Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Lestienne (1987) fornirono evidenze per una ruolo della DNA gamma polimerasi (POLG) nel duplicazione del DNA mitocondriale umano.
Bertazzoni ed altri (1977) mostrava che la
enzima era presente in entrambi il nucleo e i mitocondri. mitocondriale POLG è una omotetramero;
vedere POLG2 (604983).
basati sulla sequenza del S. cerevisiae e S.
pombe Polg geni,
Ropp e Copeland (1996) clonarono the umano e
Drosophila POLG geni e un parziale chicken Polg
cDNA. La umano POLG cDNA, isolata da un cellule HeLa
genoteca di cDNA, codifica a previsti 1,239-aminoacidi
proteina che è 78% identiche to chicken Polg nel
polimerasi dominio. Antibodies contro the polimerasi
dominio of umano POLG scoperta a 140-kD proteina mitocondriale on Western blots e immunoprecipitavano una proteina con POLG-like attività from mitocondriale
estratti. Gli autori trovarono a potenzialmente instabile
CAG ripetizione nella prima esone del gene umano POLG.
Zullo ed altri (1997) identificarono clonarono
cDNA e genomici sequenze come umano mitocondriale POLG
by omologia con la subunità catalitica of lievito
del DNA mitocondriale polimerasi.
Lecrenier ed altri (1997) clonarono a umano POLG
cDNA by ricerche per ESTs con omologia to lievito
Polg (Mip1p). La umano e lievito POLG proteine sono
43% identiche. Human POLG è espresso come a 4.5- to
5.0-kb mRNA che è più abbondanti nei muscoli
scheletrici e cuore.
FUNZIONE GENICA
La POLG proteina è composti di un terminale C
polimerasi ('pol') dominio e un terminale amminico
esonucleasi ('exo') dominio. La exo dominio aumento
the fidelity del mtDNA duplicazione by conferente a
proofreading attività al enzima (Lamantea
ed altri, 2002).
Del Bo ed altri (2003) presentarono evidenze
suggerendo che mutazioni nel esonucleasi dominio
of POLG, la quale è responsabili per the proofreading
attività della proteina, result in una alta frequenza di randomly distribuiti rare mutazioni del mtDNA puntiformi.
Rovio ed altri (1999) dimostrarono che della comune allele per the trinucleotide CAG ripetizione
entro the sequenza codificante del gene POLG è 10 CAG
ripetizioni. Questo allele è trovato in differente ethnic
gruppi a a uniformly alto frequenza (0.88) e è
assenti in solo approssimativamente 1% of individui,
suggerendo che it può essere manteneva by selezione .
Male Infertility
Rovio ed altri (2001) genotiparono infertile e
controllo maschi per POLG CAG-ripetizione lengths. Usando
sperma DNA from persone nel quale azoospermia venne esclusa, essi trovarono 9 of 99 infertile maschi
(9%) from Finlandia o England essere omozigote per l'assenza del 10 CAG ripetizione comune allele. In
contrasto, della comune allele era presente in sperma
DNA from tutti 98 fertile maschi studiarono, come pure in
tutti ma 6 of 522 controlli sani whose sangue DNA
era analizzarono in parallel. basati on standard
Hardy-Weinberg predictions, the 'omozigote mutante'
genotipo (assenza del comune allele, whether o
non questo riflettevano omozigosità per una particolare
mutante allele) devono essere trovato in
approssimativamente 1.7% of individui. Essi trovato
the genotipo a a frequenza leggermente al di sotto
expectation nel generale popolazione, sebbene questo
deviation non venne statistically significanza. In
contrasto, their risultati che la 'omozigote mutante'
genotipo avvenne in 9 of 99 infertile ma 0 of 98
fertile maschi era altamente significanza. Essi anche
trovato a più alta frequenza of eterozigotosità in
infertile maschi (35%) che in fertile maschi (18%) o
nel generale popolazione (23%). Alcune infertile
maschi può essere eterozigoti composti, con una second
mutazione ovunque nel gene. Infertile maschi
omozigote per the POLG mutante genotipo erano al di sotto
the comunemente accepted soglia per almeno 2 out of
3 sperma quality parameters. La POLG genotipo nel sangue e sperma era simili in queste individui, thus
escludendo ogni effetti of de novo tessuto-specifiche
mutazione. Polyglutamina tratti sono considerata comunemente come interfaces per proteina-proteina
interazioni; thus, a sperma-specifica proteina could
interagisca con questo regione of POLG. Dato il molti
rounds of cellule division durante spermatogenesis e the
funzionale necessity del mtDNA per sperma funzione, it
seems plausible che a suboptimal mtDNA polimerasi
could result nel accumulazione delle mutazioni del mtDNA
e in insufficienza to complete differenziazione. Il mutante
allele aveva 11 CAG ripetizioni come the nodal frequenza
(vedere Fig. 1 of
Rovio ed altri (2001)).
In uno studio of 195 infertile pazienti e 190
normospermic uomini of italiane origine,
Krausz ed altri (2004) trovato the 10 CAG ripetizione
allele del gene POLG in 85% of infertile e 81% of
fertile controlli. media valori of sperma parameters
tipo la sperma count, motilità, e morfologia non
differ significativamente fra ripetizione allele
portatori e controlli. Gli autori conclusero che their
studio failed per confermare ogni influenzano del gene POLG polimorfismo on the efficienza of
spermatogenesis e che analisi del CAG ripetizione
tratto del gene POLG non sembra avere ogni
clinico valore diagnostic.
Progressive External Oftalmoplegia (PEO)
Van Goethem ed altri (2001) identificarono Una mutazione missenso (Y955C;
174763.0001) nel polimerasi motivo B del
gene POLG in una famiglia segregante l'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante
(PEOA1; 157640). A tirosina alla posizione 955 è
altamente conservata in DNA polimerasi of differente
specie, includendo the orthologous enzimi in lievito
e Drosophila. In 2 famiglie con evidenze of
autosomica recessiva PEO (PEOB;
258450),
Van Goethem ed altri (2001) trovato eterozigosi composta per 2 differenti mutazioni missenso
(vedere
174763.0002-174763.0004)
nel gene POLG.
