata.
L'encefalopatia epatica era assente. L'autopsia mostrò metamorfosi grassa del fegato, idroureteri bilaterale, calcificazioni renotubulari, e
miopatia generalizzata con accumuli lipidici, principalmente nelle fibre di tipo I. L' attività della citocromo c ossidasi era assente non solo nelle fibre miopatiche ma anche nella 'maggior
parte delle fibre muscolari
morfologicamente non alterate.'
Eshel ed altri (1991) descrissero una parentela di
Beduini con 6 bambini colpiti in 3
rami famigliari correlati come doppi primi cugini. Essi avevano
una miopatia mitocondriale che si presentava con
debolezza muscolare progressiva, crescita insufficiente,
acidosi tubulare renale prossimale, e acidemia lattica
portante alla morte. I bambini colpiti erano 3
femmine e 3 maschi. Dei bambini studiati più estensivamente, 2 morirono a 5 mesi e 1 a 16
mesi. La citocromo c ossidasi era marcatamente
ridotta nei muscoli scheletrici estratti di tutti 3. Le
risultanze su questi vennero descritte originalmente da
Van Biervliet ed altri (1977).
Chabrol ed altri (1994) descrissero una bambina di 3 anni la quale, dopo 3 mesi di trattamento con acido valproico
per l'epilessia mioclonica, sviluppò una insufficienza epatica fatale. La carenza della citocromo c ossidasi trovata
nei linfociti circolanti e nel fegato postmortem e
nelle colture di fibroblasti cutanei si pensò avessero resa la paziente suscettibile
alla insufficienza epatica. Nei muscoli venne trovata una
catena respiratoria pienamente funzionale. La sensibilità all'acido valproico è stata descritta in associazione con
la carenza di ornitina transcarbamilasi (311250),
argininemia (207800),
e citrullinemia (215700),
tutte causa di iperammoniemia.
Bakker ed altri (1996) riportarono il caso di un ragazzo, un secondo bambino
di genitori non consanguinei, il quale era nato dopo gravidanza a termine e
parto normale. Era la terza gravidanza della madre: la prima finì a 19
settimane con la morte in utero dei gemelli; la seconda finì a termine con la
nascita di un bambino sano. Il paziente venne ricoverato in ospedale il primo
giorno di vita per esaminare la sua difficoltà di alimentazione e la tachipnea.
Le indagini di laboratorio rivelarono grave acidosi metabolica con elevati
livelli di lattato e piruvato. Il complesso IV mostrava una riduzione di circa
2 volte nell'attività enzimatica nei fibroblasti, linfoblasti, e fegato, e nei
muscoli la riduzione era più grave.
Dopo che l'iniziale acidosi lattica era stato corretta con il trattamento
erano evidenti anormalità strutturali e funzionali del cervello. La leucomalacia periventricolare
era assente, mentre la mielinizzazione era progredita
attorno ai ventricoli laterali, ai rami capsulari anteriore e posteriore, ed al
talamo. Era presente una rimarcabile atrofia subcorticale degli emisferi
cerebellari, ed il cerebello era
colpito da grave atrofia di entrambi i vermis e
degli emisferi cerebellari.
Bakker ed altri (1996) riportarono che le
anormalità trovate nelle neuro-imaging riflettevano una malattia
progressiva del cervello piuttosto che sequelare il danno perinatale, ma notarono
che non erano stati trovati in questo paziente
i ritrovamenti MRI tipici
della sindrome di Leigh, un'altra presentazione della carenza di COX (DiMauro
ed altri, 1994). Gli autori suggerirono che questo caso era
un
raro tipo di encefalopatia progressiva
associata con carenza di COX ad insorgenza precoce.
In uno studio su 157 pazienti con difetti della catena respiratoria,
von Kleist-Retzow ed altri (1998) trovarono che
la carenza risiedeva nel complesso I nel 33%, nel complesso IV nel 28%, e nel complesso I e IV
nel 28%.
