Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché l'atrofia ottica 1 può essere causata
da mutazione nel gene
codificante l'omologo umano della proteina correlata a dinamina di S. pombe Msp1 (OPA1;
605290) nel cromosoma 3q28-q29. Un altro locus per
l'atrofia ottica, OPA2 (311050),
è stato mappato al cromosoma Xp11.4-p11.21. L'atrofia ottica autosomica e cataratta (165300)
è causata da mutazione nel gene OPA3 (606580).
L'atrofia ottica 4 (OPA4;
605293) è stato mappato al cromosoma
18q12.2-q12.3, L'atrofia ottica 5 (OPA5;
610708) al cromosoma 22q12.1-q13.1, e l'atrofia ottica 6 (OPA6;
258500) al cromosoma 8q.
DESCRIZIONE
L'atrofia ottica autosomica dominante è
caratterizzata da una insidiosa insorgenza di danneggiamento visivo nella prima fanciullezza con
perdita di acuità visiva da moderata a grave, temporale pallore del disco ottico,
deficit di visione dei colori, e scotoma centrocecale di variabile densità (Votruba
ed altri, 1998).
Iverson (1958) riportarono di una atrofia ottica congenita in 3 generazioni.
Il chiaro modello autosomico
dominante di ereditarietà e la natura congenita la distingueva dalla atrofia ottica ereditaria di Leber (LHON;
535000).
Caldwell ed altri (1971) descrissero 2 famiglie
con insidiosa insorgenza dell'atrofia ottica nella fanciullezza.
Non c'erano anormalità neurologiche, congenite, o dello sviluppo.
Caldwell ed altri (1971) classificarono le
atrofie ottiche familiare in 6 gruppi: congenita
dominante, congenita recessiva, giovanile dominante,
giovanile recessiva, Leber, e la autosomica recessiva sindrome di Behr (210000).
Le caratteristiche dei 6 gruppi sono state utilmente
comparate. La
Snell (1897) è generalmente accreditata come la prima descrizione di una forma di atrofia ottica
diversa dall'atrofia ottica di Leber.
Stendahl-Brodin ed altri (1978) descrissero una famiglia con probabile ereditarietà autosomica dominante di una
atrofia ottica a tarda insorgenza. Era stato suggerito un collegamento con la HLA.
Johnston ed altri (1979) studiarono un affine estensivamente
colpito ed ebbe l'opportunità di esaminare
istologicamente gli occhi di una donna colpita di
56 anni. La sua visione era stata gravemente
ridotta sino dalla fanciullezza. Le alterazioni patologiche
erano una diffusa atrofia delle cellule del piano gangliale della retina e la perdita di mielina e
di tessuto nervoso nel nervo ottico. Essi suggerirono che la malattia fosse una
primaria degenerazione delle cellule dei gangli retinici. La maggior parte dei membri colpiti della famiglia aveva gravi
difetti non classificati nella visone dei colori.
Eiberg ed altri (1994) descrissero una atrofia ottica autosomica dominante caratterizzata da una insidiosa insorgenza dell'atrofia ottica nella prima fanciullezza con
un decremento da moderato a grave dell'acuità visiva, discromatopsia blu-gialla, e scotoma centrocecale di densità variante. Molti membri colpiti delle famiglie possono essere inconsapevoli
di avere la malattia o
dei suoi aspetti ereditari.
Votruba ed altri (1998) esaminarono le caratteristiche cliniche in 21 famiglie con 3q collegato
all'atrofia ottica dominante. Essi trovarono ampie variazioni fenotipiche intra e
interfamiliari, con deterioramento della funzione visiva con l'età in solo alcune
famiglie. C'erano evidenze di degenerazione delle
cellule del piano gangliale, predominantemente del centro
retina, ma questo non era l'esclusiva conseguenza della perdita di cellule parvocellulare o magnocellulare.