Van Goethem ed altri (2003) riportarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG (174763.0002;
174763.0005) in un paziente con la clinico
triad of sensorie ataxic neuropatia, disartria, e
oftalmoparesi (SANDO;
607459). Il ritrovamento indicavano che SANDO è una
variante of autosomica recessiva PEO.
POLG1 è il solo polimerasi conosciute essere coinvolto
in duplicazione del mtDNA.
Kollberg ed altri (2005) investigarono whether
mutazioni del mtDNA puntiformi sono coinvolto, direttamente o
indirettamente, nel patogenesi della PEO. La campioni di biopsia muscolare da pazienti con mutazioni POLG1,
che colpisce either the esonucleasi o the polimerasi
dominio, erano investigarono. Long-gamma da PCR rivelarono
molteplici delezioni del mtDNA in tutti i pazienti ma non
nei controlli. No mutazioni puntiformi vennero identificati
in singole carenza di COX fibre muscolari. Clonazione e
sequenziazione of muscoli omogenato identificarono
randomly distribuiti mutazioni puntiformi a una molto bassa
frequenza in pazienti e controlli.
Kollberg ed altri (2005) conclusero che mutazioni del mtDNA puntiformi non sono direttamente o indirettamente
coinvolto nel patogenesi della malattia mitocondriale in pazienti con differenti mutazioni POLG1.
Gonzalez-Vioque ed altri (2006) identificarono
mutazioni nel gene POLG in 6 (25%) of 24 pazienti
con la malattia mitocondriale e muscoli delezioni del mtDNA.
Cinque pazienti aveva PEO; comunque, 1 paziente, il quale aveva una mutazione che venne precedentemente riportarono
come a polimorfismo, mostrava solo lieve distal atrofia muscolare senza oftalmoplegia.
Hudson ed altri (2006) identificarono mutazioni
nel gene POLG in 3 (8%) of 38 pazienti con sporadico
PEO. No vennero identificate mutazioni nel ANT1
(103220)
o C10ORF2 (606075)
geni.
Alpers Sindrome
Naviaux e Nguyen (2004) riportarono 3 pazienti
con sindrome di Alpers (203700)
who erano omozigote per una mutazione (E873X;
174763.0008) nel gene POLG. Essi
successivamente pubblicati a correction (Naviaux
e Nguyen, 2005) stating che 2 pazienti colpiti
from 1 famiglia con sindrome di Alpers erano eterozigoti composti per 2 mutazioni nel gene POLG: E873X
e A467T (174763.0002).
Naviaux e Nguyen (2005) stabilirono che l'esistenza
di un comune 4-bp inserzione nel gene POLG produceva
the incorrect iniziale risulta.
In 4 pazienti con sindrome di Alpers,
Davidzon ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG (174763.0006
e
174763.0013). Il fegato biopsies from 3 pazienti
mostrava deplezione del DNA mitocondriale andante dalla 87
to 94%, e tutti 4 pazienti mostrava diminuita attività
del codificate dal mtDNA catena i complessi respiratori.
Ferrari ed altri (2005) identificarono mutazioni
nel gene POLG in 8 pazienti con sindrome di Alpers e
1 paziente con una non specifica grave floscio infante
sindrome associato con insufficienza epatica.
MODELLO ANIMALE
Trifunovic ed altri (2004) crearono omozigote
knocknei topi che espresso a proofreading-carente
version of PolgA, the codificato dal nucleo
subunità catalitica del mtDNA polimerasi. La knocknei topi sviluppato un mtDNA mutator fenotipo con una 3-
to 5-fold aumento nel livelli of mutazioni puntiformi, come pure aumentati quantitativo di delezioni nel mtDNA. Questo aumento in somatica mutazioni del mtDNA è
associato con ridotta vita span e premature insorgenza della
invecchiamento-correlati fenotipo tipo la perdita di peso, ridotta
subcutaneous fat, alopecia, cifosi, osteoporosis,
anemia, ridotta fertilità, e cuore ingrandimento.
Trifunovic ed altri (2004) conclusero che their
risulta fornirono a causative collegamento fra mutazioni del mtDNA e invecchiamento fenotipo nei mammiferi.
Kujoth ed altri (2005) dimostrarono che la topo
generarono by
Trifunovic ed altri (2004)(D257A topo)
accumulavano mutazioni del mtDNA e display
caratteristiche of accelerata invecchiamento. Accumulation
delle mutazioni del mtDNA non venne associato con aumentati
marcatori of stress ossidativo o un difetto in cellulare
proliferazione, ma era correlato con la induzione
of apoptotic marcatori, particolarmente in tessuti
caratterizzata da rapida cellule turnover. La livelli of
apoptotic marcatori erano anche trovato to aumento
durante invecchiamento in normale topo.
Kujoth ed altri (2005) conclusero che
accumulazione delle mutazioni del mtDNA che promuovano
apoptosi può essere a centrale meccanismo driving
mammiferi invecchiamento.
Miller (2005) e
Gershon (2005) questioned whether il fenotipo
dell'invecchiamento descritta da
Kujoth ed altri (2005) era really un accelerata
invecchiamento fenotipo. Alcune del topo esibivano grave
anemia e perdita di intestinal crypt cellule non
comunemente visto in aged topo.
Prolla e Weindruch (2005) commentarono che perdita di udito e sarcopenia come visto nel D257A topo sono
comunemente osservarono in invecchiamento e che la più grave
fenotipo tipo la anemia e perdita di intestinal
crypts sono probabile essere secondaria to complete gambo
cellule deplezione, la quale non è osservarono in normale
invecchiamento.
.0001 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 1
[POLG, TYR955CYS ]
OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
IPOGONADISMO, INCLUSA
In membri colpiti di un 3-generazioni un linee ereditarie belga con autosomica dominante PEOA1 (157640),
Van Goethem ed altri (2001) identificarono una
2864A-G transizione nel gene POLG, provocante una tyr955-to-cys (Y955C) sostituzione nel
polimerasi B dominio della proteina. La tirosina a
codone 955 è altamente conservata. Le analisi di segregazione mostrava complete cosegregazione of Y955C
con PEO autosomica dominante (massimo lod = 4.01 a
theta = 0.0). La mutazione era presente nel 8
pazienti e 2 of 15 di individui a rischio; essa era assenti
in 432 controllo cromosomi.
