*185470	Esami genetici
COMPLESSO DELLA SUCCINATO DEIDROGENASI, SUBUNITA' B, PROTEINA FERRO SOLFURO; SDHB

Altre denominazioni e acronimi

SUCCINATO DEIDROGENASI 1, FERRO SULFUR SUBUNITA'; SDH1

Locus della mappa genica 1p36.1-p35

CONTENUTO

Il complesso II in mitocondri, della quale succinato deidrogenasi (EC 1.3.99.1) è una componente, ha 4 subunità. In ordine per massa molecolare decrescente, they sono la flavoproteina (SDHA; 600857), the ferro solfuro proteina (SDHB), e the 2 proteine integrali di membrana, SDHC (602413) e SDHD (602690).

CLONAZIONI

Kita ed altri (1990) clonarono e sequenziarono the ferro solfuro proteina subunità. A clUna era isolata da un fegato umano genoteca di cDNA. La open griglia di lettura codifica a 252-aminoacidi proteina. La sequenza di aminoacidi mostrava approssimativamente 94% omologia con che of cuore bovino. Au ed altri (1995) descrissero il completo clone genomico per il gene codificante the ferro solfuro proteina subunità.

STRUTTURA GENICA

Au ed altri (1995) determinarono che l'intera SDHB trascritti è codificate dal 8 esoni entro approssimativamente 40 kb.

MAPPATURA

Leckschat ed altri (1993) usata un parziale umano clone di cDNA corrispondenti al ferro proteina subunità del succinato deidrogenasi nel sud della analisi of restrizione enzima digests of genomici umano e criceto DNA, come pure criceto-umano ibridi contenenti un numero limitato of cromosomi umani, to hanno dimostrato che il gene è localizzata nel cromosoma umano 1. Usando la stessa clone genomico, they subregionealized il gene to 1p36.1-p35 con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ.

Mascarello ed altri (1980) descrissero un SDH-carente criceto linea di cellule che era complementati by cromosoma umano 1. It era presunta che, perché it mapparono al cromosoma 1, the ferro solfuro proteina subunità gene complementati la carenza nel mutante. Oostveen ed altri (1995) trovarono che in fact essa era proteina dal bovino SDH3 gene (corrispondenti to umano SDHC e codificante 1 del 2 proteine integrali di membrana) che complementati the criceto mutazione. Perciò ci sono 2 SDH geni nel cromosoma 1.

GENETICA MOLECOLARE

In membri colpiti di famiglie con paragangliomi-4 (PGL4; 115310), Astuti ed altri (2001) identificarono mutazioni nel gene SDHB (185470.0001-185470.0002). Le manifestazioni cliniche includevano feocromocitomi, extraadrenal feocromocitomi, e paragangliomi. Una mutazione nel gene SDHB (185470.0003) era identificarono anche nel sangue e tumore tessuto of 1 of 24 casi di sporadico feocromocitoma. Le risultanze si estendeva the collegamento fra disfunzione mitocondriale e tumorigenesis, e suggerì che linea germinale SDHB mutazioni sono una importante causa di feocromocitoma suscettibilità.

Young ed altri (2002) identificarono una mutazione nel gene SDHB (185470.0004) in un uomo e his figlio, entrambi di loro avevano maligno catecolamine-secreting paragangliomi.

Gimenez-Roqueplo ed altri (2002) riportarono a case di un maligno sporadico feocromocitoma indotti da una linea germinale mutazione missenso del gene SDHB. Within the tumore, perdita di eterozigotosità (LOH) a cromosoma 1pter porta ad una null SDHB allele e ad una completa perdita di complesso II attività enzimatica. In ibridizzazione in situ e immunochimiche esperimenti mostrava a alto espressione of ipossica-angiogenico responsive geni, simili con quanto precedentemente osservarono in ereditata SDHD tumori. Gli autori conclusero che la complesso II mitocondriale geni gioca un ruolo nel ossigeno-sensing percorso e nel regolazione of angiogenesi of nervose crest-derivati tumori.

In 12 (4%) of 271 pazienti non imparentati con sporadico feocromocitoma (171300), Neumann ed altri (2002) identificarono 9 differente linea germinale mutazioni nel gene SDHB (vedere, per es., 185470.0004-185470.0006; 185470.0008; 185470.0009).