Johnston ed altri (1999) raffinarono i criteri diagnostici clinici per l'atrofia ottica dominante sulla base
degli studi di collegamento, per es., lo studio di soggetti i quali erano stati classificati clinicamente come
definitivamente o probabilmente colpiti sulla base di una esaminazione domiciliare prima
delle analisi genetiche, e
della comparazione di questi risultati con l'analisi dell'aplotipo. Clinicamente, 43 soggetti vennero identificati come definitivamente colpiti, 4 come probabilmente colpiti, e 45 come non colpiti. L'acuità visiva nei
soggetti colpiti andava dal 6/6 al contare le dita e
declinava con l'età. Alle analisi genetiche, venne identificato uno specifico aplotipo in ogni famiglia,
il quale
venne trovato in tutti i membri definitivamente colpiti ma
non in quelli definiti come non colpiti. I 4 individui possibilmente colpiti
erano portatori anche dell'aplotipo che
era segregato con la malattia. Contrariamente ai criteri accettati, i sintomi iniziarono prima dell'età di 10 anni
solo nel 58% degli individui colpiti. L'acuità visiva nei
soggetti colpiti era altamente variabile. A lieve
grado di pallore temporale o diffuso del disco ottico ed un minimo difetto nella visione dei colori, nel contesto della famiglia con atrofia ottica dominante, erano altamente
indicativi per un individuo di essere colpito, persino se
l'acuità visiva era normale.
In 2 grandi famiglie del midwest USA con
atrofia ottica autosomica dominante,
Chen ed altri (2000) dimostrarono il collegamento a
3q28-q29 e misero in evidenza una considerevole variazione fenotipica intrafamiliare come pure
l'influenza del sesso sulla gravità. La perdita di visione tra i maschi colpiti era più
grave che tra le femmine colpite.
Fournier ed altri (2001) esaminarono la morfologia del disco ottico in pazienti con atrofia ottica dominante per chiarire
le caratteristiche che dovrebbero distinguere
l'atrofia ottica dominante dal normale glaucoma tensivo (606657).
I pazienti con l'atrofia ottica avevano una
riduzione nell'acuità visiva e nella visione dei colori da lieve a moderata.
Il settantotto percento aveva una escavazione del disco ottico nella zona
dell'angolo temporale. Tutti gli occhi coinvolti
avevano pallore da moderato a grave dell'orlo neuroretinico temporale, con un
pallore più leggero del rimanente orlo noncupped. Tutti occhi aveva a slate-grigia crescent
entro the orlo neuroretinico tessuto e alcune grado di
peripapillaria atrofia. Gli autori conclusero che
numerosi caratteristiche cliniche, includendo precoce
dell'età all'insorgenza, preferenziale perdita di centrale
vision, risparmiando del periferica fields, pallor del rimanente orlo neuroretinico, ed una storia familiare
of inspiegata perdita di visione o atrofia ottica, aiuta
a distinguere i pazienti con atrofia ottica dominante
da quelli con un normale glaucoma tensivo.
PATOGENESI
La caratteristiche patogeniche della OPA1 assomigliavano
quelle della neuropatia ottica ereditaria di Leber (535000),
la quale deriva da un difetto del mitocondri.
Mutazioni nel gene mitocondriale responsabili
presumibilmente portano ad un insufficiente apporto di energia ai neuroni del nervo ottico
che sono forti consumatori di energia,
in particolare il fascio papillomaculare, e causano cecità
per la compromissione del trasporto assonale nelle cellule dei gangli retinici.
Alexander ed altri (2000) ipotizzarono che
le mutazioni nel gene OPA1 colpiscano l'integrità mitocondriale, provocando un
insufficiente apporto di energia.
Usando la spettroscopia a risonanza magnetica fosforica,
Lodi ed altri (2004) dimostrarono una
fosforilazione ossidativa difettosa in 6 pazienti con OPA1 da 2
famiglie non imparentate con una delezione di 4 bp nel gene OPA1 (605290.0003).