Lamantea ed altri (2002) identificarono la mutazione eterozigote Y955C in 5 famiglie non imparentate
con adPEO. Quattro famiglie erano italiane e 1 era from
Greece; 1 delle famiglie italiane era originalmente
riportata da
Zeviani ed altri (1989) e
Servidei ed altri (1991). Microsatellite
analisi non identificarono una comune malattia aplotipo
in queste famiglie.
To analizzare the effetti del Y955C mutazione on
the kinetics e fidelity del DNA sintesi,
Ponamarev ed altri (2002) espresso the Y955C
proteina mutante in Sf9 cellule by site-diretto
mutagenesis. La Y955C enzima mantenga a di tipo selvatico
catalitica rate e dimostrarono a 45-fold decremento
in apparente legante affinità per the incoming
nucleoside trifosfato, ma gli autori notarono che
matrice mitocondriale pools sono solitamente alto enough
to overcome questo ridotta affinità. Fidelity studi
mostrava che la Y955C derivative era 2-fold less
accurate per paia di basi sostituzioni che di tipo selvatico,
persino con proofreading attività. Genetica inattivazione
del esonucleasi rivelarono una 10- to 100-fold
aumento in errori errors.
Ponamarev ed altri (2002) presentarono un modello
nella quale the enhanced error rate del mutante
enzima promuove delezioni del mtDNA, come visto in PEO, via
a slippage meccanismo.
In membri colpiti di famiglia svedese con adPEO
con ipogonadismo (vedere 157640) originalmente riportata da
Lundberg (1962),
Luoma ed altri (2004) identificarono la mutazione eterozigote Y955C. Tre aggiuntive famiglie adPEO con parkinsonismo aveva inoltre the Y955C
mutazione.
.0002 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA
[POLG, ALA467THR ]
SENSORY ATAXIC NEUROPATIA, DYSARTHRIA, E
OPHTHALMOPARESIS, INCLUSA
SPINOCEREBELLAR ATASSIA CON epilessia, INCLUSA
sindrome di Alpers, INCLUSA
In una famiglia con 3 fratelli e sorelle colpiti con autosomica recessiva PEO (258450),
Van Goethem ed altri (2001) identificarono
eterozigosi composta per 2 mutazioni missenso nel gene POLG: a 1399G-A transizione, provocante una ala467-to-thr (A467T) sostituzione, ed una 911T-G
trasversione, provocante una leu304-to-arg
sostituzione (L304R;
174763.0003). In 2 individui colpiti in un'altra
famiglia,
Van Goethem ed altri (2001) identificarono la
A467T mutazione in eterozigoti composti state con
un 8G-C trasversione, provocante una arg3-to-pro
sostituzione (R3P;
174763.0004). Tre of 229 controllo individui
erano eterozigoti per A467T (allele T frequenza of
0.6%). La R3P mutazione non venne osservarono in ogni del controllo individui.
Van Goethem ed altri (2003) stabilirono che la A467T
mutazione ha a frequenza of 0.6% nel Belgian
popolazione e che neuropatia sensoria è the iniziale
caratteristica in Belgian composizione eterozigote oftalmoplegia esterna progressiva autosomica recessiva
pazienti, tutti portatori the POLG A467T mutazione in
combinazione con un'altrUna mutazione.
Van Goethem ed altri (2003) riportarono di un paziente il quale era omozigote per the A467T
mutazione, la quale they incorrettamente riportarono come
ALA476THR. (Van
Broeckhoven (2004) riportarono the corretto
mutazione come A467T.) All'età di 15 anni, il paziente
provò lieve atassia, e successivamente
sviluppato miocloni, attacchi epilettici, e neuropatia sensoria. Oftalmoplegia esterna era assenti on
ripetuta esaminazioni. La biopsia muscolare non mostrano
ogni anormalità, includendo no fibre rosse
sfilacciate, ma lungo-gamma da PCR scoperta a bassa
proporzione delezioni del mtDNA nei muscoli del paziente.
Van Goethem ed altri (2003) notarono che le caratteristiche cliniche in questo paziente erano
unique e suggerì che alcune caratteristiche overlapped
con la sindrome of miocloni, epilessia, e fibre
rosse sfilacciate (MERRF;
545000).
In 3 fra fratelli e sorelle con sensorie ataxic neuropatia,
disartria, e oftalmoparesi (607459)
originalmente riportata da
Rantamaki ed altri (2001),
Van Goethem ed altri (2004) identificarono
omozigosità per the A467T mutazione. Un non imparentati
inglesi paziente era eterozigoti composti per the
A467T mutazione e W748S (174763.0013).
Un non imparentati Belgian paziente con una variante forma of
SANDO senza oftalmoparesi era anche omozigote per
the A467T mutazione. That paziente aveva sintomi psichiatrici, grave gastroparesis, e cardiomiopatia dilatativa, illustranti il fenotipo variabile clinico che possono causare from mutazioni POLG recessive.
In 2 pazienti colpiti from una famiglia con sindrome di Alpers (203700),
Naviaux e Nguyen (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG:
A467T e E873X (174763.0008).
Un più precoce rapporto on questi pazienti by
Naviaux e Nguyen (2004) aveva incorrettamente stabilirono
che essi erano omozigote per the E873X mutazione.
In 2 sorelle con sindrome di Alpers,
Nguyen ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG: a
A467T e W1020X (174763.0017).
Due fratelli e sorelle colpiti from un'altra famiglia con sindrome di Alpers erano eterozigoti composti per A467T e
G848S (174763.0006).
Un altro bambino con sindrome di Alpers from un non imparentati
famiglia who era omozigote per the A467T mutazione
mostrava a tarda insorgenza all'età di 8.5 anni e morte all'età di 9
anni.
Winterthun ed altri (2005) identificarono
omozigosità per the A467T mutazione in membri colpiti from 2 famiglie con una forma of SANDO
caratterizzata da precoce insorgenza della emicranie cefalee
e/o attacchi epilettici, e the successivamente
sviluppo of miocloni (vedere SCAE;
607459).
.0003 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA
[POLG, LEU304ARG ]
.0005 SENSORY ATAXIC NEUROPATIA, DYSARTHRIA, E
OPHTHALMOPARESIS [POLG, ARG627TRP]
In una caso sporadico di SANDO (607459),
Van Goethem ed altri (2003) trovato eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG:
A467T (174763.0002)
e arg627-to-trp (R627W). La R627W mutazione came
dal padre, e the A467T mutazione della madre.