Vanharanta ed altri (2004) identificarono 2 famiglie nella quale carcinoma delle cellule renali (RCC; vedere 144700) avvenne in pazienti portatori SDHB mutazioni (185470.0005; 185470.0006). In 1 famiglia, entrambi pazienti con RCC aveva paragangliomi; in un'altra famiglia, la madre del paziente con RCC aveva a paraganglioma. Tumor tessuti dal RCCs mostrava perdita di the rimanente di tipo selvatico allele. Gli autori conclusero che linea germinale SDHB mutazioni can predispose all'insorgenza precoce cancri renali in aggiunta to paragangliomi.

La miopatia con carenza di succinato deidrogenasi descrissero in entry 255125 possa derivare from mutazione in questo gene.

Cascon ed altri (2006) investigarono la frequenza of gross SDH delezioni in 24 pazienti who provarono negative per mutazioni puntiformi ed aveva almeno 1 del raccomandavano caratteristiche per genetica testing. Per questo purpose, they usata una tecnica to specificamente detect gross delezioni che colpisce SDHB, SDHC (602413), e SDHD (602690). Essi identificarono 3 eterozigoti SDHB delezione in 3 indipendente casi con paraganglioma: 1 whole SDHB delezione e 2 delezioni esclusivamente che colpisce esone 1. Questo latter mutazioni matched gli unici gross delezione precedentemente riportata da McWhinney ed altri (2004); vedere 185470.0007. Perciò the regione dell'esone 1 poteva essere un punto caldo per SDHB delezioni. Questo alterazioni can account per una considerevole numero di entrambe familiare e apparentemente sporadico paraganglioma casi.

In 3 famiglie con paraganglioma e sarcoma stromale gastrico (606864), McWhinney ed altri (2007) identificarono 3 differente linea germinale mutazioni nel gene SDHB (vedere, per es., 185470.0012 e 185470.0013). In 3 altre famiglie con la dyad, gli autori anche trovato linea germinale mutazioni nel SDHC (vedere, per es., 602413.0004) e SDHD (602690.0027) geni, rispettivamente. Nessuno dei pazienti aveva mutazioni nel KIT (164920) o PDGFRA (173490) geni, la quale sono state associato con gastrointestinale tumori.

Brouwers ed altri (2006) studiarono la prevalenza of linea germinale SDHB mutazioni in una serie dei pazienti con maligno paraganglioma. Pathogenic SDHB mutazioni vennero trovati in 13 of 44 pazienti (30%). Close ad una-terzo dei pazienti aveva metastases originating from un adrenal primaria tumore, comparato con una little over due terzi from un extraadrenal tumore. Fra i gli ultimi pazienti, la frequenza of SDHB mutazioni era 48%. Gli autori conclusero che missenso, nonsenso, frameshift, e mutazioni nel sito di splice del gene SDHB sono associato con circa half di tutti malignancies originating from extraadrenal paragangliomi.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 PARAGANGLIOMA 4 [SDHB, ARG90TER]

In membri colpiti di 3 famiglie con feocromocitoma e paragangliomi (115310), Astuti ed altri (2001) identificarono una 402C-T transizione nel gene SDHB, provocante una arg90-to-ter (R90X) sostituzione. La mutazione era previsti to result in una troncata SDHB proteina mancanti il terminale C 191 aminoacidi. Uno dei famiglie erano state riportate by Skoldberg ed altri (1998). La mutazione avvenne a a hypermutabella CpG dinucleotide; analisi dell'aplotipo del 3 famiglie supportavano indipendente origine del mutazioni. Questa mutazione era originalmente pubblicati come ARG91TER; the corretta numbering appariva in un erratum.

.0002 PARAGANGLIOMA 4 [SDHB, PRO197ARG ]

In una famiglia contenenti 3 individui con familiare extraadrenal feocromocitoma e senza evidenze of cervical paragangliomi (115310), Astuti ed altri (2001) identificarono una eterozigoti 724C-G trasversione nell'esone 6 del gene SDHB, provocante una pro197-to-arg (P197R) sostituzione. Questo prolina è conservato traverso tutti vivente specie analizzarono, from umano to rat, Drosophila, lievito, e E. coli. Questa mutazione era originalmente pubblicati come PRO198ARG; the corretta numbering appariva in un erratum.