La costante del tempo della
risintesi della fosfocreatina dopo esercizio era significativamente aumentata
nei
pazienti comparati ai controlli, indicanti un tasso ridotto di produzione di ATP
mitocondriale nei pazienti.
Lodi ed altri (2004) notarono che simili ritrovamenti
erano stati osservati nei pazienti con la LHON.
Payne ed altri (2004) ipotizzarono che sebbene
OPA1 sia un gene nucleare, il fatto che il gene
prodotto è localizzato nei mitocondri suggerisce che
la disfunzione mitocondriale potesse essere il percorso comune finale per molte
forme di atrofia ottica sindromica e non sindromica, perdita di udito, e oftalmoplegia esterna.
Usando quantitativi di PCR in tempo reale,
Kim ed altri (2005) trovarono livelli diminuiti significativamente di mtDNA cellulare nel sangue
di 4
su 8 pazienti con OPA1 (gamma da, 412,0 a 648,0 copie
per cellula) comparati ai controlli (1.148.6 +/- 406,9).
Tre pazienti avevano livelli diminuiti (da 813,2 a
1.133,6), e 1 paziente aveva livelli normali
(1.455,3). Le risultanze erano coerenti con l'ipotesi che le mutazioni nel gene
OPA1 provochino una
diminuzione del numero degli organelli mitocondriali via
apoptosi. Comunque, non sono coinvolti ne il contenuto del mtDNA ne il
genotipo correlato con il fenotipo, indicando l'esistenza di
altri fattori epigenetici.
Kim ed altri (2005) postularono che il selettivo
danneggiamento delle cellule dei gangli retinici nella OPA1 possa derivare da una combinazione
di elevata richiesta energetica delle cellule retiniche nell'area della macula ed
una
aumentata sensibilità delle cellule dei gangli retinici ai radicali liberi ed
allo stress ossidativo.
Amati-Bonneau ed altri (2005) trovato
frammentazione della rete mitocondriale e difetti
della fosforilazione ossidativa nei fibroblasti cutanei da pazienti con atrofia ottica e sordità.
MAPPATURA
Con studi di collegamento in 3 si estese linee ereditarie danesi
usando altamente informative short tandem ripetizione
polimorfismi,
Eiberg ed altri (1994) trovarono collegamento del
malattia gene, la quale they simbolizzato OPA1, in una (CA)n
dinucleotide ripetizione polimorfismo a locus D3S1314;
massimo lod = 10.34 a theta = 0.075. Usando 2
aggiuntive cromosoma 3 marcatori, they mapparono il gene OPA1 nella regione fra D3S1314 e D3S1265:
3q28-qter.
Lunkes ed altri (1995) raffinarono la localizzazione
del gene OPA1 on 3q28-q29 ad una regione of 2-8 cM by studi in una linea ereditaria
cubana con atrofia ottica autosomica dominante del KJER tipo.
Bonneau ed altri (1995) confermarono la mappatura
dell'atrofia ottica 1 to 3q28-qter, mostrante chiuse
collegamento del malattia locus to 3 newly riportarono
microsatellite DNA marcatori in 4 French famiglie.
C'era nessuna evidenza di eterogeneità genetica.
In uno studio su 5 linee ereditarie inglesi,
Votruba ed altri (1997) confermarono il collegamento a
3q28-q29 e avvicinarono la localizzazione in un segmento 2-cM. In una grande famiglia nella quale
Brown ed altri (1997) trovarono 34 membri colpiti, le analisi collegate rivelarono significanza punteggi lod con 9 marcatori on 3q. La i più alti punteggio lod,
10.1, venne ottenuta con marcatore D3S2305. Le analisi of
ricombinanti avvicinarono la malattia intervallo to
approssimativamente 3.8 cM, fiancheggiata da D3S3669
(centromerico) e D3S1305 (telomeric). La maggior parte dei membri colpiti provò perdita di vision nella prima
decade di vita e most progredì to 20/800 o poorer
acuità visiva all'età di 60, sebbene 2 pazienti
manteneva visiva acuities of 20/40 a che dell'età di.
