Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché
l'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante (adPEO) con
delezioni del DNA mitocondriale
(mtDNA)1 (PEOA1) è causata da mutazione
nel gene per la gamma-polimerasi codificato dal DNA nucleare
(POLG;
174763) nel cromosoma 15q25.
Vedere inoltre PEOA2 (609283),
causata da mutazione nel gene ANT1 (SLC25A4;
(113730)) nel cromosoma 4q34, PEOA3 (609286),
causata da mutazione nel gene twinkle (C10ORF2;
606075) nel cromosoma 10q24; e PEOA4 (610131),
causata da mutazione nel gene POLG2 (604983)
nel cromosoma 17q.
L'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica recessiva (PEOB1;
601779) è inoltre causata da mutazione nel gene POLG.
DESCRIZIONE
L'oftalmoplegia esterna progressiva è
caratterizzata da delezioni multiple del DNA mitocondriale nei muscoli scheletrici. Le più comuni caratteristiche cliniche includono l'insorgenza in
età adulta di debolezza dei muscoli esterni degli occhi ed intolleranza
all'esercizio. I sintomi aggiuntivi sono variabili, e
possono includere cataratte, perdita di udito, neuropatia sensoria assonale, atassia, depressione, ipogonadismo, e
parkinsonismo. Si possono avere sia l'ereditarietà
autosomica dominante che l'ereditarietà autosomica
recessiva;
l'ereditarietà autosomica recessiva è solitamente più
grave (Filosto
ed altri, 2003;
Luoma ed altri, 2004).
La PEO causata da mutazioni nel gene POLG è
associata a fenotipi più complicati che quelle forme causate da mutazioni nei geni ANT1 o C10ORF2
(Lamantea
ed altri, 2002).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Una famiglia riportata da
Pepin ed altri (1980) aveva adPEO con cataratte
come una caratteristica preminente. Una nonna, madre, e figlio
avevano avuto cataratte ad insorgenza precoce, e nei
2 membri più vecchi della famiglia era presente una documentata
miopatia mitocondriale. La nonna, di 62 anni, aveva
grave oftalmoplegia progressiva associata a coinvolgimento dei muscoli
facciali, faringei, e degli arti, così come una prematura insufficienza ovarica. Le cataratte bilaterali, presenti almeno dall'età di 20 anni, erano state rimosse all'età di 40. La biopsia muscolare mostrava fibre
rosse sfilacciate con mitocondri anormali.
Le cataratte bilaterali erano state rimosse nella figlia all'età di 32. Lei aveva lieve debolezza facciale. Nonostante l'assenza dell'oftalmoplegia, vennero riscontrate anormalità mitocondriali nel muscolo inferiore obliquo. Il figlio, clinicamente sano all'età di 10 anni, aveva
subito l'asportazione bilaterale delle cataratte all'età di 3 anni.
Gli autori citavano un'altra famiglia con miopatia
mitocondriale coinvolgente le fibre muscolari di tipo I
associata con catarrata ereditata in un modello di apparentemente autosomico dominante. Essi riportavano inoltre di
una famiglia con cataratta congenita ed una miopatia scheletrica e miocardica di tipo mitocondriale, conosciuta anche
come sindrome di Senger (212350);
in quanto alla ereditarietà essi pensarono essere
autosomica recessiva. Tutte 3 le persone colpite nella
famiglia di
Pepin ed altri (1980) avevano l'aplotipo HLA A2-B21.
Zeviani ed altri (1989) e
Servidei ed altri (1991) riportarono di una famiglia italiana nella quale 9 persone in 4
gruppi di fratelli e sorelle
comprendenti 3
generazioni erano colpiti da una miopatia mitocondriale ad insorgenza in età adulta con delezioni multiple del mtDNA.
L'ereditarietà era autosomica dominante con casi di trasmissione da maschio a maschio. Le principali caratteristiche cliniche includevano oftalmoplegia esterna progressiva, disfagia, acidosi lattica,
intolleranza all'esercizio, e cataratte. L'età dell'insorgenza andava dai 24
ai 30 anni. Le biopsie muscolari
mostravano fibre rosse sfilacciate e diminuita
attività della citocromo c ossidasi. Le analisi Southern blot e PCR mostravano delezioni multiple del mtDNA nei muscoli scheletrici di tutti i membri
colpiti della famiglia,
ma non nei linfociti o fibroblasti. Le delezioni nel mtDNA apparivano aumentare con il tempo e correlate
con la gravità della malattia.
