+143100	Esami genetici
MALATTIA DI HUNTINGTON; HD

Altre denominazioni e acronimi

CHOREA DI HUNTINGTON
HUNTINGTIN, INCLUSA; HD, INCLUSA
HTT, INCLUSA
IT15, INCLUSA

Locus della mappa genica 4p16.3

CONTENUTO

DESCRIZIONE

La malattia di Huntington (HD) è ereditata come malattia autosomica dominante che gives rise a progressiva, selettiva (localizzata) morte delle cellule nervose associata con movimenti coreici e demenza. La malattia è associata con l'aumento della lunghezza delle ripetizioni di una tripletta CAG presente in un gene chiamato 'huntingtina' localizzato nel cromosoma 4p16.3.

CARATTERISTICHE CLINICHE

I classici segni della malattia di Huntington sono corea, rigidità, e demenza progressive, frequentemente associate con attacchi epilettici.   Radiograficamente si vede una caratteristica atrofia del nucleo caudato. Tipicamente, si ha una fase prodromica di lieve psicoticità e sintomi comportamentali la quale precede la corea franca by up to 10 anni. I risultati di uno studio di Shiwach e Norbury (1994) clashed con la convenzionale wisdom che i sintomi psichiatrici sono una frequente presentazione della malattia di Huntington prima dello sviluppo dei sintomi neurologici. Essi condussero uno studio di controllo su 93 individui neurologicamente sani a rischio per la malattia di Huntington. I 20 eterozigoti asintomatici non mostravano un aumento nell'incidenza di nessun tipo di malattia psichiatrica in comparazione ai 33 normali omozigoti nello stesso gruppo. Comunque, l'intero gruppo di individui a rischio eterozigoti e normali omozigoti mostrava un numero significativamente più grande di episodi psichiatrici che did their 43 spouses, suggerendo stress dal uncertainty associato con belonging ad una famiglia segregante questa malattia. Shiwach e Norbury (1994) conclusero che ne la depressione ne i disturbi psichiatrici sono probabili avere una significanza come indicatori preneurologici di espressione del gene per la malattia negli eterozigoti.

Shiwach (1994) condusse uno studio retrospettivo su 110 pazienti con la malattia di Huntington in 30 famiglie. Lui trovato the minima lifetime prevalenza of depressione essere 39%. La frequenza of sintomatica schizofrenia era del 9%, e significanza alterazioni della personalità vennero trovate in 72% del campione. L'età all'insorgenza è altamente variabile: alcune mostrava segni nella prima decade e alcune non fino a over 60 anni di età. La media è fra 30 e 40 anni (Chandler ed altri, 1960). In uno studio of 196 una parentela, Reed e Neel (1959) trovato solo 8 nella quale entrambi genitori di un singolo paziente con Huntington corea erano 60 anni di età o più vecchia e normale. La caratteristiche cliniche sviluppino progressivamente con grave aumento in movimenti coreici e demenza e la malattia termina con la morte in media 17 anni dopo la manifestazione dei primi sintomi. Lovestone ed altri (1996) descrissero un insolita famiglia HD nella quale tutti 4 i membri colpiti presentarono prima una grave sindrome psichiatrica la quale in 3 casi era schizofreniforme in nature. Due altre vivente membri senza apparente segni di motor malattia aveva received psichiatrici trattamento, 1 per schizofrenia.

Giordani ed altri (1995) condusse estese valutazioni neuropsicologiche on 8 genotipo positive individui comparando them to 8 genotipo negative individui da famiglie con la malattia di Huntington. Essi non trovarono significanza differenze fra queste 2 gruppi, casting ulteriori doubt on rapporti precedenti che suggerì cognitive danneggiamenti o segni premonitori del classica sindrome meurologica della malattia di Huntington.

Rosenberg ed altri (1995) condusse uno studio a doppio cieco su 33 persone a rischio per HD il quale aveva applicarono per genetica testing. Significativamente inferior cognitive functioning era scoprirono in gene portatori da una batteria of esami neuropsicologici coprenti le funzioni attenzionali, visivospaziali, apprendimento, memoria, e pianificazione. Principalmente, erano colpite le funzioni attenzionali, apprendimento, e pianificazione. Bamford ed altri (1995) condussero una analisi prospettica of neuropsicologiche performance e CT scans of 60 individui con la malattia di Huntington. Essi trovarono che psicomotorio skills mostrava the most significanza consistente decline tra funzioni cognitive assessed.

Behan e Bone (1977) riportarono ereditaria corea senza demenza. Questo rappresenta probabilmente L'estremo of variabilità corea di Huntington. La più anziana colpiti persona nei loro famiglia era dell'età di 61 anni. Rare famiglie nella quale persino più vecchia membri con Huntington corea hanno no demenza sono conosciute (McKusick, 1977). Peyser ed altri (1995) non trovarono di beneficio effetti in trattamento con d-alfa-tocopherol in una cohort of 73 pazienti con la malattia di Huntington. Comunque, postoperative analisi suggerì possibile di beneficio effetti sui sintomi neurologici per pazienti precoce nel decorso del malattia.

Mochizuki ed altri (1999) descrissero un caso di a tarda insorgenza La malattia di Huntington con primo sintomo of disfagia. La 61- anni man era admitted con disfagia e disartria, la quale aveva sviluppato gradualmente over 2 anni. Il paziente non aveva psicologici segni, demenza, paresi, movimenti involontari, atassia, o disturbi sensori nel arti. Le disfagia e disartria apparivano essere causate da a 'movimenti simili a tosse' proprio prima o durante speaking o deglutizione. Poiché i 'movimenti simili a tosse' progredìrono per 3 anni e era eventualmente suppressed con disappearance of disfagia dopo somministrazione of haloperidol, questo sintomo si pensò che essere dovuta a HD.

Usando a logarithmic model to regress the dell'età di della HD insorgenza on the numero of CAG triplette, Rosenblatt ed altri (2001) trovarono che CAG numero alone accounts per 65 to 71% del variance in l'età dell'insorgenza. La 'fratelli e sorellehip' nella quale un individuo belonged assommava per 11 to 19% of aggiuntive variance. Essi suggerirono che a collegamento studio of modifiers would be feasible data the cooperazione of maggiori centri e potesse essere rendered più efficient by concentrating on sib coppie che sono altamente discordanti per età all'insorgenza.

Paulsen ed altri (2006) studiarono the cervello struttura of 24 preclinici HD pazienti come measured by cervello MRI e comparato them to 24 sani soggetti di controllo matched all'età di e gender. Preclinical HD individui aveva sostanziale morfologiche differenze traverso the cerebrum comparato ai controlli. La volume of corteccia cerebrale era significativamente aumentati in preclinici HD, mentre gangli basali e materia bianca cerebrale volumes erano sostanzialmente diminuita. Sebbene diminuita volumes del striatum e materia bianca cerebrale could rappresenta precoce alterazioni degenerative, i risultati di un ingranditi corteccia suggerì che developmental patologia avvienein HD.

