*143450	Esami genetici
IDROSSIACIL-CoA DEIDROGENASI/3-CHETOACIL-CoA TIOLASI/ENOL-CoA IDRATSI SUBUNITA' BETA; HADHB

Altre denominazioni e acronimi

TRIfunzionale PROTEINA, SUBUNITA' BETA
MITOCONDRIALE TRIfunzionale PROTEINA, SUBUNITA' BETA
ECHB

Locus della mappa genica 2p23

CONTENUTO

DESCRIZIONE

La HADHA (600890) e HADHB geni codificano the alfa e subunità beta del mitocondriale trifunzionale proteina, rispettivamente. La eterocomplesso contiene 4 alfa e 4 subunità beta e catalizza 3 passi nel beta-ossidazione of acidi grassi, includendo idratasila lunga catena 3-hydroxyacyl-CoA deidrogenasi passo. La subunità beta porta anche the 3-ketoacyl-CoA tiolasi attività (EC 2.3.1.16) (Kamijo ed altri, 1994).

CLONAZIONI

Kamijo ed altri (1994) identificarono cDNAs per i geni codificante the alfa e subunità beta del oloenzima. La subunità beta cDNA codifica a 51,293-Da precursore la quale infine diventa the 47,484-Da mature subunità.

Orii ed altri (1999) determinarono che la HADHA e HADHB geni sono collegato in una testa a testa arrangement on opposite corde e che they hanno in comune a 350-bp 5-prime fiancheggiante regione. Questo regione ha bidirezionale promotore attività con 2 critica cis elementi che sono attivato by fattore di trascrizione SP1 (189906) legante. Gli autori conclusero che espressione of trifunzionale proteina subunità è probabilmente coordinatamente regolato da una comune promotore e by SP1.

Uchida ed altri (1992) e Carpenter ed altri (1992) dimostrarono che lungo-catena 3-hydroxyacyl-CoA deidrogenasi è in fact a trifunzionale proteina la quale anche ha enoil-CoA idratasi e 3-ketoacyl-CoA tiolasi attività. Carpenter ed altri (1992) e Uchida ed altri (1992) worked con umano e fegato di ratto, rispettivamente.

Kamijo ed altri (1994) esaminarono the biosintesi del umano trifunzionale proteina in colture di fibroblasti cutanei from 2 pazienti con LCHAD carenza. La cellule from 1 paziente indicavano a contenuto della proteina che era meno del 10% of che in cellule di controllo, dovuta a molto rapida degradazione of proteinUna nuovamente sintetizzato nei mitocondri. Diminution della proteina era associato con una decremento in tutti 3 attività enzimatica. In cellule dal second paziente, la velocità of degradazione of newly sintetizzato proteina era più rapido che in cellule di controllo, dando rise in una trifunzionale proteina 60% of controllo livelli. La 3-hydroxyacyl-CoA deidrogenasi attività con medium-catena to lungo-catena substrato era diminuita drastically, con minor cambia in attività del 2 altre enzimi.

MAPPATURA

Con cellule somatiche ibride studi, Craig ed altri (1976) tentativamente assegnarono the strutturali gene per questo enzima al cromosoma 7. Comunque, studi con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ riportarono 20 anni successivamente indicavano che entrambi the HADHB e HADHA geni sono localizzato on 2p23 (Yang ed altri, 1996). Con la ibridizzazione a fluorescenza in situ, Orii ed altri (1997) confermarono la mappatura del HADHB gene to 2p23.

GENETICA MOLECOLARE

Studi on i difetti nel mitocondriale trifunzionale enzima in pazienti con trifunzionale proteina carenza suggerì to Ushikubo ed altri (1996) che ci sono 2 tipi of difetti: pazienti nel primo gruppo hanno normale quantitativo of crossreacting material by immunoblot e lack solo lungo-catena 3-hydroxyacyl-CoA deidrogenasi attività, mentre pazienti del secondo gruppo hanno a trace ammontare of crossreacting material, con tutti 3 attività essendo bassa. Ushikubo ed altri (1996) identificarono 3 pazienti del secondo gruppo e made analisi a il cDNA livello. In 1 paziente, c'era a eterozigoti 71-bp delezione alla posizione 110-180 nel subunità alfa. In l'altro 2 pazienti, c'era un anormale subunità beta; 1 paziente aveva un transizione A con G al nucleotide 788 (143450.0001), mentre l'altro paziente era a composizione eterozigote per una 182G-A (143450.0002) ed una 740G-A (143450.0003) mutazione. Questa fu la prima dimostrazione of mutazioni causanti malattia nel subunità beta. Usando a vaccinia virus sistema e gel filtration analisi per cDNA espressione esperimenti in pazienti' fibroblasti, Ushikubo ed altri (1996) trovarono che entrambi normale alfa- e beta-subunità, e possibilmente their associazione, sono importante per stabilizzazione the trifunzionale proteina. Essi commentarono che la 788A-G mutazione on the subunità beta sembrano to interfere con l'associazione, il risultato essendo rapida decomposition del trifunzionale proteina.