Zeviani ed altri (1990) riportarono di altre 2
famiglie colpite con delezioni del mtDNA. Le caratteristiche cliniche includevano PEO ad insorgenza nell'età adulta, deperimento e debolezza muscolare prossimale, ipoacusia neurosensoria, e cataratte
nei pazienti più anziani. I membri affetti di 1
pedigree mostravano inoltre tremore, atassia, e neuropatia perifericamotosensoriaassonale cronica.
La biopsia muscolare mostrava fibre rosse sfilacciate e
diminuita attività della citocromo c ossidasi. In tutti
i pazienti era coinvolta
la stessa porzione del mtDNA.
Le analisi sequenziali, condotte dopo l'amplificazione del mtDNA con la PCR, mostravano che tutte le delezioni iniziavano
dentro un tratto di 12-nucleotidi alla fine del
primo quinto della regione dell'ansa D, un sito di
attiva
comunicazione fra il nucleo ed il mtDNA. Gli
autori suggerirono che una mutazione in una proteina codificata dal nucleo possa distruggere l'integrità del genoma mitocondriale in uno specifico,
ereditabile modo, e che questo potrebbe essere un altro esempio
dei fattori di patologia umana... fattori coinvolto nell'
'interferenza' tra i genomi nucleare e mitocondriale.'
L'esistenza di un fattore
codificato dal nucleo responsabile per le delezioni mitocondriali o della incapacità a ripararle venne inoltre suggerita da
Cormier ed altri (1991) per i ritrovamenti in una famiglia
di varie delezioni del mtDNA. Il probando
aveva atassia ed episodici coma chetoacidici. La biopsia muscolare mostrava una miopatia mitocondriale con fibre
rosse sfilacciate. Vennero trovate varie delezioni del mtDNA non solo nel probando ma anche in sua madre sana e nella zia materna,
ma non nell'altra progenie della madre. Tutte le delezioni erano localizzate fra
i geni per la Cox II ed il citocromo b.
Van Goethem ed altri (1997) identificarono 3
famiglie belghe con PEO e delezioni mitocondriali multiple.
Le diagnosi erano basate sui sintomi clinici della PEO e
sulla debolezza muscolare, la presenza
di fibre rosse sfilacciate, e le delezioni mitocondriali multiple nelle biopsie muscolari. La microscopia elettronica
mostrava accumulazione subsarcolemmale di mitocondri anormalmente
strutturati con inclusioni paracristalline. Il modello di ereditarietà in 1 famiglia era
autosomico dominante, mentre le altre 2 famiglie
avevano probabilmente ereditarietà autosomica recessiva.
Chalmers ed altri (1996) riportarono di 2 famiglie inglesi con adPEO con inusuali
caratteristiche aggiuntive, includenti il parkinsonismo e
la retinopatia pigmentaria. Il parkinsonismo
rispondeva alla levodopa.
Luoma ed altri (2004) riportarono di 7 famiglie non imparentate con PEO causata da mutazione nel gene POLG;
1 delle famiglie era stata riportata da
Chalmers ed altri (1996). Quattro famiglie mostrava
sicura ereditarietà autosomica dominante, 1
mostrava possibile ereditarietà autosomica recessiva,
e 2 rimasero indeterminate. In 5 famiglie, includendo
quella con possibile ereditarietà autosomica recessiva,
i membri colpiti avevano parkinsonismo, con tremore a riposo, rigidità, bradicinesia, e rispondevano
positivamente alla levodopa.
Il parkinsonismo insorse successivamente alla PEO. Caratteristiche aggiuntive in queste famiglie
includevano cataratte, neuropatia sensoria assonale,
depressione, e ipogonadismo.
Mancuso ed altri (2004) riportarono di un fratello e sorella con
parkinsonismo ad insorgenza precoce e una mutazione eterozigote
nel gene POLG (174763.0015).
