*161015	Esami genetici
NADH-UBICHINONE OSSIDORIDUTTASI FLAVOPROTEINA 1; NDUFV1

Locus della mappa genica 11q13

CONTENUTO

DESCRIZIONE

Il gene NDUFV1 codifica the 51-kD subunità del complesso I (NADH:ubichinone ossidoriduttasi) della catena respiratoria mitocondriale.

CLONAZIONI

Spencer ed altri (1992) studiarono the '11q13 amplicon,' a DNA unità di approssimativamente 2,000 to 2,500 kb formato da numerosi geni includendo GST3 (GSTP1; 134660) e oncogenes INT2 (164950), HSTF1 (164980), e PRAD1 (168461). In una cosmid clone contenenti a intera-lunghezza GSTP1 gene, Spencer ed altri (1992) identificarono un nuovo gene la quale, from sequenza data e its alto grado di sequenza identità in una bovino sequenza, they identificarono come the 51-kD subunità della NADH:ubichinone ossidoriduttasi. La 51-kD subunità forme la NADH- e FMN-legante site del complesso I, il primo enzima del catena di trasporto degli elettroni mitocondriale. Of note è il fatto che subunità VIII della citocromo c ossidasi (123870) mappa a approssimativamente la stessa cromosomica regione.

MAPPATURA

Con PCR, Ali ed altri (1993) generarono umano cDNA frammenti corrispondenti al 51-kD proteina e usata them per localizzare il gene umano NDUFV1 to 11q13 by isotopic e ibridizzazione a fluorescenza in situ. La 11q13 regione è stato implicated nei numerosi forme of cancro.

GENETICA MOLECOLARE

Disturbances of mitocondrialed il metabolismo energetico occur con un stimata incidenza of 1 in 10,000 nati vivi e sono spesso causata da isolata mitocondriale complesso I (NADH:ubichinone ossidoriduttasi) carenza (252010). In 3 of 20 pazienti con isolata carenza del complesso I, Schuelke ed altri (1999) scoperta mutazioni nel gene NDUFV1 (161015.0001-161015.0003).

In una serie of 36 pazienti con carenza del complesso I mitocondriale Benit ed altri (2001) identificarono 3 pazienti portatori a totale di 6 mutazioni nel gene NDUFV1 (vedere, per es., 161015.0004 e 161015.0005).

MODELLO ANIMALE

Grad e Lemire (2004) generarono transgenici ceppi of C. elegans che espresso mutazioni causanti malattia (vedere, per es., 161015.0001 e 161015.0003) nel nuo-1 gene, the C. elegans omologo del gene NDUFV1. La transgenici ceppi dimostrarono acidosi lattica e diminuita NADH-dipendente mitocondriale respirazione. Essi erano anche ipersensibile to exogenous stress ossidativo, suggerendo che difesa meccanismi contro delle specie reattive dell'ossigeno erano already taxed da una endogeno stress. La acidosi lattica indotti delle NDUFV1 mutazioni poteva essere parzialmente corretta by riboflavina, tiamina, o sodio dicloroacetato (un attivatore del complesso della piruvato deidrogenasi), provocante in significanza aumento in animal fitness. L' attività della citocromo c ossidasi e proteina livelli erano ridotta, stabilendo a connessione fra complessi I e IV. Grad e Lemire (2004) conclusero che complesso I mutazioni exert their patogeniche effetti in molteplici ways: by impeding the metabolismo della NADH, aumentando the produzione di specie reattive dell'ossigeno, e by interfering con la funzione o assemblaggio of altre catena respiratoria mitocondriale componenti.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFV1, THR423MET ]

In 2 fratelli con carenza del complesso I (252010), Schuelke ed altri (1999) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene NDUFV1: a 1268C-T transizione ereditata della madre, provocante una thr423-to-met sostituzione, ed una 175C-T transizione (161015.0002) ereditata dal padre, provocante una premature del codone di stop nell'esone 3 e troncazione of 91% del proteina matura. Nonsense-mediato messenger decay venne dimostrata delle bassa abundance (3%) del padre's allelic trascritti in entrambi bambini, come mostrato by restrizione analisi of radioactive PCR frammenti. Il fenotipo era una grave encefalopatia con morte all'età 14 e 17 mesi, rispettivamente.