Marshall ed altri (2007) comparato manifestazioni psichiatriche tra 29 HD portatori della mutazione senza sintomi clinici, 20 HD portatori della mutazione con lieve sintomi motori, 34 che si manifestava HD pazienti, e 171 nonmutazione controlli. La lieve sintomi motori gruppo e the che si manifestava HD gruppo mostrava significativamente punteggi più alti per ossessivo-compulsive comportamento, interpersonal sensibilità, ansietà, paranoia, e psicoticismo comparato al nonmutazione controllo gruppo. La portatori della mutazione senza sintomi aveva punteggi più alti per ansietà, paranoid ideation, e psicoticismo comparato al nonmutazione controllo gruppo. I risultati indicavano che individui nel preclinici stage della HD esibisce specifica sintomi psichiatrici e che aggiuntive sintomi può manifestare successivamente nel decorso della malattia.

Insorgenza giovanile

Giovanile-insorgenza La malattia di Huntington, tipicamente definito come insorgenza prima dell'età di 21 anni, è stimata comprendere 5 to 7% di tutti HD casi. E' solitamente trasmessa from un colpiti padre, è associato con molto grandi CAG ripetizione dimensioni (60 o più) nel HD gene, e tipicamente mostra rigidità e attacchi epilettici (Nance e Myers, 2001).

La forma giovanile della malattia di Huntington venne descritta per la prima volta da Hoffmann (1888) usando data da un 3-generazioni famiglia. Lui identificarono 2 figlie con insorgenza a 4 e 10 anni who mostrava rigidità, ipocinesia, e attacchi epilettici.

Barbeau (1970) misero in evidenza che pazienti con la forma giovanile corea di Huntington seem più spesso avere ereditata la loro malattia dal padre che della madre. Ridley ed altri (1988) mostrava che la malattia di Huntington mostra anticipazione, ma solo on ereditarietà paterna, con la conseguenza che pazienti con malattia di Huntington giovanile ereditano la malattia dai loro padri.

Milunsky ed altri (2003) descrissero di 1 dei più giovane bambini ever riportarono con giovanile HD. La ragazza, 5 anni old a quel tempo del rapporto, era stato adottata perché del inabilità of lui biologici genitori to care per lui. Suo biologici padre venne successivamente trovato avere HD. La ragazza dimostrò uno sviluppo quasi normale fino a circa 18 mesi di età. La MRI del cervello era stato normale all'età di 2 anni; a 3 anni e mezzo di età, c'era marcata atrofia cerebellare comprendenti il vermis e cerebellare emisferi, diminutive middle cerebellare peduncles, e un ingranditi fourth ventricle. All'età di 3 anni e 10 mesi, il paziente richiesti sondino gastrico alimentazione. I coreiformi movimenti, predominantemente nel lato destro, sviluppato a approssimativamente 4 anni di età. Milunsky ed altri (2003) sviluppato a modificata PCR metodo usando XL (extra lungo)-PCR che allowed them to diagnose 265 tripletta ripetizioni on una HTT allele e 14 on l'altro.

Nahhas ed altri (2005) riportarono di una ragazza con una materna storia familiare della HD il quale aveva insorgenza dei sintomi all'età di 3 e morì all'età di 7 dovuta a complicazioni della HD. La madre della paziente aveva sintomi della HD all'età di 18. Le analisi molecolare rivelarono che la madre aveva 70 CAG ripetizioni mentre the figlia aveva approssimativamente 130 CAG ripetizioni. Nahhas ed altri (2005) stabilirono che questa era the largest riportarono molecularly confermarono CAG espansione da un trasmissione materna, dimostranti che molto grandi espansioni can si hanno anche attraverso la linea materna.

Yoon ed altri (2006) riportarono di 3 pazienti con insorgenza della HD prima dell'età di 10 anni. Tutti aveva ritardo nella parola nella prima fanciullezza come primo sintomo, la quale predated sintomi motori by almeno 2 anni. Tutti bambini successivamente sviluppaa grave disartria. Initial gross sintomi motori includevano andatura atassica e cadute; iniziale comportamentali problemi includevano aggression, irritabilità, e iperattività. CAG ripetizioni erano 120, 100, e 93, rispettivamente, e tutti bambini ereditata la malattia dai loro padri.

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE

Schwarcz ed altri (1988) dimostrarono aumentati attività of quinolinate's immediate biosynthetic enzima, 3-hydroxyanthranilate oxygenase (EC 1.13.11.6), in HD cervello come comparato to controllo cervello. La increment era particolarmente pronounced nel striatum, la quale è conosciute to esibisce the most preminenti nerve-cellule perdita in HD. Perciò, the HD cervello ha a sproporzionalmente alto capacità da produrre the endogeno 'excitotoxin' quinolinic acido, a triptofano metabolite.

Horton ed altri (1995) usata numerose diluizione PCR to hanno dimostrato un 11-fold aumento del comune 4977 nucleotide del DNA mitocondriale delezione in temporal lobes della malattia di Huntington pazienti comparato ai controlli normali. La malattia di Huntington lobi frontali hanno 5-fold più grande livelli, mentre lobi occipitali e putamen delezione livelli erano comparable con controllo livelli. Gli autori ipotizzarono che la aumentati rate delezioni del DNA mitocondriale poteva essere causata da elevati ossigeno radical produzione by mitocondri nella malattia di Huntington pazienti. Gu ed altri (1996) dimostrarono marcata carenza di the catena respiratoria mitocondriale nel caudate nucleo ma non the piastrine da pazienti con la malattia di Huntington.

Clarke ed altri (2000) studiarono the kinetics della morte neuronale in 12 modelli of fotorecettori degenerazione, hippocampal neuroni undergoing excitotoxic morte cellulare, un modello di topo of cerebellare degenerazione, e in Parkinson (168600) e Huntington malattie. In tutti modelli the kinetics della morte neuronale erano exponential e meglio spiegato by mathematical modelli nella quale il rischio della morte cellulare remains costanti o decremento exponentially con l'età. Questo kinetics argue contro the cumulative danneggiamento ipotesi; piuttosto, the time of morte in ogni neuron è random. Clarke ed altri (2000) argomentarono che i loro ritrovamenti sono most semplicemente accommodated da una '1-hit' biochimici model nella quale mutazione imposes a mutante steady state on the neuron e un singolo event randomly initiates morte cellulare. Questo model appare essere comune to molti forme of neurodegenerazione e ha implicazioni per terapeutici strategies in che la probabilità che a mutante neuron può essere recuperava by trattamento non è diminuita all'età di, e di conseguenza trattamento a ogni stage della malattia è probabile to confer benefici.

Dyer e McMurray (2001) esaminarono huntingtina proteina from umano cervello, animali transgenici, e cellule e osservarono che huntingtina mutante è più resistente to proteolisi che normale huntingtina. La terminale N segmentazione frammenti che Dyer e McMurray (2001) osservarono sorse dal processamento del normale huntingtina e erano sequestered by intera-lunghezza huntingtina. Dyer e McMurray (2001) proposero un modello nella quale inibizione of proteolisi della huntingtina mutante porta to aggregazione e tossicità attraverso the sequestration of importante targets, includendo normale huntingtina.