.0006 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA
[POLG, GLY848SER]
OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, DIGENIC, INCLUSA
sindrome di Alpers, INCLUSA
In un paziente con autosomica recessiva PEO (258450),
Lamantea ed altri (2002) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG:
gly848-to-ser (G848S) e thr251-to-ile (T251I;
174763.0007).
In un paziente con PEO,
Van Goethem ed altri (2003) identificarono una
eterozigoti G848S mutazione nel gene POLG ed una
eterozigoti arg334-to-gln mutazione nel gene C10ORF2 (R334Q;
606075.0008), indicanti a digenic mode di ereditarietà.
In 4 bambini con sindrome di Alpers (203700),
Davidzon ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG:
G848S e W748S (174763.0013).
Tutti pazienti morì nella fanciullezza.
Davidzon ed altri (2005) notarono che la G848S
mutazione avvieneentro the polimerasi motivo C dell'enzima.
Nguyen ed altri (2005) riportarono 2 pazienti non imparentati con sindrome di Alpers. Una era eterozigoti composti per G848S e A467T (174763.0002),
e l'altro era eterozigoti composti per G848S e
W748S.
.0007 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA
[POLG, THR251ILE]
MITOCONDRIALE NEUROGASTROINTESTINAL ENCEFALOPATIA
SINDROME SENZA LEUKOENCEPHALOPATHY, INCLUSA
In 2 sorelle con caratteristiche of sindrome della encefalopatia neurogastrointestinale mitocondriale ma no
leucoencefalopatia (vedere
603041) il quale era stata precedentemente descritta da
Vissing ed altri (2002),
Van Goethem ed altri (2003) identificarono 3
mutazioni nel gene POLG: a 752C-T transizione
nell'esone 3, provocante una thr251-to-ile (T251I)
sostituzione, a 1760C-T transizione nell'esone 10,
provocante una pro587-to-leu sostituzione (P587L;
174763.0011), ed una 2591A-T trasversione
nell'esone 16, provocante una asn864-to-ser
sostituzione (N864S;
174763.0012). La N864S mutazione era in trans
con l'altro 2 mutazioni; segregazione nella famiglia
era consistente con la recessive nature del 3
mutazioni, con la 2 sorelle essendo eterozigoti composti.
Lamantea e Zeviani (2004) identificarono la
T251I mutazione e the P587L mutazione sulla stessa
allele in 3 famiglie con autosomica recessiva PEO (258450);
ogni delle famiglie era eterozigoti composti per
un'altra POLG1 mutazione in trans con la 2 cis
alleli.
In 2 pazienti colpiti from una famiglia con sindrome di Alpers (203700),
Naviaux e Nguyen (2004) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG: a
2899G-T trasversione nell'esone 17 del gene POLG,
provocante una glu873-to-ter (E873X) mutazione, e
A467T (174763.0002).
Nella late stages del malattia, POLG attività era
meno del 5% del normale e del DNA mitocondriale era
depleted. Un più precoce rapporto on questi pazienti by
Naviaux e Nguyen (2004) aveva incorrettamente stabilirono
che essi erano omozigote per the E873X mutazione.
.0009 SENSORY ATAXIC NEUROPATIA, DYSARTHRIA, E
OPHTHALMOPARESIS [POLG, HIS932TYR ]
In 2 italiane fra fratelli e sorelle con SANDO (607459),
Mancuso ed altri (2004) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG: a
2794C-T transizione nell'esone 18, provocante una
his932-to-tir (G932Y) sostituzione, ed una 3151G-C
trasversione nell'esone 20, provocante una
gly1051-to-arg (G1051R;
174763.0010) sostituzione. Neither mutazione venne identificata in 120 controllo alleli. Entrambe le mutazioni occur in altamente conservata residui del gene POLG che codificano the polimerasi regione.
.0010 SENSORY ATAXIC NEUROPATIA, DYSARTHRIA, E
OPHTHALMOPARESIS [POLG, GLY1051ARG ]
.0011 MITOCONDRIALE NEUROGASTROINTESTINAL
ENCEFALOPATIA SINDROME SENZA LEUKOENCEPHALOPATHY
[POLG, PRO587LEU]
OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA,
INCLUSA
OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
IPOGONADISMO, INCLUSA
Filosto ed altri (2003) identificarono la P587L
mutazione in un fratello e sorella con PEO, intolleranza
all'esercizio, distal debolezza degli arti, e neuropatia periferica. Uno dei fra fratelli e sorelle aveva inoltre abdominal
cramping e dismotilità gastrointestinale suggerendo
sindrome MNGIE (603041).
Un non imparentati paziente con la P587L mutazione aveva
progressive perdita di udito, atassia, PEO, distal
miopatia, e ipogonadismo, suggestive della PEO con
ipogonadismo (vedere 157640).
Lamantea e Zeviani (2004) identificarono la
P587L mutazione e the T251I mutazione (174763.0007)
sulla stessa allele in 3 famiglie con autosomica recessiva PEO (258450);
ogni delle famiglie era eterozigoti composti per
un'altra POLG mutazione in trans con la 2 cis
alleli.
.0012 MITOCONDRIALE NEUROGASTROINTESTINAL
ENCEFALOPATIA SINDROME SENZA LEUKOENCEPHALOPATHY
[POLG, ASN864SER]
.0013 SENSORY ATAXIC NEUROPATIA, DYSARTHRIA, E
OPHTHALMOPARESIS [POLG, TRP748SER ]
SPINOCEREBELLAR ATASSIA CON epilessia, INCLUSA
sindrome di Alpers, INCLUSA
In 3 finnica fra fratelli e sorelle con SANDO (607459)
precedentemente riportata da
Rantamaki ed altri (2001),
Van Goethem ed altri (2004) identificarono una
omozigote 2243G-C trasversione nel gene POLG,
provocante una trp748-to-ser (W748S) sostituzione.
La mutato residuo lies entro un altamente
conservata blocco of 6 aminoacidi che forma a
beta-sheet nel spacer regione dell'enzima e
presunta essere coinvolto in primer-template
interazione del DNA polimerasi. Un non imparentati
finnica paziente aveva la stessa mutazione omozigote, e un non imparentati inglesi paziente era
eterozigoti composti per W748S e A467T (174763.0002).