La carenza del complesso II e complesso III arrivano al 4% e 7% dei casi, rispettivamente. Le principali caratteristiche cliniche in questa serie erano ipotonia troncale
(36%), prenatale (20%) e post natale (31%) ritardo
nella crescita, cardiomiopatia (24%), encefalopatia
(20%), e insufficienza epatica (20%). Non vennero trovate correlazioni fra il tipo di difetto della catena respiratoria e
la presentazione clinica, ma le carenze di complesso I e complesso I+IV erano significativamente più
frequenti nei casi di cardiomiopatia (P meno del
0,01) ed insufficienza epatica (P meno del 0,05),
rispettivamente. Per l'intera serie il rapporto fra i sessi
era per la maggior parte bilanciato ma era sbilanciato verso i maschi essendo
questi colpiti con carenza del complesso I. Veniva osservato un alto rapporto di consanguineità fra i genitori nelle carenze del complesso IV (20%) e del complesso I+IV (28%)
, e nelle famiglie nordafricane (76%),
suggerendo una ereditarietà autosomica recessiva.
Rubio-Gozalbo ed altri (1999) riportarono di un bambino con caratteristiche
della atrofia muscolare spinale il quale presentava ipotonia, e debolezza
assiale grave degli arti con postura a rana, ma muscolatura bulbare normale. Il
bambino morì all'età di 5 mesi di
insufficienza respiratoria progressiva. L'EMG mostrava una distribuzione
irregolare di forme d'onda positive e
di potenziali di fibrillazione, ma normale velocità di conduzione nervosa motoria. La biopsia muscolare mostrava
una preponderanza di fibre di tipo I, con atrofia di
entrambi i tipi di fibre. Era presente una cardiomiopatia
ipertrofica asintomatica. L' attività della citocromo c ossidasi era assente da tutte
le fibre muscolari intrafusali e l'attività era ridotta nelle colture di fibroblasti cutanei.
Le analisi Western blot
dimostrarono diminuiti livelli di tutte le subunità COX.
Le analisi del DNA mitocondriale e del gene SMN erano irrilevabili.
Haller ed altri (1989) trovarono carenza di COX in una
donna di 27 anni con intolleranza
all'esercizio da tutta la vita marcata da dispnea e
tachicardia all'esercizio, associate con prematuro affaticamento dei
muscoli attivi e con acidosi lattica all'esercizio.
GENETICA MOLECOLARE
Mutazioni nei geni codificati dai mitocondri
In una ragazza di 15 anni con carenza di COX
che si manifestava come crampi muscolari indotti dall'esercizio e
mioglobinuria,
Keightley ed altri (1996) identificarono una delezione da 15-bp nel gene MTCO3 (516050.0003).
In una donna di 36 anni con carenza di COX, intolleranza
all'esercizio, miopatia prossimale, ed episodi di
encefalopatia accompagnata da acidemia lattica,
Hanna ed altri (1998) identificarono una mutazione nonsenso nel gene MTCO3 (516050.0004).
Tiranti ed altri (2000) identificarono una
mutazione frameshift nel gene MTCO3 (516050.0005)
in una ragazza con carenza di COX con paraparesi spastica,
oftalmoplegia, moderato ritardo mentale, acidosi
lattica, e lesioni 'simil-Leigh' nei gangli basali.
Jaksch ed altri (1998) studiarono 21 individui non imparentati con malattie mitocondriali e predominante
(7 individui) o isolata (14 individui) carenza di COX. Vennero esaminati per
le mutazioni associate alla malattia venticinque geni mitocondriali (3 geni per
la subunità COX
e 22 geni tRNA) e 10 geni nucleari per la subunità COX. Vennero trovate due
distinte mutazioni del tRNA (590080.0001
e
590080.0003) in ognuno dei 4
pazienti di un sottogruppo con sordità neurosensoriale, atassia, epilessia mioclonica, e ritardo
mentale. Uno di questi pazienti, come pure sua madre e sua sorella, avevano inoltre una mutazione (516030.0004)
nel gene mitocondriale codificante la subunità COX I
(MTCO1).
Bruno ed altri (1999) riportarono di una donna italiana di 21 anni alla
quale all'età di 3 anni era stata
trovata una cataratta bilaterale, la quale richiese trattamento chirurgico. All'età di 7 anni, sviluppò sordità neurosensoriale
progressiva. Negli anni a seguire, sviluppò epilessia mioclonica
con evidenze elettroencefalografiche (EEG) di onde lente e punte isolate, atassia cerebellare, lieve
debolezza muscolare, e progressiva perdita di visione. A
12 anni, mostrava acidemia iperlattica ed elevata creatina chinasi serica.