Peel ed altri (2001) mostrava che un RNA-dipendente proteina chinasi, PKR (PRKR; 176871), preferenzialmente legato huntingtina mutante RNA trascritti immobilizzato on streptavidin colonne che era stato incubati con umano cervello estratti. Studi immunoistochimici dimostrarono che PKR era presente in its attivato forma in entrambi umano Huntington autopsia material e tessuti del cervello derivati from Huntington cromosoma artificiale di lievito topi transgenici. La aumentati immunolocalizzazione del attivato chinasi era più pronounced in aree most colpiti by la malattia. Gli autori suggerirono un ruolo per PKR attivazione della malattia di Huntington process.

Steffan ed altri (2001) dimostrarono che la poliglutamina-contenenti dominio della huntingtina direttamente lega the acetiltrasferasi domini of 2 distinta proteine: CREB-proteina di legame (CREBBP, CBP; 600140) e p300/CBP-associato fattore (P/CAF; 602303). In cellule-free campioni, the poliglutamina-contenenti dominio della huntingtina anche inibiva the acetiltrasferasi attività di almeno 3 enzimi: p300 (602700), P/CAF, e CBP. Espressione della huntingtina esone 1 proteina in cellule coltivate ridotta il livello of acetylated histones H3 e H4, e questo riduziUna era reversibile by somministrazione of inibitori of histone deacetilasi (HDAC; vedere 601241). In vivo, HDAC inibitori arresto ongoing progressive neuronale degenerazione indotti by poliglutamina ripetizione espansione, e they ridotta letalità in 2 Drosophila modelli of poliglutamina malattia. Steffan ed altri (2001) suggerì che i loro ritrovamenti raise la possibilità che terapia con HDAC inibitori may lenta o prevent the progressive neurodegenerazione visto nella malattia di Huntington e altre poliglutamina ripetizione malattie, persino dopo l'insorgenza dei sintomi.

La geldamicina è una benzochinone anzamicina che lega al calore-shock proteina Hsp90 (vedere 140571) (Stebbins ed altri, 1997) e attiva a calore-shock risposta nei cellule dei mammiferi. Sittler ed altri (2001) mostrava che trattamento dei cellule dei mammiferi con geldamicina a concentrazioni nanomolari indotti l'espressione of Hsp40 (vedere 604572), Hsp70 (vedere 140550), e Hsp90 e inibiva HD esone 1 proteina aggregazione in una dose-dipendente maniera. Risultati simili erano ottennero by sovraespressione of Hsp70 e Hsp40 in una separate cellule colture model della HD. Gli autori proposero che questa possono fornire the basis per the sviluppo di una nuova pharmacotherapy per HD e correlati glutamina ripetizione malattie.

Kazantsev ed altri (2002) svilupparono e provarono un soppressore dei polipeptidi che legano la huntingtina mutante e interfere con il processo of aggregazione nei cellule dei mammiferi colture. In una Drosophila model, il più potente soppressore inibiva entrambi adulti letalità e fotorecettori neuron degenerazione. La appearance of aggregati in fotorecettori neuroni correlato fortemente con il manifestarsi di patologia, e espressione of soppressore polipeptidi ritardato e limitati l'apparenza of aggregati e proteggeva fotorecettori neuroni. Kazantsev ed altri (2002) conclusero che targeting la proteina interazioni portante to aggregate formazione può essere di beneficio per the design e sviluppo of terapeutici agenti per la malattia di Huntington.

Usando the lievito 2-ibride sistema, Singaraja ed altri (2002) isolata una nuova htt-interacting proteina, HIP14 (607799). La interazione of HIP14 con htt era inversamente correlato al poly(Q) lunghezza in htt. La HIP14 proteina era arricchisce nel cervello, mostrava parziale colocalizzazione con htt nel striatum, e vennero trovate in medium spiny projection neuroni, the subset dei neuroni colpiti in HD. La HIP14 proteina ha sequenza similarità to Akr1p, una proteina essenziali per endocitosi in S. cerevisiae. Espressione of umano HIP14 producevano in recupero del temperature-sensitive letalità in akr1-delta lievito cellule e, più ancora, ristabilito their difetto in endocitosi, dimostranti una possibile ruolo per HIP14 in intracellulare movimentazione. Gli autori suggerirono che diminuita interazione fra htt e HIP14 could contribuire al neuronale disfunzione in HD by perturbando normale intracellulare trasporto percorsi in neuroni.

Trushina ed altri (2004) trovarono che espressione of intera-lunghezza mutante htt danneggiata vesicular e mitocondriale movimentazione in topo neuroni in vitro e in whole topo in vivo. Particolarmente, mitocondri divenne progressivamente immobilizzato e stopped più frequentemente in neuroni from animali transgenici. Questo difetti avvenne nella prima sviluppo, prior all'insorgenza della measurable neurologici o anormalità mitocondriale. Consistent con una progressive perdita di funzione, di tipo selvatico htt, movimentazione motors, e mitocondriale componenti erano selettivamente sequestered by mutante htt in umano HD-colpiti cervello. Trushina ed altri (2004) conclusero che mutante htt aggregati sequester htt e componenti of movimentazione meccanismo, portante to perdita di mitocondriale motilità e eventualmente to disfunzione mitocondriale.

Per esaminare il ruolo of aggregazione of espanse poliglutamina-contenenti proteine nel eziologia della HD e altre malattie con espanse CAG ripetizioni, Yang ed altri (2002) prodotto aggregati of semplici poliglutamina peptidi in vitro e introducendo them dentro mammiferi in colture di cellule. COS-7 e PC12 in colture di cellule prontamente endocitarono aggregati of chemically sintetizzato poliglutamina peptidi. Semplici poliglutamina aggregati erano localizzata al citoplasma ed aveva little impatto on cellule viabilità. Comunque, aggregati of poliglutamina peptidi contenenti un nucleare localizzazione segnale erano localizzata to nuclei e porta a drammatica morte cellulare. Amyloid fibrils di un non-poliglutamina peptide erano nontoxic, whether localizzata al citoplasma o nucleo. Nuclear localizzazione di un aggregate di un short poliglutamina peptide era proprio come tossiche come che di un lungo poliglutamina peptide, supporting la nozione che la influenzano of poliglutamina ripetizione lunghezza on malattia rischio e l'età dell'insorgenza è al livello of aggregazione efficienza. Yang ed altri (2002) conclusero che their risulta supportavano a diretta ruolo per poliglutamina aggregati in HD-correlati neurotossicità.

ALTRE CARATTERISTICHE

Enna ed altri (1976) trovato 50% riduzione in legante a serotonin e muscarinic cholinergic recettori nel caudate nucleo ma non la corteccia cerebrale dei pazienti con Huntington corea. Goetz ed altri (1975) non poterono confermare un rapporto che fibroblasti grew scarsamente. Contrariwise, essi trovarono che la malattia di Huntington cellule grew in una più alta massimale densità che did controllo fibroblasti.

