Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
La mitocondriale deoxyribonucleotide (dNTP) pool
è separato dal citosolici pool perché la membrana interna mitocondriale è impermeable to charged molecole.
La mitocondriale pool è manteneva by either import
of citosolici dNTPs attraverso dedicato trasportatori o by salvaging desossinucleosidi entro i mitocondri;
apparentemente, enzimi del de novo dNTP sintesi
percorso non sono presente nei mitocondri. In
nonreplicating cellule, dove citosolici dNTP
sintesi è sottoregolati, mtDNA sintesi dipende
solely on the mitocondriale salvage percorso enzimi,
the desossiribonucleoside kinases. Due del 4 umano
desossiribonucleoside kinases, deoxyguanosine chinasi
(DGK) e timidina chinasi-2, sono espresso in
mitocondri. Human DGK, codificato delle DGUOK
gene (601465),
efficiently fosforilates deoxyguanosine e
deoxyadenosine, mentre TK2 fosforilates
desossitimidina, deoxycytidine, e desossiuridina.
Timidina chinasi-2 (TK2) è una
desossiribonucleoside chinasi che fosforilates
timidina, deoxycytidine, e desossiuridina, e anche
fosforilates antiviral e anticancro nucleoside
analogs.
CLONAZIONI
Johansson e Karlsson (1997) clonarono cDNAs
codificante umano TK2. il gene codifica a
234-aminoacidi polipeptide. Sebbene TK2 è credevano
to reside in mitocondri, it contiene no
mitocondriale traslocazione segnale sequenza.
analisi Northern blot rivelarono che TK2 era
ubiquitariamente espresso come 2 trascritti of 2.4 e 4
kb. Espressione del TK2 cDNA rivelarono una 60-kD
proteina con fosforilazione attività simili to
purificato umano TK2. basati on the parziale sequenza della proteina of umano TK2,
Wang ed altri (1999) isolata a umano cervello TK2
cDNA. Questo autori notarono che sebbene il cDNA they
isolata corresponds al intera-lunghezza proteina matura, è probabile essere incomplete perché it
lacks la regione codificante per una mitocondriale
target presequenza. Essi riportarono che la
previsti sequenza della proteina matched che of purificato
TK2, ma differiva a the N-terminus e all'amminoacido
28 dal TK2 sequenza dedotta by
Johansson e Karlsson (1997). TK2 condividono
approssimativamente 40% identità con deoxycytidine
chinasi (125450)
e deoxyguanosine chinasi (601465)
on the aminoacidi livello.
Wang ed altri (1999) caratterizzata entrambi ricombinante e native TK2 forme
e trovarono che la enzima ha larga substrato specificitàe complesso
kinetics, suggerendo che it può giocare un ruolo nel
attivazione of chemotherapeutic nucleoside analogs.
analisi Northern blot indicavano che la TK2 gene era
espresso come molteplici trascritti, alcuni dei quali
mostrano a tessuto-specifiche modello. La più alti livelli
dell'espressione si osservavano nei testicoli e ovary.
MAPPATURA
il gene per the mitocondriale forma of questo gene
è nel cromosoma 16 (Willecke
ed altri, 1977).
Johansson e Karlsson (1997) trovato 2 STS
marcatori nel TK2 cDNA che map al cromosoma 16q22. il gene per the solubile forma of questo enzima (TK1;
188300) era la prima essere assegnarono to uno specifico autosome (cromosoma 17) delle metodo of
cellule somatiche ibridizzazione.
GENETICA MOLECOLARE
Saada ed altri (2001) identificarono 2 mutazioni
in TK2, his90 to asn (188250.0001)
e ile181 to asn (188250.0002),
in 4 individui who sviluppato devastating miopatia e
deplezione of muscolare mtDNA nell'infanzia (609560).
In queste individui, l'attività of TK2 nei mitocondri dei muscoli era ridotta to 14 to 45% del media
valore in sani controllo individui.
Mandel ed altri (2001) identificarono mutazioni
nel DGUOK gene in un'altra forma del mtDNA deplezione
sindrome, the epatocerebrale forma (vedere
251880). Essi notarono che la main apporto of dNTPs
per mtDNA sintesi comes dal salvage percorso
iniziata by DGK e TK2. La associazione del mtDNA
deplezione con mutazioni nel geni codificante queste 2
kinases suggerì che la salvage percorso enzimi sono
coinvolto nel mantenimento of bilanciato mitocondriale
dNTP pools.
.0001 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA MIOPATICA [TK2, HIS90ASN]
In un Ashkenazi ebrei paziente con deplezione del DNA mitocondriale miopatia (609560),
Saada ed altri (2001) trovato a GC-to-AA
sostituzione a nucleotidi 267-268, provocante una
istidina-to-asparagina scambio di amminoacidi a residuo
90 del TK2 gene. Il paziente morì all'età di 4
anni.