.0003 PHEOCHROMOCYTOMA [SDHB, 1-BP DEL, 725C]

In una donna di 55 anni con un singolo sporadico adrenal feocromocitoma (vedere 171300), Astuti ed altri (2001) identificarono una eterozigoti 1-bp delezione (725delC) nell'esone 6 del gene SDHB in entrambi sangue e tumore tessuto. La tumore DNA non esibisce perdita di eterozigotosità per marcatori fiancheggiante SDHB. SDHB mutazioni non erano identificarono in 23 altre casi di sporadico feocromocitomi.

.0004 PARAGANGLIOMA 4 [SDHB, ARG242HIS ]

PHEOCHROMOCYTOMA, INCLUSA

In un uomo e his figlio, entrambi di loro avevano metastatic catecolamine-secreting paragangliomi (115310), Young ed altri (2002) identificarono una 725G-A transizione nell'esone 7 del gene SDHB, provocante una arg242-to-his (R242H) sostituzione. Il sequenziamento del gene SDHB nel tumori non rivela ogni mutazioni somatiche o perdita di eterozigotosità del rimanente allele.

Neumann ed altri (2002) identificarono la R242H sostituzione nel linea germinale di un paziente con sporadico feocromocitoma (171300). La mutazione non venne identificata in 600 controllo cromosomi.

.0005 PARAGANGLIOMA 4 [SDHB, 4-BP DEL, 847NT]

PHEOCHROMOCYTOMA, INCLUSA

Fra i 16 probandi con feocromocitoma/paragangliomi-4 (115310), Vanharanta ed altri (2004) trovato 1 famiglia con un 847-850delTCTC linea germinale mutazione nella quale 2 membri aveva carcinoma delle cellule renali (vedere 144700) of solid istologia, all'età 24 e 26 anni. Entrambi aveva inoltre paraganglioma. Tumor tessuto dal RCCs mostrava perdita di the rimanente di tipo selvatico allele.

Neumann ed altri (2002) identificarono la 847delTCTC mutazione nel germlines of 2 pazienti non imparentati con sporadico feocromocitoma (171300). La mutazione non venne identificata in 600 controllo cromosomi.

.0006 PARAGANGLIOMA 4 [SDHB, ARG27TER ]

PHEOCHROMOCYTOMA, INCLUSA

In una registry of ad insorgenza precoce cellule renali carcinomas (vedere 144700), Vanharanta ed altri (2004) trovato una famiglia nella quale entrambi a figlio con chiara cellule RCC e sua madre con una cardiaca paraganglioma tumore (115310) aveva un arg27-to-ter (R27X) linea germinale mutazione nel gene SDHB. Tumor tessuto dal RCC mostrava perdita di the rimanente di tipo selvatico allele.

Neumann ed altri (2002) identificarono la R27X sostituzione nel linea germinale of paziente con sporadico feocromocitoma (171300). La R27X sostituzione producevano da un 213C-T transizione nell'esone 2 del gene SDHB. La mutazione non venne identificata in 600 controllo cromosomi.

.0007 PARAGANGLIOMA 4 [SDHB, 1-KB DEL, EX1]

In una famiglia con 3 membri colpiti in 2 generazioni con paragangliomi (115310), McWhinney ed altri (2004) identificarono un approssimativamente 1-kb linea germinale delezione del 5-prime fine del gene SDHB, includendo tutti o parti dell'esone 1.

Cascon ed altri (2006) scoperta a linea germinale delezione che colpisce SDHB esone 1 in una 30- anni maschio con una secreting retroperitoneal paraganglioma e un incerto storia familiare. Gli autori trovarono la stessa perdita di SDHB esone 1 in una 14- anni femmina con una storia familiare of PGL. Il paziente venne ricoverato in ospedale con ipertensione e successivamente diagnosticata con catecolamine-secreting PGL del retroperitoneum. Il paziente's padre era diagnosticata all'età di 48 con PGL del Zuckerkandl organ, la quale metastatizzato al fegato all'età di 53. Bone metastases vennero trovati 4 anni successivamente. La fratelli del probando aveva inoltre alti livelli of dopamine nei loro urine. Cascon ed altri (2006) scoperta la linea germinale delezione in tutti 3 di questi parenti del probando. Nessuna delezione che colpisce the SDHC o SDHD geni vennero trovati in ogni pazienti. Le analisi del genomici struttura del gene SDHB rivelarono una alto densità of Alu ripetizioni entro la prima introne. Gli autori suggerirono che Alu-mediato ricombinazione may spiegano the osservarono clustering di un gross delezione punto caldo.