Reiner ed altri (1988) usata immunoistochimica metodi per studiare neuroni producenti sostanza P e encefalina, projecting al globus pallidus e al substantia nigra, in cervello from 17 pazienti con la malattia di Huntington in vari stages del malattia. Gli autori trovarono che nelle prime e middle stages della HD, the encefalina-producenti neuroni con proiezioni al esterna porzione del globus pallidus erano più colpiti che sostanza P-contenenti neuroni projecting al internal pallidal segmento. (Questo risultato venne confermata da Sapp ed altri, 1995). Reiner ed altri (1988) anche trovarono che sostanza P-producenti neuroni projecting al substantia nigra pars reticulata erano più colpiti che quelle projecting al pars compacta. Nella advanced stages del malattia, neuroni projecting to tutti striatal aree erano depleted. Richfield e Herkenham (1994) trovarono più grande perdita di cannabinoid recettori on striatal nerve terminali nel lateral globus pallidus comparato al medial pallidum nella malattia di Huntington di tutti neuropatologiche gradi, supporting il preferenziale perdita di striatal neuroni che project al lateral globus pallidus.

Hoogeveen ed altri (1993) sintetizzato oligopeptidi corrispondenti al terminale C fine del previsti HD gene prodotto. Immunobiochimici studi con policlonali anticorpi diretto contro questo sintetico peptide rivelarono la presenza di un proteina (chiamato huntingtina by them) con una molecolari mass di approssimativamente 330 kD in linfoblastoidi cellule from individui normali e pazienti con la malattia di Huntington. Immunocitochimici studi mostrava a citoplasmatica localizzazione in vari tipi di cellule, includendo neuroni. Nella maggior parte del neuronale cellule, la proteina era anche presente nel nucleo. No differenza in molecolari mass o intracellulare localizzazione vennero trovate fra normale e cellule mutanti. Dure ed altri (1994) esaminarono the ibridizzazione in situ of riboprobes specifica per the IT15 gene contro normale umano cervello fetale e adulto. In entrambi tipi of specimen, the autoradiografico segnale correlato fortemente con cellule numero eccetto nel germinal matrice e materia bianca dove c'è una significanza proporzione of gliale cellule. Questo suggerisce che IT15 espressione è predominantemente neuronale. Comunque, non c'era predominanza of IT15 espressione nel striatum del fetale cervello. Aronin ed altri (1995) scoperta huntingtina mutante proteina in cortical sinaptosomi isolata from cervello della malattia di Huntington eterozigoti e dimostrarono che la mutante specie è sintetizzato e trasportato con la normale proteina to nerve endings. In half del giovanile casi, huntingtina risolti come un complesso di bands dopo elettroforesi e immunostaining, la quale confermarono prevista DNA evidenze per somatica mosaicismo. L'huntingtina mutante era presente in entrambi normale e colpiti regioni.

De Rooij ed altri (1996) usata affinità-purificato anticorpi to analizzare the subcellular locazione della huntingtina. In topo embrionici fibroblasti, umano fibroblasti cutanei, e topo neuroblastoma cellule, loro scoprirono huntingtina nel citoplasma e il nucleo.

EREDITARIETA'

La intrafamiliare variabilità è illustrato by il rapporto by Campbell ed altri (1961) del forma giovanile rigida in 2 fratelli in un affine nella quale per 3 precedenti generazioni malattia of più classiche tipo aveva avvenne. Barbeau (1970) misero in evidenza che pazienti con la forma giovanile corea di Huntington seem più spesso avere ereditata la loro malattia dal padre che della madre.

Fra i 195 casi riportati di malattia di Huntington giovanile, van Dijk ed altri (1986) trovato a preponderanza of 'rigida casi,' whose genitore colpito era the padre in un significativamente alto numero dei casi. Rigid paterna casi hanno un significativamente più bassa l'età dell'insorgenza come pure a shorter duration della malattia che choreic paterna casi. Brackenridge (1972) mostrava a relazione fra l'età dell'insorgenza dei sintomi in genitore e bambino.

Wallace e Hall (1972) suggerì che in Queensland, Australia, 2 possibilmente forme alleliche possano esistere, una con ad insorgenza precoce e l'altro con la tarda insorgenza. Myers ed altri (1982) confermarono the preponderanza di ereditarietà dal padre quando HD aveva un ad insorgenza precoce. 'Anticipazione' si pensò to riflettano i risultati che persone con ad insorgenza precoce in prior generazioni erano selettivamente nonreproductive perché of manifestazione del malattia. In 238 pazienti, Myers ed altri (1983) correlato l'età dell'insorgenza con whether ereditarietà era dal padre o la madre. Più del twice come molti del a tarda insorgenza casi (dell'età di 50 o successivamente) ereditata the HD gene from un colpiti madre che from un colpiti padre. colpiti discendenti di un tarda insorgenza femmine aveva inoltre a tarda insorgenza malattia mentre quelle di un tarda insorgenza maschi aveva significativamente più precoce all'età di dell'insorgenza. Gli autori interpretarono queste ritrovamenti come suggerendo a ereditabile extracromosomico fattore, perhaps mitocondriale. Essi citavano Harding (1981) come suggerendo che autosomica dominante a tarda insorgenza atassia cerebellare è marcata by più precoce l'età dell'insorgenza e morte in discendenti dei maschi colpiti. (Dopo it vennero trovate che entrambi La malattia di Huntington e atassia spinocerebellare sono causata da espanse ripetizioni, the meccanismo del anticipazione nel paterna line era interpretarono come un aumento nel extent del ripetizioni durante paterna meiosi.)

Boehnke ed altri (1983) provarono modelli to spiegano the più forte genitore-discendenti età dell'insorgenza correlazioni quando la madre è the genitore colpito e the eccesso of trasmissione paterna in casi con insorgenza a meno del 21 anni. Essi proposero 2 modelli nella quale a fattore materno--citoplasmatica (possibilmente mitocondriale) in una case e autosomica o collegata al cromosoma X nel altre--agisce to ritardo insorgenza.

Folstein ed altri (1984, 1985) contrasted HD in 2 molto grandi Maryland linee ereditarie: una era ina nera famiglia residing in una bayshore tabacco farming comunità; l'altro era a bianca Lutheran famiglia vivente in una farming comunità nel western Maryland foothills e discendeva from un immigrant from tedeschiy. Essi differiva, rispettivamente, in l'età dell'insorgenza (33 anni vs 50 anni), presenza of maniaco-depressivi sintomi (2 vs 75), numero dei casi di insorgenza giovanile (6 vs 0), mode dell'insorgenza (anormale andatura vs sintomi psichiatrici), e frequenza of rigidità o acinesia (5/21 vs 1/15). Nella nera famiglia, l'età media dell'insorgenza era 25 anni quando era colpito il padre e 41 anni quando era colpita la madre; i corrispondenti figures nel bianca famiglia erano 49 e 52 anni. Allelic mutazioni erano postularono.