L'esaminazione clinica all'età di 21 anni mostrava atrofia muscolare diffusa,
grave debolezza muscolare generalizzata, atassia degli arti, grave difetto
visivo con atrofia ottica, e completa sordità. La MRI del cervello mostrava
diffusa atrofia cerebellare e iperintensità bilaterali simmetriche nei gangli basali.
Le analisi del DNA mitocondriale rivelarono una mutazione nel gene per la subunità COX I (516030.0006).
In una famiglia con carenza di COX,
Clark ed altri (1999) identificarono una mutazione
nel codone di iniziazione del gene MTCO2 (516040.0001).
Il caso indice era la madre, una donna di 57 anni
di intelletto normale con una storia di affaticamento e instabilità
dell'andatura da 5 - 10 anni. Non c'erano evidenze cliniche di malattia retinica, sordità, debolezza
muscolare, o malattia cardiaca. Suo figlio di 34 anni
era colpito gravemente. Sebbene normale alla nascita e nella prima fanciullezza, all'età di 5 anni sviluppò
progressiva andatura atassica e finì in carrozzina all'età di 25 anni. Lui era gravemente
danneggiato cognitivamente. L'esaminazione clinica
dimostrava atrofia ottica bilaterale, retinopatia pigmentaria, un marcato decremento
nella visione dei colori, e
lieve deperimento muscolare distale. Il carico mutazionale era
presente al 67% nei muscoli del caso indice ed al 91%
nei muscoli del figlio clinicamente colpito. I campioni delle biopsie muscolari rivelarono isolata
carenza di COX e
proliferazione mitocondriale.
Sacconi ed altri (2003) condussero una ampia ricerca
in 30 pazienti con carenza conosciuta di citocromo C e fenotipi clinici varianti per
le mutazioni usando 25 geni mitocondriali (3 geni per la subunità COX e 22 geni
per il tRNA) e 7 geni nucleari per la subunità COX. Vennero trovate solo 3
mutazioni, tutte nei geni nucleari. Gli
autori suggerirono che le mutazioni COX nel mtDNA sono rare.
Meulemans ed altri (2006) riportarono di un ragazzo
di 13 anni con combinata carenza dei complessi I e IV mitocondriali (252010) associata con una mutazione nel gene MTTN (590010.0003).
Egli aveva un fenotipo complesso coinvolgente molteplici
sistemi d'organo. Da bambino aveva avuto crescita insufficiente, insufficienza renale, e ritardo mentale.
Successivamente sviluppò atassia progressiva,
debolezza muscolare, attacchi epilettici, e
aumento del lattato serico e nel CSF. La scansione CT al cervello
mostrava calcificazioni nei gangli basali. Il carico mutazionale mitocondriale nei muscoli scheletrici e
nei fibroblasti del paziente era del 97% e 50%, rispettivamente.
Mutazioni nei geni codificati dal nucleo
In una serie di 18 pazienti con isolata carenza di COX,
Parfait ed altri (1997) non riuscirono ad identificare
mutazioni nelle 3 subunità COX del complesso IV codificate mitocondrialmente (MTCO1, MTCO2, e MTCO3).
Gli autori conclusero che le mutazioni causanti la malattia potrebbero trovarsi nei geni nucleari codificanti
le subunità COX o
proteine coinvolte nell'assemblaggio del complesso.
Papadopoulou ed altri (1999) identificarono
mutazioni nel gene SCO2 (vedere, per es.,
604272.0001) in 3 infanti non imparentati con carenza di COX
associata a cardioencefalomiopatia infantile fatale (604377).
Studi immunoistochimici lasciavano intendere che la carenza enzimatica, che era più grave nei muscoli scheletrici e cardiaco, era dovuto alla perdita del DNA
mitocondriale codificante le subunità COX.
Valnot ed altri (2000) condussero uno studio di associazione genetica in una famiglia
di consanguinei con un
isolato difetto della citocromo c ossidasi e mapparono il gene della malattia al cromosoma 17p13.1-q11.1,
vicino a COX10,
un gene che codifica una proteina per l'assemblaggio del complesso IV.