Inoltre al W748S mutazione, tutti 5 pazienti
erano portatori a 3428A-G transizione, provocante una
glu1143-to-gli (E1143G) sostituzione sulla stessa
allele. W748S non venne identificata in 168 Belgian
e 70 finnica controlli; E1143G venne identificata in
11 Belgian e 3 finnica controlli.
Van Goethem ed altri (2004) conclusero che E1143G
è una bassa-frequenza polimorfismo che forme a comune
aplotipo ancestrale; comunque, they notarono che la
contribution of E1143G al fenotipo non venne chiarito.
Hakonen ed altri (2005) trovarono che la POLG
allele con W748S e E1143G in cis è tra la più comune genetica causa di ereditata atassia in Finlandia.
Essi identificarono 27 pazienti con mitocondriale
recessive atassia sindrome from 15 famiglie finniche,
con una frequenza portatore nel generale popolazione of
1:125. Poiché la mutazione pair W748S+E1143G ha anche
been descrissero in europei pazienti, they
esaminarono the aplotipi of 13 non-finnica
europei pazienti con la W748S mutazione. Haplotype
analisi dimostrarono che tutti the cromosomi
portatori queste 2 cambia, in pazienti from Finlandia,
Norvegia, the Inghilterra, e Belgium, originate
da un comune ancient fondatore. In Finlandia e Norvegia,
lungo, comune Northern aplotipi esterne the core
aplotipo poteva essere identificarono. Nonostante avendo
identiche mutazioni omozigote, the pazienti finnici
con questo adulti- o giovanile-insorgenza malattia aveva
sorprendentemente eterogenea fenotipo, albeit con una
caratteristica set of caratteristiche, includendo
atassia, neuropatia periferica, disartria, lieve
insufficienza cognitiva, movimenti involontari,
sintomi psichiatrici, e attacchi epilettici
epilettici. La alto frequenza portatore in Finlandia,
the alto numero dei pazienti in Norvegia, e the ancient
europei fondatore cromosoma indicavano che questa forma
dell'atassia devono essere considerarono nella prima-line
diagnosi differenziale di progressiva atassia
sindromi.
Winterthun ed altri (2005) identificarono una
omozigote W748S mutazione in membri colpiti from 2
famiglie con una forma of SANDO caratterizzata da precoce insorgenza della emicranie cefalee e/o attacchi epilettici,
e the successivamente sviluppo of miocloni
(vedere SCAE;
607459). Entrambi i pazienti erano anche omozigote per
un'altra putative malattia-causante POLG mutazione
(Q497H;
174763.0016).
In 4 bambini con sindrome di Alpers (203700),
Davidzon ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG:
W748S e G848S (174763.0006).
Tutti pazienti morì nella fanciullezza.
Nguyen ed altri (2005) riportarono di un paziente
con sindrome di Alpers who era eterozigoti composti
per G848S e W748S.
.0014 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 1
[POLG, ALA957SER ]
In membri colpiti di 2 PEOA1 (157640)
famiglie originating da un piccole village in
northwest Sicily,
Lamantea ed altri (2002) identificarono una
eterozigoti 2869G-T trasversione nel gene POLG,
provocante una ala957-to-ser (A957S) sostituzione.
Un paziente in 1 delle famiglie era omozigote per
the A957S mutazione e mostrava a più grave fenotipo
con più precoce insorgenza ed una molto più alta ammontare delezioni del mtDNA che his lievemente colpiti eterozigoti
madre. Microsatellite analisi mostrava a comune
malattia aplotipo, supporting a comune origine in
queste 2 famiglie.
.0015 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 1
[POLG, TYR831CYS ]
In un fratello e sorella con parkinsonismo ad insorgenza precoce e PEOA1 (157640),
Mancuso ed altri (2004) identificarono una
eterozigoti 2492A-G transizione nell'esone 16 del gene POLG, provocante una tyr831-to-cys (Y831C)
sostituzione. Parkinsonism era a preminenti caratteristica
in entrambi pazienti.
.0016 SPINOCEREBELLAR ATASSIA CON epilessia
[POLG, GLN497HIS ]
In membri colpiti from 2 famiglie con una forma of
SANDO caratterizzata da precoce insorgenza della emicranie
cefalee e/o attacchi epilettici, e the
successivamente sviluppo of miocloni (vedere
SCAE;
607459),
Winterthun ed altri (2005) identificarono una
omozigote 1491G-C trasversione nel gene POLG,
provocante una gln497-to-his (Q497H) sostituzione.
Entrambi i pazienti erano anche omozigote per un'altra
malattia-causante POLG mutazione (W748S;
174763.0013).
In 2 sorelle con sindrome di Alpers (203700),
Nguyen ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG: a
3339G-A transizione nell'esone 19, provocante una
trp1020-to-ter (W1020X) sostituzione, e A467T (174763.0002).
.0018 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA
[POLG, ARG853TRP ]
In 2 italiane sorelle con parkinsonismo ad insorgenza precoce, periferica neuropatia sensoria, e
delezioni del DNA mitocondriale ma senza PEO (258450),
Davidzon ed altri (2006) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG: a
2839C-T transizione nell'esone 16 provocante una
arg853-to-trp (R853W) sostituzione ed una 2491G-C
trasversione nell'esone 13 provocante una
gly737-to-arg (G737R;
174763.0019) sostituzione. La R853W e G737R
sostituzioni avvenne nel polimerasi dominio e the
linker regione, rispettivamente. Ogni non genitore colpito
era eterozigoti per 1 del mutazioni. Nonostante l'assenza della PEO, il fenotipo era most consistente con
le caratteristiche cliniche of che malattia.
.0019 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA
[POLG, GLY737ARG ]
.0020 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 1
[POLG, SER511ASN ]
In 6 membri colpiti di un grandi famiglia con
PEO autosomica dominante con delezioni del DNA mitocondriale (157640),
Hudson ed altri (2007) identificarono una
eterozigoti 1532G-A transizione nell'esone 8 del
gene POLG, provocante una ser511-to-asn (S511N)
sostituzione nel linker regione della proteina.
La sostituzione non venne identificata in 192
controllo cromosomi o 248 malattia soggetti di controllo.