In un'altra survey in Maryland, Folstein ed altri (1987) trovarono che la prevalenza nei neri era inaspettatamente alta ed eguale con quanto nei bianchi. dell'età all'insorgenza era più precoce nei neri, e their caratteristiche cliniche a tutti all'età di dell'insorgenza erano simili a quelle visto in malattia di Huntington a giovanile-insorgenza. I neri aveva più grave bradicinesia e anormalità of occhio movimenti e meno frequenti psichiatrici malattia, particolarmente depressione. Went ed altri (1984) confermarono the più precoce rapporto che ad insorgenza precoce HD è pressoché sempre ereditata dal padre ma non poterono confermare la nozione che a tarda insorgenza malattia è più spesso ereditata della madre.

Wexler ed altri (1985, 1987) identificarono persone omozigote per the Huntington gene in uno studio of branches del grandi Venezuelan affini nella quale ci sono casi di entrambe genitori essendo colpiti. L'omozigosità era indicavano by omozigosità per the G8 probe. Rimarcabilmente, comparazione con la usuale eterozigoti non rivelò differenza del fenotipo. Wexler ed altri (1987) suggerirono che questa è la prima malattie umane nella quale completa dominanza è stato dimostrata. Connarty ed altri (1996) identificarono 2 pazienti in Wessex nel U.K. nel quale espansione del HD tripletta ripetizione vennero trovate on entrambi cromosomi. Entrambi erano maschi la quale presentava in media età con tipiche caratteristiche cliniche. Sfortunatamente, no altre membri della famiglia erano disponibili per analisi. (Zlotogora (1997) rivederono evidenze che distrofia miotonica (160900) è anche a vera dominante.)

Ridley ed altri (1988) trovarono che mentre l'età media dell'insorgenza in discendenti dalle madri affette non differ grandemente da quella nei loro madri, la distribuzione di età all'insorgenza nel discendenti of colpiti padri fell dentro 2 gruppi; il gruppo più grande mostrava un età dell'insorgenza solo leggermente più giovane che nei loro colpiti padri, ed gruppo più piccolo aveva, in media, un età dell'insorgenza 24 anni più giovane che che delle loro colpiti padri. Le analisi del grandparental origine del Huntington allele suggerì che mentre propensity to anticipazione poteva essere ereditata per un certo numero of generazioni attraverso the maschio line, it avevano avuto origine a quel tempo of differenziazione del linea germinale di un maschio who acquisita the Huntington allele di sua madre. Ridley ed altri (1988) suggerì che maggiori anticipazione indica un epigenetici cambiamento in metilazione del nucleic acido del genoma, la quale è imposed nel decorso of 'imprinting genomico,' che è, nel meccanismo by la quale the parental origine of alleli è indicavano (Reik ed altri, 1987; Sapienza ed altri, 1987).

In South Wales over a 10-anno periodo, Quarrell ed altri (1986) trovato 192 pazienti con HD nel quale c'era una storia familiare positiva e un aggiuntive 37 pazienti il quale aveva caratteristiche cliniche consistente con HD ma who non aveva parenti colpiti nonostante analisi inquiries. Dopo rassegna, 22 del 37 erano still pensarono avere HD on clinico grounds; la diagnosi era considerarono less probabile in 15. Postmortem supportavano la diagnosi in 6 of 7 casi so studiarono; un paziente chiamarono HD on la morte certificate aveva Kufs malattia (204300) a postmortem. Il fatto che nessuna evidenza di collegamento disequilibrium è stato trovato in HD con la G8 marcatore (Conneally ed altri, 1989) may suggerisce che la mutazione è ancient e has avvenne on molto few occasioni.

Quarrell ed altri (1988) presentarono data suggerendo che c'è stato a steady decline in nascite a rischio per HD in entrambi North Wales e South Wales nel periodo fra 1973 e 1987. Lanska ed altri (1988) determinarono un generale mortality rate per HD nel U.S. of 2.27 per millioni popolazione per anno. Age-specifica mortality rates peaked attorno dell'età di 60. Lanska ed altri (1988) suggerì from their Esperienze che il rischio of suicide possano essere stato overstated.

Adams ed altri (1988) trovarono che vita-tabella estimates di età dell'insorgenza della sintomi motori hanno prodotto a median dell'età di 5 anni più vecchia che la osservarono media quando correction per troncata intervals of osservazione (censoring) era made. La bias of censoring refers al variabile intervals of osservazione e perdita to osservazione a differente all'età di. Per esempio, gene portatori lost to follow-up, quelle deceduta prima insorgenza della malattia, e quelle il quale aveva non yet manifestò la malattia a quel tempo of data collection erano esclusero dal osservarono distribuzione di età all'insorgenza.

Adams ed altri (1988) anche trovarono che la discendenti dei maschi colpiti aveva significativamente più giovane insorgenza che did discendenti of femmine colpite, ed una tendenza suggerì un eccesso of paterna discendenti tra giovanile-insorgenza casi. Ridley ed altri (1991) mostrava che la l'età dell'insorgenza varia fra famiglie e fra paterna e trasmissione materna e che rigidità è associato specificamente con insorgenza molto precoce, maggiori anticipazione, trasmissione paterna, e young parental l'età dell'insorgenza. Major anticipazione era definito come un età dell'insorgenza del probando più che 15 anni meno del che nel genitore colpito. Essi proposero che l'età dell'insorgenza dipende on the state of metilazione del HD locus, la quale varia come a familiare trait, e come a conseguenza of 'imprinting genomico' determinarono by trasmissione dai genitori. Essi ulteriori suggerì che young familiare l'età dell'insorgenza e paterna imprinting occasionalmente interagisca da produrre a maggiori cambiamento in espressione del gene, che è, the ad insorgenza precoce/rigida variante.

Navarrete ed altri (1994) descrissero una famiglia nella quale a fratello e sorella aveva insorgenza molto precoce della malattia di Huntington. Le manifestazioni cliniche erano apparente in entrambi fra fratelli e sorelle all'età di 8 anni; the fratello morì all'età di 10. Il padre di questi fra fratelli e sorelle era colpiti dall'età di 29 anni.

In 2 famiglie con la malattia di Huntington collegato al braccio corto del cromosoma 4, Sax ed altri (1989) dimostrarono rimarcabile intrafamiliare variabilità. In 1 famiglia, le persone colpite of 3 generazioni mostrava a 50-anno variazione in l'età dell'insorgenza. La membro con la latest insorgenza (all'età di 67) morì all'età di 91 con autopsia-confermarono HD. La prossima generazioni aveva ipotonico corea iniziante nel fourth decade con morte nel quinta. Nella terzo generazioni, a rigida paziente, inheriting la malattia from un colpiti padre, aveva insorgenza all'età di 16, mentre lui fra fratelli e sorelle aveva corea iniziante nel terzo decade. Nella seconda famiglia, numerosi membri aveva segni cerebellari come pure corea e demenza; MRI e CT mostrava olivopontocerebellar e striatal atrofia. Whether queste fenotipo sono il risultato di differente geni allelici a the HD locus o of uncollegato autosomica modifying loci è sconosciuta. Kerbeshian ed altri (1991) descrissero un paziente con insorgenza nella fanciullezza Tourette sindrome il quale successivamente sviluppò La malattia di Huntington.