Orii ed altri (1997) identificarono 2 pazienti giapponesi nel quale the 3 attività enzimatica del trifunzionale proteina erano una non rintracciabilità nei fibroblasti. Uno dei pazienti era a composizione eterozigote per un esoneic singole T inserzione che crearono Una nuova cryptic 5-prime splice site (143450.0005) ed una 1331G-A transizione che producevano in un arg411-to-lys aminoacidi sostituzione (143450.0004). Il secondo paziente era a homozygote per the 1331G-A transizione.

Spiekerkoetter ed altri (2003) caratterizzata 15 pazienti from 13 famiglie con beta-subunità mutazioni del mitocondriale trifunzionale proteina. Tre fenotipo clinico erano apparente: 4 pazienti aveva una grave neonatale presentazione con la cardiomiopatia, Reye-like sintomi, e morte precoce; 2 pazienti aveva a epatico forma con ricorrenti ipochetotico ipoglicemia; e 9 pazienti aveva a più leggera, successivamente-insorgenza neuromyopathic fenotipo con episodici mioglobinuria. Maternal HELLP sindrome (emolisi, elevati fegato enzimi, bassa piastrine) avvenne in 2 madri indipendentemente del fetale fenotipo. Le analisi per mutazioni rivelarono 16 mutazioni differenti, 12 della quale erano mutazioni missenso. basati on omologia to lievito tiolasi, che venne stato caratterizzata strutturalmente, Spiekerkoetter ed altri (2003) trovarono che la locazione della mutazione entro la proteina correlato con il fenotipo clinico. Outer ansa mutazioni che erano aspetti to alter proteina stabilità erano presenti solo in più leggera forme. Il grado of riduzione in tiolasi antigen correlato anche con la gravità of presentazione clinica. Perciò, sebbene TFP carenza è altamente eterogenea, alcune correlazioni genotipo-fenotipo poteva essere realizzarono.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 TRIfunzionale PROTEINA CARENZA [HADHB, ASP263GLY]

In un paziente con trifunzionale proteina carenza (609015), Ushikubo ed altri (1996) trovato probabile omozigosità per un transizione A con G al nucleotide 788 del HADHB gene previsti per causare a sostituzione della glicina per acido aspartico-263. La mutazione era presunta essere omozigote. Il paziente era stato precedentemente riportata da Kamijo ed altri (1994).

.0002 TRIfunzionale PROTEINA CARENZA [HADHB, ARG61HIS]

In una maschio caucasico paziente la quale presentava con ipoglicemia, iperammoniemia, lieve disfunzione epatica, e 3-hydroxydicarboxylic aciduria (609015) a 4 mesi di età, Ushikubo ed altri (1996) descrissero eterozigosi composta per un arg61-to-his mutazione e un arg247-to-his (143450.0003) mutazione nel HADHB gene. Questo erano dovuta a sostituzioni nucleotidiche 182G-A e 740G-A, rispettivamente.

.0003 TRIfunzionale PROTEINA CARENZA [HADHB, ARG247HIS]

Vedere 143450.0002 e Ushikubo ed altri (1996).

.0004 TRIfunzionale PROTEINA CARENZA [HADHB, ARG411LYS ]

In una giapponese paziente con trifunzionale proteina carenza (609015), Orii ed altri (1997) trovato omozigosità per una 1331G-A transizione, provocante una R411K aminoacidi sostituzione. In un'altra giapponese paziente, the R411K mutazione era presente in eterozigoti composti state con un esoneic singole T inserzione, creating Una nuova cryptic 5-prime splice site (143450.0005).

.0005 TRIfunzionale PROTEINA CARENZA [HADHB, 1-BP INS, 36-BP DEL]

In una giapponese paziente con trifunzionale proteina carenza (609015), Orii ed altri (1997) trovato a 36-bp delezione alla posizione 776-811 del HADHB gene. La delezione era causata da un singolo T inserzione a posizioni nucleotidiche 777, la quale è 36-bp a monte dal 5-prime splice dell'introne 9. L'inserzione causata la delezione by creating Una nuova cryptic 5-prime splice site. Il paziente era a composizione eterozigote per un R411K sostituzione (143450.0004).