La S511N mutazione patogenica vennero trovate sulla
stessa allele come un intronic variante (2070+158G-A),
la quale gli autori considerarono improbabile avere
funzionale conseguenze. Tutti pazienti aveva ptosi,
e 1 aveva oftalmoplegia esterna. La 69- anni
asintomatici sorella del indice paziente anche
erano portatori the S511N mutazione, suggerendo incomplete
penetranza. La femmina indice paziente aveva atassia,
perdita di udito, e neuropatia sensoria assonale. Her figlio
aveva inoltre perdita di udito e parkinsonismo e vennero trovate avere un secondo POLG variante (1389G-A) on
l'altro allele, ma entrambi his portatore sorella e
obligate portatore padre non aveva riportarono
neurologici anormalità.
DNA gamma-polimerasi di embrione di pollo: identità della
gamma-polimerasi purificata da nuclei e mitocondri. Europ. J.
Biochem. 81: 237-248, 1977.
PubMed ID :
563788
2. Davidzon, G.; Greene, P.; Mancuso, M.;
Klos, K. J.; Ahlskog, J. E.; Hirano, M.;
DiMauro, S. :
Parkinsonismo familiare
ad insorgenza precoce dovuto una mutazione POLG.
Ann. Neurol.
59: 859-862, 2006.
PubMed ID :
16634032
3. Davidzon, G.; Mancuso, M.; Ferraris, S.;
Quinzii, C.; Hirano, M.; Peters, H. L.; Kirby,
D.; Thorburn, D. R.; DiMauro, S. :
Mutazioni POLG e sindrome di Alpers. Ann. Neurol. 57: 921-924, 2005.
PubMed ID :
15929042
4. Del Bo, R.; Bordoni, A.; Sciacco, M.; Di
Fonzo, A.; Galbiati, S.; Crimi, M.; Bresolin,
N.; Comi, G. P. :
Remarkable infidelity della gamma-polimerasi-A associato con mutazioni in POLG1
esonucleasi dominio. Neurologia 61:
903-908, 2003.
PubMed ID :
14557557
Sindrome epatocerebrale infantile
associato con mutazioni nel DNA mitocondriale
gamma-polimerasi A. Brain 128:
723-731, 2005.
PubMed ID :
15689359
6. Filosto, M.; Mancuso, M.; Nishigaki, Y.;
Pancrudo, J.; Harati, Y.; Gooch, C.; Mankodi,
A.; Bayne, L.; Bonilla, E.; Shanske, S.; Hirano,
M.; DiMauro, S. :
Eterogeneità clinica e genetica
nell'oftalmoplegia esterna progressiva dovuta ad una mutazione nella gamma-polimerasi. Arch.
Neurol. 60: 1279-1284, 2003.
PubMed ID :
12975295
Evaluating evidenze per invecchiamento.
(Letter) Science 310: 441 solo, 2005.
PubMed ID :
16245397
8. Gonzalez-Vioque, E.; Blazquez, A.;
Fernandez-Moreira, D.; Bornstein, B.; Bautista,
J.; Arpa, J.; Navarro, C.; Campos, Y.;
Fernandez-Moreno, M. A.; Garesse, R.; Arenas,
J.; Martin, M. A. :
Associazione di nuove mutazioni POLG e
molteplici delezioni del DNA mitocondriale con
fenotipo clinico variabile in una popolazione spagnola. Arch. Neurol. 63:
107-111, 2006.
PubMed ID :
16401742
9. Hakonen, A. H.; Heiskanen, S.; Juvonen,
V.; Lappalainen, I.; Luoma, P. T.; Rantamaki,
M.; Van Goethem, G.; Lofgren, A.; Hackman, P.;
Paetau, A.; Kaakkola, S.; Majamaa, K.; Varilo,
T.; Udd, B.; Kaariainen, H.; Bindoff, L. A.;
Suomalainen, A. :
DNA mitocondriale polimerasi W748S
mutazione: a comune cause di atassia autosomica recessiva con ancient europei origine.
Am. J. Hum. Genet. 77: 430-441, 2005.
PubMed ID :
16080118
10. Hudson, G.; Deschauer, M.; Taylor, R.
W.; Hanna, M. G.; Fialho, D.; Schaefer, A. M.;
Lui, L.-P.; Blakely, E.; Turnbull, D. M.;
Chinnery, P. F. :
POLG1, C10ORF2, e ANT1 mutazioni sono
infrequenti in sporadico oftalmoplegia esterna progressiva con molteplici delezioni del DNA mitocondriale. Neurologia 66: 1439-1441,
2006.
PubMed ID :
16682683
11. Hudson, G.; Schaefer, A. M.; Taylor, R.
W.; Tiangyou, W.; Gibson, A.; Venables, G.;
Griffiths, P.; Burn, D. J.; Turnbull, D. M.;
Chinnery, P. F. :
Mutazioni del linker regione del
gamma-polimerasi-1 (POLG1) gene associato con l'oftalmoplegia esterna progressiva e
parkinsonismo. Arch. Neurol. 64:
553-557, 2007.
PubMed ID :
17420318
12. Kollberg, G.; Jansson, M.;
Perez-Bercoff, A.; Melberg, A.; Lindberg, C.;
Holme, E.; Moslemi, A.-R.; Oldfors, A. :
Bassa frequenza delle mutazioni puntiformi del mtDNA in
pazienti con PEO associata con mutazioni POLG1.
Europ. J. Hum. Genet.
13: 436-469, 2005.
La significanza clinica del polimorfismo del gene POLG nella
infertilità maschile.
J. Clin. Endocr. Metab. 89: 4292-4297,
2004.
PubMed ID :
15356024
14. Kujoth, G. C.; Hiona, A.; Pugh, T. D.;
Someya, S.; Panzer, K.; Wohlgemuth, S. E.;
Hofer, T.; Seo, A. Y.; Sullivan, R.; Jobling, W.
A.; Morrow, J. D.; Van Remmen, H.; Sedivy, J.
M.; Yamasoba, T.; Tanokura, M.; Weindruch, R.;
Leeuwenburgh, C.; Prolla, T. A. :
Mutazioni del DNA mitocondriale, stress ossidativo, e apoptosi nell'
invecchiamento dei mammiferi. Science 309: 481-484, 2005.
PubMed ID :
16020738
Mutazioni del DNA mitocondriale
per la gamma-polimerasi-A sono una frequente causa
di oftalmoplegia esterna progressiva autosomica
dominante o recessiva. Ann. Neurol.