A grandi Tasmanian famiglia con la malattia di Huntington venne descritta per la prima volta da Brothers (1949). Pridmore (1990) tracciata 9 generazioni, a partire con la padre del donna who brought la malattia to Tasmania. From che donna, 6 linee aveva vivente colpiti discendenti ed una totale di 765 vivente discendenti a rischio. La numbers dei maschi colpiti e femmine erano eguale. L'età media all'insorgenza era 48.6 anni e the media dell'età di of morte, 61.8 anni. I membri affetti erano almeno come fertile come membri della popolazione generale. Pridmore (1990) conclusero che a tarda insorgenza malattia (definito come morte dopo 63 anni di età) era associato con significativamente più grande fertilità (in uomini più so che donne) comparato con che dei fratelli e sorelle colpiti della stessa sesso. I non colpiti fra fratelli e sorelle prodotto fewer discendenti che nel generale popolazione.

Farrer ed altri (1993) provarono the ipotesi che la normale HD allele o a chiusamente collegato gene on the nonmutant cromosoma influenzano l'età dell'insorgenza della HD. Le analisi del trasmissione modelli of geneticamente collegato marcatori a the D4S10 locus nel normale genitore contro l'età dell'insorgenza nel colpiti discendenti in 21 rami famigliari e 14 una parentela mostrava a significanza tendenza per fra fratelli e sorelle who hanno simili insorgenza all'età di to share la stessa D4S10 allele dal normale genitore. colpiti fra fratelli e sorelle who ereditata differente D4S10 alleli dal normale genitore tended avere più variabile all'età di all'insorgenza, thus fornendo supporto per the ipotesi.

Wolff ed altri (1989) riportarono un isolata caso di HD in uno studio intensivo famiglia. Nonpaternity appariva essere esclusero, e DNA marcatori chiusamente collegato al HD gene indicavano numerosi chiaramente non colpiti fra fratelli e sorelle who condivisero 1 o l'altro o entrambi del paziente's aplotipi. La posterior probabilità di una nuova mutazione to HD nel paziente era calculated to eccedono 99%, persino se un a priori probabilità of nonpaternity of 10% e una mutazione rate della HD of 1 in 10 millioni gametes erano assumed.

Farrer e Conneally (1985) postularono che l'età dell'insorgenza è governed generalmente da una set of indipendentemente ereditata invecchiamento geni, ma espressione del HD geni può essere significativamente ritardato in persone con una particolare trasmessa maternalmente fattore. Myers ed altri (1985) presentarono data che suggeriva una effetto prottettivo conferita on the discendenti of colpiti donne, who mostrano un più vecchia media l'età dell'insorgenza che discendenti of colpiti uomini, indipendentemente del insorgenza dell'età di nel genitore. Pointing out che alcune ripetitive elementi in molti cromosomi del topo sono methylated differently in maschi e femmine, Erickson (1985) suggerì che tipo differenze ('cromosomica imprinting') possono essere responsabili per the più grande gravità (per es., giovanile-insorgenza) della malattia di Huntington in discendenti dei maschi colpiti e più grande gravità di distrofia miotonica in discendenti of femmine colpite. Reik (1988) anche suggerì imprinting genomico come un alternative meccanismo to ereditata maternalmente extrachromosomico fattori to spiegano the parental origine effetti. Con imprinting, il gene da sola diventa modificata in una differente way depending on whether it passes attraverso the materna o the paterna linea germinale. La modificazione può implicare metilazione del DNA e could result in più precoce o più alta livello dell'espressione del gene quando it è trasmessa delle padre.

Reik (1989) rivederono the topic of imprinting genomico in relazione to genetica malattie of man, e come possibile esempi puntavano ad the più precoce insorgenza della atassia spinocerebellare (164400) con trasmissione paterna, l'aumentata gravità della neurofibromatosi I (162200) con trasmissione materna, the più precoce insorgenza della neurofibromatosi II (101000) con trasmissione materna, e il preferenziale perdita di materna alleli in sporadico osteosarcoma (180200). Ridley ed altri (1988) rivederono estensivamente the ascertainment bias producenti o lavoranti contro l'osservazione of anticipazione.

La U.S.-Venezuela Collaborative Research Project e Wexler (2004) genotiparono 3,989 membri del 83 Venezuelan HD una parentela per their HD alleli, rappresentanti a subset del popolazione a la più grande genetica rischio. C'erano 938 eterozigoti, 80 people con variabilmente penetrante alleli, e 18 omozigoti. Le analisi del 83 Venezuelan HD una parentela dimostrarono che residua variabilità in l'età dell'insorgenza aveva entrambi genetica e ambientali componenti. A residua l'età dell'insorgenza fenotipo era crearono da un regressione analisi del log di età all'insorgenza on ripetizione lunghezza. Correlazioni famigliari (correlazioni +/- SE) erano stimata per sib (0.40 +/- 0.09), genitore-discendenti (0.10 +/- 0.11), avuncular (0.07 +/- 0.11), e cugini (0.15 +/- 0.10) coppie, suggerendo a familiare origine per the residua variance in insorgenza. Usando a variance-componenti approccio con tutti disponibili familiare relationships, the additive genetica heritability of questo residua l'età dell'insorgenza trait era 38%. A model, includendo condivisero sib ambientali effetti, stimata the componenti of additive genetica (0.37), condivisero sviluppo (0.22), e nonshared sviluppo (0.41) variances, confermando che approssimativamente 40% del variance rimanente in l'età dell'insorgenza era attribuibile to geni altre che la HD gene e 60% era ambientali.

Studi sui gemelli

Bird e Omenn (1975) riportarono una famiglia nella quale un paio of maschio gemelli monozigoti erano concordant per la malattia di Huntington. All'età di 30 anni, i gemelli aveva a simili grado di cognitive difetto ma differisce leggermentenel gravità of corea. La figlia of 1 del gemelli aveva insorgenza nella fanciullezza HD, e la madre del gemelli aveva the ad insorgenza nell'età adulta forma rigida della HD. Sudarsky ed altri (1983) riportarono un paio of gemelli monozigoti con la malattia di Huntington. Sebbene essi erano raised in separate households from nascita, l'età dell'insorgenza, decorso della malattia, e comportamentali anormalità erano strettamente simili. Le risultanze supportavano the ipotesi che le principali caratteristiche del malattia sono determinate geneticamente.

Georgiou ed altri (1999) riportarono di un paio of gemelli monozigoti con HD confermarono con analisi genetiche. Il gemello A era più danneggiata a a motor livello, con una ipercinetica ipotonico variante del malattia, mentre il gemello B mostrava più grande insufficienza attenzionale e dimostrarono a più ipocinetica ipertonica, o rigida, variante. Il gemello B, who era the più danneggiata, mostrava più progressive deteriorazioni. Georgiou ed altri (1999) conclusero che epigenetici fattori ambientali devono giocare un ruolo in malattia modificazione.