Similarmente, by le analisi collegate in una inglesi famiglia
con 16 membri colpiti,
Johnston ed altri (1997) mapparono il gene OPA1
al 3q27-q28 regione.
Votruba ed altri (1998) ulteriori avvicinarono the
atrofia ottica 1 collegamento intervallo nel cromosoma 3q28
to entro 400 kb del marcatore D3S1523, con una
multipoint analisi massimo punteggio lod of 8.01. Essi
studiarono a totale di 38 famiglie con atrofia ottica dominante, non imparentati sulla base of genealogia, da un
database of genetica occhio malattia famiglie originating
dal inglesi isles. Allelic frequenza analisi e
aplotipo parsimony analisi mostrava evidenze of
effetto fondatore in 36 del 38 linee ereditarie.
Cohn ed altri (2007) identificarono mutazioni OPA1 in 11 of 17 australiane linee ereditarie con
atrofia ottica autosomica dominante. La penetranza
nel famiglie con complete sib recruitment era 82.5%.
MODELLO ANIMALE
'Belly spot e tail' (Bst) è una semidominant,
omozigote letale mutazione in topo che sorse nel
inbred ceppo C57BLKS (C57BL/Ks). I topi eterozigoti
hanno a kinky tail, bianca piedi, ed una bianca spot a the
ventral midline. In approssimativamente 50% del
eterozigoti topo, c'è una riduzione o una completa
assenza del riflesso luminoso pupillare in uno o entrambi gli occhi (Rice
ed altri, 1993). La base di questo fenotipo è una
unilaterale o bilaterale atrofia del nervo ottico.
Come in esseri umani con atrofia ottica 1, la gravità del atrofia del nervi ottici è altamente variabile,
andando da una leggera riduzione nel numero degli assoni delle
cellule gangliali in 1 nervo ottico ad una completa
eliminazione di entrambi nervi ottici. La superficie
area della retina e l'apparenza del interna e
esterna piani nucleari sono quantitativamente normali. Bst
mappa al cromosoma 16 del topo (Epstein
ed altri, 1986) in una regione of omologia al cromosoma umano 3 dove il gene OPA1 è situato.
Rice ed altri (1995) did a raffinata mappatura of
questo regione by backcross analisi e trovarono che la
order of omologhi loci nel topo e umano
cromosomica mappa suggerì che OPA1 e Bst mapparono to
differente regioni del conservato segmento.
Comunque, they stabilirono che la mutazione may still be
nello stesso gene e il gene order possano avere become
alterava entro questo segmento.
Smith ed altri (2000) riportarono un angiogenico
fenotipo in eterozigoti Bst topo che era
correlate all'età, clinicamente evidente, e resembled umano
neovascolarizzazione subretinale.
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COLLABORATORI
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Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 19 gennaio 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 3 marzo 2006
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 25 ottobre 2005
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Jane Kelly - aggiornamento : 23 giugno 2005
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Victor A. McKusick - aggiornamento : 16 marzo 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 3 giugno 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 5 ottobre 1998
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Victor A. McKusick - aggiornamento : 30 aprile 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 25 marzo 1997
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 marzo 1997
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 2 giugno 1986
REVISIONI
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carol : 23 gennaio 2007
carol : 22 gennaio 2007
terry : 19 gennaio 2007
carol : 10 marzo 2006
carol : 10 marzo 2006
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ckniffin : 9 marzo 2006
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wwang : 14 luglio 2005
wwang : 13 luglio 2005
ckniffin : 29 giugno 2005
alopez : 23 giugno 2005
wwang : 10 maggio 2005
ckniffin : 28 aprile 2005
carol : 25 febbraio 2003
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carol : 2 gennaio 2002
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terry : 18 luglio 2001
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