52: 211-219, 2002.
PubMed ID :
12210792
Le analisi sequenziali della PEO familiare mostra
mutazioni aggiuntive associate con gli scambi 752C-T e
3527C-T nel gene POLG1.
Ann. Neurol. 56: 454-455, 2004.
PubMed ID :
15349879
17. Lecrenier, N.; van der Bruggen, P.;
Foury, F. :
DNA polimerasi mitocondriale dal lievito
all'uomo: Una nuova famiglia di polimerasi.
Gene 185: 147-152, 1997.
PubMed ID :
9034326
Evidenze per un ruolo diretto della DNA gamma polimerasi nel duplicazione del umano
del DNA mitocondriale in vitro. Biochem.
Biophys. Res. Commun. 146: 1146-1153, 1987.
PubMed ID :
3619920
Miopatia oculare con ipogonadismo.
Acta Neurol. Scand. 38: 142-155, 1962.
PubMed ID :
14467368
20. Luoma, P.; Melberg, A.; Rinne, J. O.;
Kaukonen, J. A.; Nupponen, N. N.; Chalmers, R.
M.; Oldfors, A.; Rautakorpi, I.; Peltonen, L.;
Majamaa, K.; Somer, H.; Suomalainen, A. :
Menopausa prematura nel parkinsonismo, e mutazioni
del DNA mitocondriale per la gamma-polimerasi:
studio clinico e genetica molecolare.
Lancet 364: 875-882, 2004.
PubMed ID :
15351195
21. Mancuso, M.; Filosto, M.; Bellan, M.;
Liguori, R.; Montagna, P.; Baruzzi, A.; DiMauro,
S.; Carelli, V. :
Mutazioni POLG causanti oftalmoplegia, polineuropatia motosensoria, atassia, e sordità.
Neurologia 62: 316-318, 2004.
PubMed ID :
14745080
22. Mancuso, M.; Filosto, M.; Oh, S. J.;
DiMauro, S. :
Una nuova mutazione gamma polimerasi in una famiglia con oftalmoplegia, neuropatia, e
parkinsonismo. Arch. Neurol. 61:
1777-1779, 2004.
PubMed ID :
15534189
Mutazioni POLG associate con la sindrome di Alpers e deplezione del DNA mitocondriale.
(Letter) Ann. Neurol. 58: 491 solo,
2005.
PubMed ID :
16130100
26. Nguyen, K. V.; Ostergaard, E.; Ravn, S.
H.; Balslev, T.; Danielsen, E. R.; Vardag, A.;
McKiernan, P. J.; Gray, G.; Naviaux, R. K. :
Mutazioni POLG nella sindrome di Alpers. Neurologia 65: 1493-1495, 2005.
PubMed ID :
16177225
27. Ponamarev, M. V.; Longley, M. J.;
Nguyen, D.; Kunkel, T. A.; Copeland, W. C. :
Active site mutazione in DNA
gamma-polimerasi associato con l'oftalmoplegia esterna progressiva causa error-prone DNA
sintesi. J. Biol. Chem. 277:
15225-15228, 2002.
PubMed ID :
11897778
Clonazione e caratterizzazione del
umano del DNA mitocondriale polimerasi, DNA
gamma-polimerasi. Genomics 36:
449-458, 1996.
PubMed ID :
8884268
31. Rovio, A.; Tiranti, V.; Bednarz, A. L.;
Suomalainen, A.; Spelbrink, J. N.; Lecrenier,
N.; Melberg, A.; Zeviani, M.; Poulton, J.;
Foury, F.; Jacobs, H. T. :
Le analisi del trinucleotide CAG ripetizione
dal umano del DNA mitocondriale polimerasi gene
in sani e diseased individui.
Europ. J. Hum. Genet. 7: 140-146, 1999.
PubMed ID :
10196696
32. Rovio, A. T.; Marchington, D. R.; Donat,
S.; Schuppe, H.-S.; Abel, J.; Fritsche, E.;
Elliott, D. J.; Laippala, P.; Ahola, A. L.;
McNay, D.; Harrison, R. F.; Hughes, B.; e 13
altri :
Mutazioni a the del DNA mitocondriale
polimerasi (POLG) locus associato con maschio
infertilità. Nature Genet. 29:
261-262, 2001.
PubMed ID :
11687794
Miopatia mitocondriale ereditata dominantemente con molteplici delezioni del DNA
mitocondriale: studio clinico, morfologico e biochimico.
Neurologia 41: 1053-1059,
1991.
PubMed ID :
2067633
34. Trifunovic, A.; Wredenberg, A.;
Falkenberg, M.; Spelbrink, J. N.; Rovio, A. T.;
Bruder, C. E.; Bohlooly-Y, M.; Gidlof, S.;
Oldfors, A.; Wibom, R.; Tornell, J.; Jacobs, H.
T.; Larsson, N.-G. :
Premature invecchiamento nei topi esprimenti
difettoso del DNA mitocondriale polimerasi.
Nature 429: 417-423, 2004.
PubMed ID :
15164064
Personal Communication. Antwerp, Belgium,
29 febbraio 2004.
36. Van Goethem, G.; Dermaut, B.; Lofgren,
A.; Martin, J.-J.; Van Broeckhoven, C. :
La mutazione POLG è associata con l'oftalmoplegia esterna progressiva
caratterizzata delezioni nel mtDNA.
Nature Genet. 28: 211-212, 2001.
PubMed ID :
11431686
37. Van Goethem, G.; Lofgren, A.; Dermaut,
B.; Ceuterick, C.; Martin, J.-J.; Van
Broeckhoven, C. :
Digenic oftalmoplegia esterna progressiva in una sporadico paziente:
recessive mutazioni in POLG e C10orf2/Twinkle.
(Letter) Hum. Mutat. 22: 175-176, 2003.
PubMed ID :
12872260
38. Van Goethem, G.; Luoma, P.; Rantamaki,
M.; Al Memar, A.; Kaakkola, S.; Hackman, P.;
Krahe, R.; Lofgren, A.; Martin, J. J.; De
Jonghe, P.; Suomalainen, A.; Udd, B.; Van
Broeckhoven, C. :
mutazioni POLG nelle malattie neurodegenerative con atassia ma no muscoli
coinvolgimento.