Norremolle ed altri (2004) riportarono un paio of 34- anni maschio gemelli monozigoti belonging ad una famiglia segregante la malattia di Huntington. La madre morì del malattia all'età di 41 anni. I gemelli erano riportarono essere stati monocorionici e diamniotici. Il gemello A non aveva sintomi e solo minor anormalità nel forma of slight impersistence of lateral gaze e lieve arti superiori atassia. In contrasto, il gemello B aveva a lenta e slurred speech, headthrust, saccadi lente, orolingual apraxia, danneggiata coordinazione, positive milk maid segni, e discrete movimenti coreici degli arti e capo. Mini-Mental Status L'esaminazione (MMSE) era 29 of 30 in twin A e 26 of 30 in il gemello B. Il gemello A worked come a full-time smith, mentre il gemello B era unemployed dopo lui era dismissed 2 anni precedentemente da un job he aveva held per 15 anni. La wife of il gemello B stabilirono che he aveva become più introverted e unenterprising. Due differente linee cellulari, portatori the normale allele insieme con either un espanse allele con 47 CAGs o un intermedio allele con 37 CAGs, vennero trovate nel sangue e buccal mucosa di entrambi gemelli. Questo appariva essere stato la prima case descrissero della HD gene lunghezza della ripetizione CAG mosaicismo nel cellule del sangue. Haplotype analisi realizzarono che la 37 CAG allele molto probabilmente sorse by contraction del materna 47 CAG allele. La contraction must hanno presi place postzygotically, possibilmente a a molto presto stage of sviluppo, e probabilmente prima separazione del gemelli. Il gemello B aveva presentarono sintomi della HD per 4 anni; his fibroblasti cutanei e radici dei capelli erano portatori solo la linea di cellule con la 47 CAG ripetizione allele. Il gemello A, who era senza sintomi a quel tempo del rapporto, mostravano mosaicismo nei fibroblasti cutanei e radici dei capelli. Norremolle ed altri (2004) conclusero che se la proporzione del 2 linee cellulari nel cervello of ogni twin resembled che del radici dei capelli (un'altra tessuto originating dal ectoderma), the mosaicismo nel non colpiti twin would media che solo a parti of his cervello cellule erano portatori the espanse allele, la quale could spiegavano perché he, in contrasto to suo fratello, non aveva sintomi a quel tempo del rapporto.

Friedman ed altri (2005) riportarono un paio of femmina gemelli monozigoti who erano discordanti per HD. La colpiti twin aveva insorgenza della declining andatura e cognition all'età di 65 anni, e analisi genetiche mostrava a 39-CAG ripetizione nel HD gene, la quale è considerarono a borderline espansione nella quale la malattia può essere meno del 100% penetrante. Sebbene MRI non mostrava caudate atrofia, lei aveva generalizzata corea, atassia, e lieve insufficienza cognitiva. Her twin sorella condivisero the 39-CAG ripetizione ma era non colpiti 7 anni dopo l'insorgenza della malattia nel colpiti twin. Detailed storia suggerì possibile ambientali influenzano: entrambi gemelli grew up vicino a a factory che venne successivamente made a federal tossiche cleanup site, ma the asintomatici twin moved away all'età di 23 anni, mentre the colpiti twin rimaneva nella stessa house. La colpiti twin anche smoked fino a lui sixties, mentre the non colpiti twin quit fumo all'età di 35 anni. Finally, the colpiti twin aveva numerosi comorbid conditions, includendo tipo II diabete mellito (125853), cronica bronchitis, rheumatoid arthritis, ipertensione, e cronica anemia, per la quale lei took numerosi farmaci. La non colpiti twin aveva solo ipertensione. Friedman ed altri (2005) suggerì che la borderline CAG espansione of 39 ripetizioni come pure differente fattori ambientali contribuito al disparity in malattia manifestazione in queste gemelli.

MAPPATURA

La malattia di Huntington era prima mapparono al tip del braccio corto del cromosoma 4 in 1983; the HD gene non venne isolata fino a 1993. La La malattia di Huntington Collaborative Research Group (comprende 58 researchers in 6 ricerche gruppi) usata analisi dell'aplotipo of collegamento disequilibrium to spotlight una piccola segmento of 4p16.3 come the probabile locazione del difetto (MacDonald ed altri, 1992).

Hodge ed altri (1980) esclusero collegamento con haptoglobin (riportati da altri) e non trovarono positive punteggi lod per ogni of 14 altre marcatori. La La malattia di Huntington gene era assegnarono al cromosoma 4 by dimostrazione of chiuse collegamento ad un arbitrary (random) segmento di DNA (denominati D4S10) che venne stato mapparono al cromosoma 4 by cellule somatiche ibridizzazione (Gusella ed altri, 1984; Wexler ed altri, 1984). Gusella ed altri (1984) trovato chiuse collegamento di un anonymous segmento di DNA alla malattia di Huntington in una grandi Venezuelan affini ed una smaller American affini. Nella iniziale studio, the total punteggio lod era 8.53 a theta = 0.00. No obligatory ricombinanti vennero trovati. La segmento di DNA venne trovato da una sequenza chiamato G8 by gli autori e rinominato D4S10 a the seventh Mappature dei geni umani Workshop in Los Angeles in August 1983. Collegamento era con differente aplotipi nel 2 una parentela studiarono. La superiore limit of 99% confidence era set a 10 cM. D4S10 e HD vennero trovati essere remote from GC e MNS (conosciute essere on 4q), come indicavano by negative punteggi lod; thus, they può essere on 4p. Gusella ed altri (1984) identificarono ulteriori restrizione enzima polimorfismo del G8 probe trovato essere collegato to HD; con questo, la frequenza of identifiable eterozigotosità poteva essere raised to circa 90%. Folstein ed altri (1985) trovato chiuse collegamento della HD e the G8 probe in entrambi del grandi Maryland una parentela riportarono più precoce (Folstein ed altri, 1984).

La G8 locus e presumibilmente della malattia di Huntington locus sono deleta nel Wolf-Hirschhorn (4p-) sindrome (Gusella ed altri, 1985). Questo informazioni helped map the HD locus to 4p. Most 4p- sindrome pazienti do non sopravvivono lungo enough per sviluppare manifestazioni della HD. McKeown ed altri (1987) trovarono che la G8 locus non venne deleta in un caso di 4p- sindrome. Con ibridizzazione in situ (Wang ed altri, 1985; Magenis ed altri, 1985; Zabel ed altri, 1985; Wang ed altri, 1986), the HD-collegato marcatore, G8, venne mappata to 4p16.1. From studi con l'ibridizzazione in situ to parzialmente deleta cromosomi con conosciute punti di rottura, Magenis ed altri (1986) conclusero che la G8 probe è localizzata nel distal half of band 4p16.1. Wang ed altri (1986), anche con l'ibridizzazione in situ in pazienti con delezioni of 4p, mapparono G8 to 4p16.1-p16.3. Of their 2 pazienti, 1 aveva the tipiche fenotipo del Wolf-Hirschhorn sindrome (WHS) con una minute delezione del segmento p16.1-p16.3. Wang ed altri (1986) conclusero che la 4pter regione Poterono essere escluse come a site.