Venne identificata una mutazione omozigote missenso nel gene COX10 (602125.0001).
Le analisi Western blot dei fibroblasti del paziente rivelarono livelli pressoché
irrintracciabili della subunità COX II.
Inoltre, l'allele mutante non era in grado di correggere la corda mutante cox10
di lievito, confermando con ciò gli effetti
biochimici della mutazione.
Valnot ed altri (2000) descrissero la carenza di COX
causata da mutazione nel gene SCO1 (603644.0001-603644.0002).
I pazienti presentavano insufficienza epatica e disturbi
neurologici.
In 21 di 22 pazienti con la sindrome di Leigh di tipo franco-canadese associata con
carenza di COX,
Mootha ed altri (2003) identificarono una mutazione omozigote nel gene LRPPRC (607544.0001).
Il rimanente paziente aveva una composizione eterozigote
per
607544.0001 e
607544.0002.
Sacconi ed altri (2003) condussero una ampia ricerca
per mutazioni usando 25 geni mitocondriali e 7 geni nucleari per le subunità COX in 30 pazienti con conosciuta
carenza di
citocromo C e fenotipi clinici variabili.
Vennero trovate solo 3 mutazioni; una nuova mutazione SURF1 in un paziente con sindrome di Leigh ed 1
mutazione SCO2 nuova ed 1
conosciuta in un paziente con una cardiomiopatia ipertrofica.
In un paziente con la sindrome di Leigh dovuta a carenza di citocromo c ossidasi,
Oquendo ed altri (2004) identificarono
omozigosità per una mutazione nel gene COX15 (603646.0001).
Antonicka ed altri (2003) riportarono di 2
pazienti non imparentati con carenza di COX causata da
mutazioni nel gene COX10 (602125.0002-602125.0005).
Uno dei pazienti aveva sordità neurosensoriale,
anemia, e cardiomiopatia ipertrofica, mentre l'altro paziente aveva caratteristiche coerenti con la sindrome di Leigh. Gli autori enfatizzarono
le differente
caratteristiche fenotipiche.
CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO
I geni nucleari COX10, SURF1, e SCO2, tutti collegati
alla isolata carenza di COX, sono coinvolti nella maturazione e assemblaggio
della COX, enfatizzando il maggiore ruolo di tali geni nella patologia COX.
Valnot ed altri (2000) notarono la differenza nel fenotipo clinico causata da mutazioni in
questi 3
geni. Mutazioni SURF1 sono associate con la
encefalomiopatia necrotizzante subacuta, conosciuta come sindrome di Leigh. I pazienti con mutazioni SCO2 presentano encefalocardiomiopatia. I pazienti con
la mutazione COX10 presentano tubulopatia e leucodistrofia.
Bohm ed altri (2006) pubblicarono uno studio retrospettivo multicentrico
su 180 bambini con
carenza di COX
nella popolazione della Slavonia, includendo 101 pazienti con
isolata carenza del complesso IV e 79 con combinata
carenza dei complessi della catena respiratoria. Vennero identificate mutazioni
patogeniche in 75 pazienti.
Mutazioni nel gene SURF1 vennero trovati in 47
bambini di 35 famiglie, con una specifica delezione di 2-bp (845delCT;
185620.0014) presente nel 89% di alleli indipendenti. Tutti i bambini con
mutazioni SURF1 avevano la sindrome di Leigh. Nove bambini con encefalomiopatia
e/o cardiomiopatia aveva mutazioni nel gene SCO2, tutti coloro erano portatori
dell'allele 1541G-A (604272.0002).
Nove bambini con combinata carenza avevano differenti
delezioni del DNA mitocondriale o deplezioni, includendo
6 con una comune mutazione MTTL1 (3243A-G;
590050.0001). Clinicamente, i pazienti presentavano
nell'infanzia o prima fanciullezza encefalopatia e
danneggiamento del sistema nervoso combinati con crescita insufficiente. Il
lattato nel sangue e CSF era aumentato nel 85% e
81% dei casi esaminati, rispettivamente. I bambini con malattia ad insorgenza più
precoce, specialmente quelli con
mutazioni nei geni SURF1 e SCO2, avevano la malattia più grave. Il sessantasei per cento dei pazienti morì nella fanciullezza, quasi la metà di loro entro
i primi 18
mesi di vita.