.0002 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA MIOPATICA [TK2, ILE181ASN ]
In 3 Muslim-Arab infanti con deplezione del DNA mitocondriale miopatia (609560),
Saada ed altri (2001) trovato a T-to-A
trasversione al nucleotide 542 del TK2 gene,
provocante una isoleucina-to-asparagina cambiamento a
residuo 181. Due dei pazienti erano ventilati meccanicamente all'età di 3 anni a quel tempo del rapporto;
a terzo era morta all'età di 19 mesi.
.0003 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA MIOPATICA [TK2, THR77MET ]
Mancuso ed altri (2002) descrissero un fratello e sorella con
miopatici deplezione del DNA mitocondriale sindrome (609560)
e eterozigosi composta per the descritte precedentemente H90N mutazione (188250.0001)
e una nuova thr77-to-met (T77M) mutazione. Il probando era normale fino a 12 mesi di età quando he
sviluppato frequente cadute e progressive andatura
impairment, portante to inabilità to walk all'età di 26
mesi. All'età di 2 anni lui era unable to stand. Lui
divenne dipendente on ventilazione assistita by 3 anni
di età e morì a 40 mesi di età. Un più vecchia sorella
era similmente colpiti ma con una più lentamente decorso evolvente. All'età di 16 mesi lei iniziarono avere frequente
cadute, debolezza degli arti, e anormalità nell'andatura, e all'età di 4
anni lei non era longer able to walk. Lei aveva
elevati serum CK livelli e acidosi lattica.
In una famiglia originalmente descritta da
Tritschler ed altri (1992) nella quale 3 fra fratelli e sorelle
aveva miopatici deplezione del DNA mitocondriale
sindrome,
Mancuso ed altri (2003) identificarono
omozigosità per the T77M mutazione. I pazienti
aveva 80 to 90% deplezione del DNA mitocondriale nei
muscoli biopsia campioni, e tutti morì di insufficienza respiratoria a 40 anni mesi. La mutazione è vicino a il sito attivo, nel alfa-4 elica della proteina, la
quale è importante per enzima dimerization e
nucleoside recognition. Gli autori notarono che esone 5
è una punto caldo per TK2 mutazioni.
.0004 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA MIOPATICA [TK2, ILE22MET ]
In una famiglia spagnola con genitori non consanguinei,
Mancuso ed altri (2002) trovarono che la
miopatici forma deplezione del DNA mitocondriale
sindrome (609560)
è causata da omozigosità per un ile22-to-met (I22M)
mutazione nel TK2 gene. A fratello e sorella erano colpiti. La sorella aveva grave debolezza e ipotonia
dalla prima mesi di vita e morì all'età di 2
anni. Suo fratello era normale fino all'età di 15
mesi, quando he sviluppato crescente lumbar
lordosis e waddling andatura. Arm e cervical muscoli
erano coinvolto successivamente. Con the dell'età di of 2 anni
he aveva lost his ability to walk. All'età di 3
anni, he aveva grave debolezza prossimale degli arti, deperimento muscolare, ariflessia, e scoliosi. risulta of conduzione nervosa studi erano normali, ma EMG mostrava
cronica parziale denervazione, con fibrillations e
grave perdita di motor unità potenziali. Questo
elettrofisiologiche ritrovamenti erano compatibile con
atrofia muscolare spinale. A the time del studio,
lui era still viva all'età di 4 anni. La evidenze of
più bassa motor neuron malattia era presi to
indicano che l'espressione clinica of TK2
mutazioni non è limitati to miopatia.
Clonazione del cDNA e cromosoma
localizzazione del gene per umano timidina
chinasi 2. J. Biol. Chem. 272:
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3. Mancuso, M.; Salviati, L.; Sacconi, S.;
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6. Tritschler, H.-J.; Andreetta, F.; Moraes,
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8. Willecke, K.; Reuber, T.; Kucherlapati,
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237-245, 1977.
PubMed ID :
605384
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 7 agosto 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 dicembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 19 ottobre 2001
Rebekah S. Rasooly - aggiornamento : 9 aprile 1999
Jennifer P. Macke - aggiornamento : 16 marzo 1999
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 2 giugno 1986
REVISIONI
carol : 20 settembre 2005
ckniffin : 31 agosto 2005
tkritzer : 12 agosto 2003
ckniffin : 7 agosto 2003
cwells : 2 gennaio 2003
terry : 27 dicembre 2002
alopez : 27 novembre 2001
alopez : 21 novembre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
terry : 19 ottobre 2001
mgross : 12 aprile 1999
mgross : 9 aprile 1999
mgross : 17 marzo 1999
mgross : 16 marzo 1999
supermim : 16 marzo 1992
supermim : 20 marzo 1990
ddp : 27 ottobre 1989
marie : 25 marzo 1988
reenie : 2 giugno 1986