Neurologia 63: 1251-1257, 2004.
PubMed ID :
15477547
39. Van Goethem, G.; Martin, J. J.; Dermaut,
B.; Lofgren, A.; Wibail, A.; Ververken, D.;
Tack, P.; Dehaene, I.; Van Zandijcke, M.;
Moonen, M.; Ceuterick, C.; De Jonghe, P.; Van
Broeckhoven, C. :
Recessive mutazioni POLG che si presentava con
sensorie e ataxic neuropatia in composizione
eterozigote pazienti con l'oftalmoplegia esterna progressiva. Neuromusc. Dis.
13: 133-142, 2003.
PubMed ID :
12565911
40. Van Goethem, G.; Mercelis, R.; Lofgren,
A.; Seneca, S.; Ceuterick, C.; Martin, J. J.;
Van Broeckhoven, C. :
Il paziente omozigote per una recessive POLG
mutazione si presenta con caratteristiche of MERRF. Neurologia 61: 1811-1813, 2003.
PubMed ID :
14694057
41. Van Goethem, G.; Schwartz, M.; Lofgren,
A.; Dermaut, B.; Van Broeckhoven, C.; Vissing,
J. :
Novel mutazioni POLG in oftalmoplegia esterna progressiva mimanti encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale. Europ. J. Hum. Genet. 11: 547-549,
2003.
PubMed ID :
12825077
42. Vissing, J.; Ravn, K.; Danielsen, E. R.;
Duno, M.; Wibrand, F.; Wevers, R. A.; Schwartz,
M. :
Molteplici delezioni del mtDNA con
caratteristiche della MNGIE. Neurologia
59: 926-929, 2002.
PubMed ID :
12297582
A PAC contenenti the umano del DNA mitocondriale gamma-polimerasi gene (POLG) mappa al cromosoma 15q25. Genomics 40:
376-378, 1997.
PubMed ID :
9119411
44. Winterthun, S.; Ferrari, G.; Lui, L.;
Taylor, R. W.; Zeviani, M.; Turnbull, D. M.;
Engelsen, B. A.; Moen, G.; Bindoff, L. A. :
Autosomica recessive mitocondriale ataxic
sindrome dovuta a mitocondriale gamma-polimerasi
mutazioni. Neurologia 64: 1204-1208,
2005.
PubMed ID :
15824347
45. Zeviani, M.; Sevidei, S.; Gellera, C.;
Bertini, E.; DiMauro, S.; DiDonato, S. :
Una malattia autosomica dominante con
molteplici delezioni del DNA mitocondriale a
partire dalla regione dell'ansa D. Nature
339: 309-311, 1989.
PubMed ID :
2725645
46. Zullo, S. J.; Butler, L.; Zahorchak, R.
J.; Macville, M.; Wilkes, C.; Merril, C. R. :
Localizzazione con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ (FISH) of umano mitocondriale
gamma-polimerasi (POLG) al cromosoma umano band
15q24-q26, e of topo mitocondriale gamma-polimerasi (Polg) to topo cromosoma band 7E, con
conferma by diretta analisi della sequenza of
batterica artificial cromosomi (BACs). Cytogenet. Cell Genet. 78: 281-284,
1997.
PubMed ID :
9465903
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 1 ottobre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 12 settembre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 15 febbraio 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 20 giugno 2006
Ada Hamosh - aggiornamento : 14 novembre 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 13 ottobre 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 31 agosto 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 18 agosto 2005
Ada Hamosh - aggiornamento : 15 agosto 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 9 giugno 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 26 aprile 2005
John A. Phillips, III - aggiornamento : 4/25/2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 30 marzo 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 21 febbraio
2005
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 4 novembre 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 21 agosto 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 22 luglio 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 9 gennaio 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 21 luglio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 20 giugno 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 19 ottobre 2001
Ada Hamosh - aggiornamento : 28 giugno 2001
Rebekah S. Rasooly - aggiornamento : 7 aprile 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 16 marzo 1998
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 3 gennaio 1991
REVISIONI
wwang : 4 ottobre 2007
ckniffin : 1 ottobre 2007
wwang : 21 settembre 2007
ckniffin : 12 settembre 2007
wwang : 21 febbraio 2007
ckniffin : 15 febbraio 2007
wwang : 22 giugno 2006
ckniffin : 20 giugno 2006
alopez : 15 novembre 2005
terry : 14 novembre 2005
carol : 20 ottobre 2005
ckniffin : 13 ottobre 2005
terry : 12 ottobre 2005
wwang : 19 settembre 2005
wwang : 6 settembre 2005
ckniffin : 31 agosto 2005
alopez : 24 agosto 2005
terry : 18 agosto 2005
carol : 16 agosto 2005
terry : 15 agosto 2005
wwang : 15 giugno 2005
ckniffin : 9 giugno 2005
tkritzer : 29 aprile 2005
terry : 26 aprile 2005
alopez : 4/25/2005
carol : 30 marzo 2005
ckniffin : 29 marzo 2005
ckniffin : 21 febbraio 2005
ckniffin : 21 febbraio 2005
ckniffin : 4 gennaio 2005
carol : 4 novembre 2004
tkritzer : 4 novembre 2004
carol : 7 settembre 2004
ckniffin : 21 agosto 2004
tkritzer : 13 agosto 2004
ckniffin : 4 agosto 2004
alopez : 23 luglio 2004
terry : 22 luglio 2004
tkritzer : 18 febbraio 2004
ckniffin : 6 febbraio 2004
tkritzer : 14 gennaio 2004
ckniffin : 9 gennaio 2004
carol : 31 ottobre 2003
tkritzer : 15 settembre 2003
tkritzer : 9 settembre 2003
cwells : 31 luglio 2003
cwells : 31 luglio 2003
terry : 21 luglio 2003
carol : 9 luglio 2003
ckniffin : 20 giugno 2003
alopez : 21 novembre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
terry : 19 ottobre 2001
carol : 29 giugno 2001
carol : 29 giugno 2001
carol : 28 giugno 2001
carol : 8 giugno 2000
mgross : 22 maggio 2000
psherman : 7 aprile 1998
psherman : 16 marzo 1998
terry : 4 marzo 1998
supermim : 16 marzo 1992
carol : 22 febbraio 1992
carol : 9 gennaio 1991
carol : 3 gennaio 1991