RIFERIMENTI

1. Carpenter, K.; Pollitt, R. J.; Middleton, B. :

Human fegato lungo-catena 3-hydroxyacyl-coenzima A deidrogenasi è una multifunzionale membrane-legato beta-ossidazione enzima dei mitocondri. Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 443-448, 1992.
PubMed ID : 1550553

 

2. Craig, I.; Tolley, E.; Bobrow, M. :

A preliminary analisi del segregazione of umano hydroxyacyl coenzima A deidrogenasi in uomo-topo cellule somatiche ibride. Birth Difetti Orig. Art. Ser. XII(7): 114-117, 1976.

 

3. Kamijo, T.; Wanders, R. J. A.; Saudubray, J.-M.; Aoyama, T.; Komiyama, A.; Hashimoto, T. :

mitocondriale trifunzionale proteina carenza: catalitica eterogeneità del mutante enzima in due pazienti. J. Clin. Invest. 93: 1740-1747, 1994.
PubMed ID : 8163672

 

4. Orii, K. E.; Aoyama, T.; Wakui, K.; Fukushima, Y.; Miyajima, H.; Yamaguchi, S.; Orii, T.; Kondo, N.; Hashimoto, T. :

Genomic e mutazione analisi del mitocondriale trifunzionale proteina beta-subunità (HADHB) gene in pazienti con trifunzionale proteina carenza. Hum. Molec. Genet. 6: 1215-1224, 1997.
PubMed ID : 9259266

 

5. Orii, K. E.; Orii, K. O.; Souri, M.; Orii, T.; Kondo, N.; Hashimoto, T.; Aoyama, T. :

Genes per the umano mitocondriale trifunzionale proteina alfa- e beta-subunità sono divergently trascritte da un comune promotore regione. J. Biol. Chem. 274: 8077-8084, 1999.
PubMed ID : 10075708

 

6. Spiekerkoetter, U.; Sun, B.; Khuchua, Z.; Bennett, M. J.; Strauss, A. W. :

Molecular e fenotipica eterogeneità in mitocondriale trifunzionale proteina carenza dovuta a beta-subunità mutazioni. Hum. Mutat. 21: 598-607, 2003.
PubMed ID : 12754706

 

7. Uchida, Y.; Izai, K.; Orii, T.; Hashimoto, T. :

Novel acidi grassi beta-ossidazione enzimi in fegato di rattomitocondri. II. Purificazione e proprietà of enoil-coenzima A (CoA) idratasi/3-hydroxyacyl-CoA deidrogenasi/3-ketoacyl-CoA tiolasi trifunzionale proteina. J. Biol. Chem. 267: 1034-1041, 1992.
PubMed ID : 1730633

 

8. Ushikubo, S.; Aoyama, T.; Kamijo, T.; Wanders, R. J. A.; Rinaldo, P.; Vockley, J.; Hashimoto, T. :

Caratterizzazione molecolare of mitocondriale trifunzionale proteina carenza: formazione dell'complesso enzimatico è importante per stabilization di entrambe alfa- e beta-subunità. Am. J. Hum. Genet. 58: 979-988, 1996.
PubMed ID : 8651282

 

9. Yang, B.-Z.; Heng, H. H. Q.; Ding, J.-H.; Roe, C. R. :

La geni per the alfa e subunità beta del mitocondriale trifunzionale proteina sono entrambi localizzato nella stessa regione nel cromosoma umano 2p23. Genomics 37: 141-143, 1996.
PubMed ID : 8921383

COLLABORATORI

Ada Hamosh - riorganizzazione : 10 novembre 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 11 luglio 2003
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 4 novembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 ottobre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 22 agosto 1997

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 4 giugno 1986

REVISIONI

carol : 14 dicembre 2007
carol : 17 luglio 2006
carol : 17 luglio 2006
carol : 14 luglio 2005
carol : 16 novembre 2004
carol : 12 novembre 2004
carol : 10 novembre 2004
carol : 10 novembre 2004
cwells : 16 luglio 2003
terry : 11 luglio 2003
carol : 23 maggio 2003
mgross : 4 novembre 2002
mgross : 4 novembre 2002
ckniffin : 13 giugno 2002
carol : 30 aprile 2002
carol : 23 novembre 1998
terry : 6 ottobre 1998
terry : 25 agosto 1997
terry : 22 agosto 1997
alopez : 4 giugno 1997
mark : 17 ottobre 1996
terry : 10 ottobre 1996
terry : 3 maggio 1996
terry : 29 aprile 1996
mark : 25 ottobre 1995
carol : 15 febbraio 1995
mimadm : 24 settembre 1994
carol : 6 gennaio 1993
supermim : 16 marzo 1992
carol : 24 maggio 1991

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