.0008 PHEOCHROMOCYTOMA [SDHB, ARG46GLY ]

Nella germlines of 2 pazienti non imparentati con sporadico feocromocitoma (171300), Neumann ed altri (2002) identificarono una 270C-G trasversione nell'esone 2 del gene SDHB, provocante una arg46-to-gli (R46G) sostituzione. La mutazione non venne identificata in 600 controllo cromosomi.

.0009 PHEOCHROMOCYTOMA [SDHB, CYS101TYR ]

Nella germlines of 2 pazienti non imparentati con sporadico feocromocitoma (171300), Neumann ed altri (2002) identificarono una 436G-A transizione nell'esone 4 del gene SDHB, provocante una cys101-to-tir (C101Y) sostituzione. La mutazione non venne identificata in 600 controllo cromosomi.

.0010 PARAGANGLIOMA 4 [SDHB, HIS132PRO]

Con analisi del linea germinale DNA from 2 fratelli e their madre con maligno extraadrenal abdominal paragangliomi (115310), Maier-Woelfle ed altri (2004) identificarono eterozigotosità per un A-to-C trasversione nel gene SDHB, provocante una his132-to-pro (H132P) sostituzione. La variante era assenti in 160 controllo cromosomi.

.0011 PHEOCHROMOCYTOMA [SDHB, SER100PHE ]

In tumore tessuto from una donna con sporadico extraadrenal feocromocitoma (171300) nel bladder wall, van Nederveen ed altri (2007) identificarono una eterozigoti 299C-T transizione nell'esone 4 del gene SDHB, provocante una ser100-to-phe (S100F) sostituzione. Comparative genomici ibridizzazione e

.0012 PARAGANGLIOMA E GASTRIC STROMAL SARCOMA [SDHB, IVS1DS, G-T, +1 ]

In una madre e figlio con paraganglioma e sarcoma stromale gastrico (606864), McWhinney ed altri (2007) identificarono una linea germinale G-to-T trasversione al sito donatore di splice nell'introne 1 (IVS1DS+1) del gene SDHB.

.0013 PARAGANGLIOMA E GASTRIC STROMAL SARCOMA [SDHB, 423+1, G-C]

In maschio twin fra fratelli e sorelle con paraganglioma e sarcoma stromale gastrico (606864), McWhinney ed altri (2007) identificarono una linea germinale G-to-C trasversione al nucleotide 423+1 nel gene SDHB. Their non colpiti madre e un non colpiti sorella anche erano portatori della mutazione.

RIFERIMENTI

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COLLABORATORI

John A. Phillips, III - aggiornamento : 2 ottobre 2007
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 24 settembre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 31 luglio 2007
John A. Phillips, III - aggiornamento : 15 marzo 2007
Victor A. McKusick - aggiornamento : 9 giugno 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 6 gennaio 2006
John A. Phillips, III - aggiornamento : 11 maggio 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 gennaio 2004
John A. Phillips, III - aggiornamento : 8 aprile 2003
John A. Phillips, III - aggiornamento : 7 gennaio 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 4 settembre 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 3 marzo 1998

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 2 giugno 1986

REVISIONI

alopez : 2 ottobre 2007
wwang : 28 settembre 2007
terry : 24 settembre 2007
wwang : 22 agosto 2007
ckniffin : 31 luglio 2007
carol : 15 marzo 2007
alopez : 5 luglio 2006
terry : 9 giugno 2006
wwang : 17 gennaio 2006
ckniffin : 13 gennaio 2006
carol : 12 gennaio 2006
ckniffin : 6 gennaio 2006
wwang : 11 maggio 2005
wwang : 12 aprile 2005
carol : 31 gennaio 2005
ckniffin : 19 gennaio 2005
ckniffin : 23 marzo 2004
carol : 17 marzo 2004
cwells : 8 gennaio 2004
terry : 6 gennaio 2004
cwells : 30 aprile 2003
terry : 8 aprile 2003
alopez : 7 gennaio 2003
alopez : 7 settembre 2001
terry : 4 settembre 2001
carol : 6 maggio 1998
alopez : 3 marzo 1998
alopez : 3 marzo 1998
terry : 3 marzo 1998
mark : 4 dicembre 1995
jason : 28 giugno 1994
supermim : 16 marzo 1992
supermim : 20 marzo 1990
ddp : 27 ottobre 1989
marie : 25 marzo 1988
reenie : 2 giugno 1986

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