GENETICA DI POPOLAZIONE
Nella popolazione franco-canadese del Saguenay-Lac St. Jean, regione della
provincia del Quebec,
De Braekeleer (1991) stimò la prevalenza alla
nascita della carenza di citocromo c ossidasi essere pari a 1 ogni
2.473 nati, dando la frequenza dei portatori a 1 ogni 28.
MODELLO ANIMALE
Agostino ed altri (2003) crearono un topo
costitutivo knockout per SURF1 (185620).
Postimpiantazione la letalità embrionale colpiva il 90% degli omozigoti
Surf1 -/-; approssimativamente il 30% degli animali nati vivi morì entro il
primo
mese, e un aggiuntivo 15% morì entro i primi 6
mesi di vita. Veniva osservato un significativo deficit nella forza muscolare e
nelle performance motorie , senza ovvie anormalità nella morfologia del cervello o aperti
sintomi neurologici. Venne trovato un profondo e isolato difetto dell'attività COX nei muscoli scheletrici e fegato, ed
una ridotta reazione istochimica alla COX; era inoltre presente una
proliferazione mitocondriale nei muscoli scheletrici.
Un knockout per Surf1 costituito è associato con alta letalità embrionica,
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9843204
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 30 maggio 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 7 novembre 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 5 gennaio 2005
George E. Tiller - aggiornamento : 4 gennaio 2005
Natalie E. Krasikov - aggiornamento : 26 marzo 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 10 luglio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 9 luglio 2003
Deborah L. Stone - aggiornamento : 24 novembre 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 luglio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 1 marzo 2001
George E. Tiller - aggiornamento : 10 luglio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 novembre 1999
Orest Hurko - aggiornamento : 23 marzo 1999
Michael J. Wright - aggiornamento : 3 marzo 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 novembre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 11 settembre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 dicembre 1997
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 aprile 1997
Jon B. Obray - aggiornamento : 13 luglio 1996
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 3 giugno 1986
REVISIONI
wwang : 6 giugno 2007
ckniffin : 30 maggio 2007
wwang : 19 novembre 2006
ckniffin : 7 novembre 2006
carol : 20 settembre 2005
ckniffin : 31 agosto 2005
terry : 19 aprile 2005
terry : 6 aprile 2005
ckniffin : 5 gennaio 2005
alopez : 4 gennaio 2005
carol : 2 settembre 2004
ckniffin : 2 settembre 2004
carol : 26 marzo 2004
carol : 10 luglio 2003
ckniffin : 10 luglio 2003
ckniffin : 9 luglio 2003
carol : 24 novembre 2001
carol : 24 novembre 2001
mcapotos : 8 agosto 2001
terry : 24 luglio 2001
mcapotos : 12 marzo 2001
mcapotos : 9 marzo 2001
mcapotos : 7 marzo 2001
terry : 1 marzo 2001
carol : 12 dicembre 2000
carol : 12 dicembre 2000
alopez : 10 luglio 2000
alopez : 28 dicembre 1999
alopez : 1 novembre 1999
carol : 6 novembre 1999
terry : 6 novembre 1999
carol : 23 marzo 1999
carol : 22 marzo 1999
mgross : 3 marzo 1999
carol : 19 gennaio 1999
dkim : 14 dicembre 1998
alopez : 30 novembre 1998
terry : 24 novembre 1998
carol : 16 settembre 1998
terry : 11 settembre 1998
carol : 19 agosto 1998
terry : 3 giugno 1998
mark : 9 dicembre 1997
terry : 2 dicembre 1997
terry : 9 luglio 1997
jenny : 15 aprile 1997
terry : 7 aprile 1997
randy : 7 settembre 1996
carol : 15 luglio 1996
carol : 13 luglio 1996
mark : 15 marzo 1996
terry : 5 marzo 1996
terry : 7 maggio 1994
carol : 8 aprile 1994
warfield : 21 marzo 1994
mimadm : 19 febbraio 1994
carol : 27 agosto 1993
supermim : 16 marzo 1992