Il probando era una donna di 49 anni con la PEO,
intolleranza all'esercizio, neuropatia sensoria,
parkinsonismo, e disgenesi gonadica. La biopsia del muscolo scheletrico mostrava delezioni multiple del mtDNA. Suo fratello sviluppò
il parkinsonismo nei suoi primi anni quaranta. Numerosi altri membri della famiglia riportata avevano
la PEO ed intolleranza all'esercizio.
Mancuso ed altri (2004) conclusero che
il parkinsonismo può essere una caratteristica preminente in pazienti
con mutazioni POLG, e suggerì che la disfunzione mitocondriale può giocare un ruolo nello sviluppo
del
parkinsonismo.
Oftalmoplegia esterna progressiva con
ipogonadismo
Lundberg (1962,
1966,
1974) descrissero un grande gruppo di svedesi affini nel quale
l'oftalmoplegia esterna progressiva era
associata con ipogonadismo.
Melberg ed altri (1996) effettuarono il
follow-up.L'ipogonadismo includeva maturazione
sessuale ritardata,
amenorrea primaria, menopausa precoce, ed atrofia testicolare.
Altre
caratteristiche che vennero osservate in questa famiglia
furono le cataratte, atassia cerebellare, neuropatia,
ipoacusia, pes cavus, tremore, parkinsonismo,
depressione, e ritardo mentale. I campioni delle
biopsie muscolari dei casi avanzati mostravano alle analisi Southern
blot fibre
rosse sfilacciate, carenza focale di citocromo c ossidasi, e
delezioni multiple del DNA mitocondriale (mtDNA). Era evidente
un modello di ereditarietà autosomica dominante con ripercussione
nelle generazioni successive. Le analisi di linkage esclusero
la regione PEO nel cromosoma
10q23.3-q24.3, regione riportata per essere
collegata alla malattia in una famiglia finnica da
Suomalainen ed altri (1995); vedere
609286.
Melberg ed altri (1996) ipotizzarono che il gene nucleare causante
la PEO con ipogonadismo possa essere
direttamente influenzato da una espansione di una instabile
sequenza di DNA e che il fenotipo risultante sia causato da una azione concertata
di delezioni multiple del mtDNA.
In uno studio di 16 membri della famiglia svedese
riportata da
Lundberg (1962),
Melberg ed altri (1996) mostravano che il coinvolgimento muscolare cominciava cranialmente e
discendeva in relazione all'avanzare ed alla durata
della malattia. Oltre alla PEO, i pazienti avevano disartria, disfonia, debolezza dei
muscoli degli arti con deperimento,
assenza dei riflessi dei tendini di Achille, e perdita sensoria vibratoria distale. L'elettromiogramma (EMG)
era miopatico nei muscoli facciali e prossimali degli arti.
Melberg ed altri (1998) riportarono il caso di
un uomo di 57 anni, membro del gruppo di affini originalmente riportato da
Lundberg (1962), il quale aveva la PEO e delezioni multiple del mtDNA e
che sviluppò rabdomiolisi acuta
provocata da alcol. Una ripetuta assunzione di alcol
provocava un aumento di 57 volte della mioglobina serica.
Luoma ed altri (2004) trovato che i pazienti colpiti nella famiglia riportata da
Lundberg (1962) sviluppavano successivamente parkinsonismo nel decorso della malattia con rigidità,
bradicinesia, tremore, e rispondevano positivamente alla
levodopa.
MAPPATURA
In una famiglia belga con adPEO,
Van Goethem ed altri (2001) trovarono linkage al
cromosoma 15q22-q26 (massimo punteggio lod di due
punti fu di
3,72 al marcatore D15S127).
GENETICA MOLECOLARE
Hirano e DiMauro (2001) rividero la genetica
molecolare della oftalmoplegia esterna progressiva e
classificarono il tipo specifico di malattia a
seconda della mutazione autosomica nei geni ANT1, C10ORF2, e POLG come
pure nei molteplici geni mitocondriali.
Lamantea ed altri (2002) stabilirono che
le mutazioni nei geni ANT1 e C10ORF2 rispettivamente spiegano approssimativamente
il 4% e 35% dei casi di adPEO famigliare. Mutazioni nel gene POLG sono la
causa più frequente
di tutte le forme di PEO famigliare, spiegando approssimativamente il 45% dei casi.