.0002 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFV1, 175C-T ]

Vedere 161015.0001 e Schuelke ed altri (1999).

.0003 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFV1, ALA341VAL ]

In una ragazza con isolata carenza del complesso I (252010), Schuelke ed altri (1999) identificarono una omozigote 1022C-T transizione nel gene NDUFV1, provocante una ala341-to-val (A341V) sostituzione.

.0004 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFV1, GLU214LYS ]

In un paziente con carenza del complesso I mitocondriale (252010) caratterizzata da anormalità neurologiche, Benit ed altri (2001) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene NDUFV1: a 640G-A transizione nell'esone 5, provocante una glu214-to-lys (E214K) sostituzione, e un A-to-C trasversione nel donor splice site dell'introne 8 (161015.0005) e un instabile RNA.

.0005 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFV1, IVS8DS, A-C, +4 ]

Vedere 161015.0004 e Benit ed altri (2001).

RIFERIMENTI

1. Ali, S. T.; Duncan, A. M. V.; Schappert, K.; Heng, H. H. Q.; Tsui, L. C.; Chow, W.; Robinson, B. H. :

Localizzazione cromosomica del gene umano codificante the 51-kDa subunità del complesso I mitocondriale (NDUFV1) to 11q13. Genomics 18: 435-439, 1993.
PubMed ID : 8288251

 

2. Benit, P.; Chretien, D.; Kadhom, N.; de Lonlay-Debeney, P.; Cormier-Daire, V.; Cabral, A.; Peudenier, S.; Rustin, P.; Munnich, A.; Rotig, A. :

Delezione a larga scala e mutazioni puntiformi nei geni nucleari NDUFV1 e NDUFS1 in carenza del complesso I mitocondriale. Am. J. Hum. Genet. 68: 1344-1352, 2001.
PubMed ID : 11349233

 

3. Grad, L. I.; Lemire, B. D. :

mitocondriale complesso I mutazioni in Caenorhabditis elegans produce carenza di citocromo c ossidasi, stress ossidativo e vitamin-responsive acidosi lattica. Hum. Molec. Genet. 13: 303-314, 2004.
PubMed ID : 14662656

 

4. Schuelke, M.; Smeitink, J.; Mariman, E.; Loeffen, J.; Plecko, B.; Trijbels, F.; Stockler-Ipsiroglu, S.; van den Heuvel, L. :

Subunità mutante NDUFV1 del complesso I mitocondriale causa leucodistrofia ed epilessia mioclonica. (Letter) Nature Genet. 21: 260-261, 1999.
PubMed ID : 10080174

 

5. Spencer, S. R.; Taylor, J. B.; Cowell, I. G.; Xia, C.-L.; Pemble, S. E.; Ketterer, B. :

La umano mitocondriale NADH: ubichinone ossidoriduttasi 51-kDa subunità mappa adiacente al glutatione S-trasferasi Pi-1 gene nel cromosoma 11q13. Genomics 14: 1116-1118, 1992.
PubMed ID : 1478657

COLLABORATORI

George E. Tiller - aggiornamento : 17 febbraio 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 20 giugno 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 gennaio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 febbraio 1999

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 14 gennaio 1993

REVISIONI

wwang : 10 marzo 2006
terry : 17 febbraio 2006
carol : 21 settembre 2005
ckniffin : 29 agosto 2005
terry : 22 febbraio 2005
alopez : 1 maggio 2003
mgross : 20 giugno 2001
mgross : 20 giugno 2001
terry : 20 giugno 2001
mgross : 2 gennaio 2001
alopez : 12 marzo 1999
alopez : 1 marzo 1999
terry : 23 febbraio 1999
carol : 19 agosto 1998
mark : 27 novembre 1996
mark : 22 settembre 1996
carol : 30 novembre 1993
carol : 14 gennaio 1993

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