In membri colpiti di un un pedigree belga con
adPEO, Van Goethem ed altri (2001) identificarono una mutazione eterozigote nel gene POLG (Y955C;
174763.0001). In membri colpiti di 5 famiglie
con adPEO,
Lamantea ed altri (2002) identificarono la mutazione eterozigote Y955C. Quattro famiglie erano
italiane e 1 era Greca; 1 delle famiglie italiane era
stata originalmente riportata da
Zeviani ed altri (1989) e
Servidei ed altri (1991). In membri colpiti di
4 famiglie adPEO, Luoma ed altri (2004) identificarono la mutazione eterozigote POLG Y955C. I membri affetti di 3 delle famiglie mostravano inoltre parkinsonismo.
Oftalmoplegia esterna progressiva con
ipogonadismo
In membri colpiti della famiglia svedese
originalmente riportata da
Lundberg (1962), nella quale oftalmoplegia esterna progressiva era associata con ipogonadismo,
Luoma ed altri (2004) identificarono una mutazione eterozigote nel gene POLG (174763.0001).
CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO
Lamantea ed altri (2002) identificarono mutazioni POLG in 10 famiglie adPEO e notarono che le caratteristiche cliniche di questi pazienti erano spesso
più gravi e complesse di coloro che avevano le
mutazioni ANT1
o C10ORF2. In particolare, i pazienti con
mutazioni POLG avevano anche profonda debolezza
muscolare e deperimento, grave disfagia, disfonia, diplegia
facciale, atassia dovuta a debolezza distale neurogena, e grave depressione.
Lamantea ed altri (2002)
suggerirono che il
fattore nucleare mutante nella adPEO potesse causare
una patologica
amplificazione dell'altrimenti normale fenomeno
di
accumulazione di delezioni del mtDNA associato con
l'invecchiamento.
Luoma ed altri (2004) notarono che le mutazioni POLG dominanti tendono
a raggrupparsi nel
dominio polimerasi 'pol' della proteina, mentre le mutazioni POLG recessive tendono a colpire
il dominio 'exo' della
esonucleasi proofreading . Gli autori notarono
la cosegregazione del parkinsonismo e mutazioni nel dominio
pol della proteina, e suggerirono che le delezioni del mtDNA potessero giocare un ruolo nel sviluppo
del
parkinsonismo favorendo l'accumulazione delle mutazioni del mtDNA. Le delezioni del DNA mitocondriale possono portare alla
ridotta produzione di ATP o stress ossidativo,
provocante la neurodegenerazione.
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COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 9 giugno 2005
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 30 marzo 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 21 febbraio
2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 21 agosto 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 9 settembre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 24 maggio
2002
Ada Hamosh - riorganizzazione : 28 giugno 2001
Ada Hamosh - aggiornamento : 28 giugno 2001
Orest Hurko - aggiornamento : 2 dicembre 1999
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 25 settembre 1992
REVISIONI
alopez : 18 maggio 2006
terry : 27 settembre 2005
ckniffin : 9 giugno 2005
ckniffin : 9 giugno 2005
carol : 30 marzo 2005
carol : 30 marzo 2005
ckniffin : 30 marzo 2005
terry : 30 marzo 2005
ckniffin : 29 marzo 2005
ckniffin : 21 febbraio 2005
ckniffin : 21 febbraio 2005
ckniffin : 21 febbraio 2005
ckniffin : 21 febbraio 2005
carol : 7 settembre 2004
ckniffin : 21 agosto 2004
carol : 31 ottobre 2003
carol : 31 ottobre 2003
tkritzer : 15 settembre 2003
tkritzer : 9 settembre 2003
carol : 24 maggio 2002
ckniffin : 23 maggio 2002
carol : 10 settembre 2001
carol : 11 luglio 2001
carol : 29 giugno 2001
carol : 29 giugno 2001
mgross : 29 giugno 2001
carol : 28 giugno 2001
carol : 28 giugno 2001
carol : 28 giugno 2001
alopez : 4 agosto 2000
carol : 3 dicembre 1999
terry : 2 dicembre 1999
carol : 14 luglio 1999
carol : 12 lglio 1999
alopez : 31 luglio 1997
mark : 25 aprile 1996
terry : 19 aprile 1996
carol : 6 marzo 1995
mimadm : 6 novembre 2004
carol : 25 settembre 1992