Landegent ed altri (1986) usata a nonfluorescent metodo of ibridizzazione in situ to assign the D4S10 locus to 4p16.3 piuttosto che 4p16.1. La ibridizzazione in situ metodo coinvolto haptenization of nucleic acidi nel probe by chemical attachment of 2-acetylaminofluorene (AAF) gruppi, marking del hybridized probe da una indirect immunoperoxidase/diaminobenzidine reazione, e reflection-contrasto microscopic visualization del precipitated dye. Tranebjaerg ed altri (1984) conclusero che la 'critica segmento' in sindrome di Wolf è 4p16.3. Froster-Iskenius ed altri (1986) descrissero a affini nella quale una apparentemente bilanciato traslocazione reciproca fra 4q e 5p era segregante insieme con la malattia di Huntington in 2 generazioni. In ibridizzazione in situ studi rivelarono che la collegato DNA marcatore (G8) era localizzato nella regione 4p16 di entrambe the normale e translocated cromosoma 4. Perciò, l'associazione può essere a chance occurrence.

Collins ed altri (1987) applicarono the strategia del cromosoma jumping per identificare new probes dal terminale porzione of 4p. Jumping cloni vennero identificati che traveled in ogni direction from G8. In 2 of 3 persone ricombinante per G8 e HD who erano anche informative per the newly identificarono probes, the jumping clone traveled con HD. Perciò, a jump di approssimativamente 200 kb aveva incrociarono 2 out of 3 ricombinazione points fra G8 e HD. Le informazioni definito unequivocally the locazione della HD distal to G8 e suggerì che la fisica distance fra them may non be come grandi come precedentemente sospettati. Gilliam ed altri (1987) presentarono evidenze che la HD gene lies in 4p16.3 fra D4S10 in prossimità e il telomero distally. Multipoint le analisi collegate del 4 loci--HD, D4S10, RAF2 (vedere 164760), e D4S62--indicavano che D4S62 è chiuse to D4S10 e centromerico to it. One particolarmente informative individuo dal grandi Venezuelan affini mostrava ricombinazione fra 2 RFLPs entro the D4S10 segmento. La 2 sono localizzato circa 33 kb apart. Le informazioni a hand indicavano the direction of clonazione necessario per reaching the HD gene. Hayden ed altri (1988) trovarono che la polimorfiche marcatore D4S62 è conservato in rat, topo, e monkey fegato e cervello.

Gilliam ed altri (1987) descrissero un anonymous segmento di DNA, D4S43, la quale è eccezionalmente strettamente collegato to HD. Like la malattia gene, it è localizzata nel most distal porzione of 4p, fiancheggiata da D4S10 e il telomero. In 3 si estendeva HD una parentela, no ricombinazione con HD vennero trovate, mettendo it meno del 1.5 cM dal genetica difetto. Expansion del regione to include 108 kb of clonarono DNA led al identificazione of 8 RFLPs e almeno 2 indipendente codificanti segmenti. Questo geni potesse essere candidate per il sito del HD difetto; comunque, D4S43 RFLPs non display collegamento disequilibrium con la malattia gene come una would expect se tipo erano il caso.

Wasmuth ed altri (1988) caratterizzata Una nuova RFLP marcatore, D4S95, a altamente polimorfiche locus la quale mostravano no ricombinazione con HD nel famiglie provarono. Robbins ed altri (1989) usata genetica le analisi collegate to hanno dimostrato che il gene causante la malattia di Huntington è telomeric to D4S95 e D4S90, entrambi marcatori conosciute essere strettamente collegato al HD locus.

Doggett ed altri (1989) prepared a mappa fisica che si estendeva dal most distal del loci collegato to HD (ma prossimale to HD) al telomere del cromosoma 4. La mappatura identificarono almeno 2 CpG islands e messe the molto probabilmente locazione del HD difetto rimarcabilmente chiuse (entro 325 kb) al telomere. Conneally ed altri (1989) pooled collegamento data on G8 versus HD from 63 HD famiglie (57 caucasico, 4 Black American, e 2 giapponese). La combinata massimo punteggio lod era 87.69 a theta = 0.04 (99% confidence intervallo, 0.018-0.071). La massimo frequenza of ricombinaziUna era 0.03 in maschi e 0.05 in femmine. La data suggerì che c'è solo 1 HD locus, though un secondo rare locus non poteva essere esclusa. Kanazawa ed altri (1990) presentarono collegamento data in 9 famiglie giapponesi supporting the view che la giapponese La malattia di Huntington gene è identiche con la 'Western gene,' in spite del più bassa prevalenza rate in Giappone. La collegamento relationships appare essere la stessa come quelle che sono state osservate in europei famiglie.

Buetow ed altri (1991) fornirono a genetica map del cromosoma 4 con estese informazioni on la mappatura of 4p16.3. Essi presentarono evidenze per collegamento eterogeneità in questo regione e suggerì che it might spiegavano il fatto che in alcune famiglie (Doggett ed altri, 1989; Robbins ed altri, 1989), HD è stato localizzata al most distal 325 kb of 4p16.3, telomeric to D4S90, the most distal marcatore nel map presentarono by Buetow ed altri (1991), mentre in altre famiglie (MacDonald ed altri, 1989; Snell ed altri, 1989) HD è stato localizzata prossimale to D4S90. A microinversion in 4p16.3 in HD pazienti could fornendo un spiegazione. In 10 South africani famiglie of nera, bianca, e mista ancestry, Greenberg ed altri (1991) trovato tight il collegamento a D4S10 (G8); massimo punteggio lod = 8.14 a theta = 0.00. Poiché del diverse ethnic retroterra, the data fornirono evidenze che c'è solo un singolo HD locus.

Bates ed altri (1992) caratterizzrono un YAC contig estendentisi the regione molto probabilmente to contiene la mutazione HD. Zuo ed altri (1992) prepared a set of YAC cloni estendentisi 2.2 Mb a the tip del braccio corto del cromosoma 4 presumibilmente contenenti the HD gene. Skraastad ed altri (1992) scoperta altamente significanza collegamento disequilibrium con D4S95 in 45 olandese famiglie, consistente con studi in altre popolazioni. La area of collegamento disequilibrium si estendeva from D4S10 in prossimità to D4S95, coprenti 1,100 kb. I risultati confermarono the suggestion che la HD gene mappa vicino a D4S95. Usando a diretta cDNA selezione strategia, Goldberg ed altri (1993) identificarono almeno 7 trascrizione units entro the 2.2-Mb DNA intervallo pensarono to contiene the HD gene. Screening con una del cDNA cloni identificarono un Alu inserzione in genomici DNA from 2 persone con HD, la quale mostrava complete cosegregazione con la malattia in queste famiglie ma non venne trovato in 1.000 controllo cromosomi. A gene che codifica a 12-kb trascritti, la quale mappa in immediata prossimità al Alu inserzione site, era considerarono una forte candidate per the HD gene.

In un analisi of 78 HD cromosomi con multiallelic marcatori, MacDonald ed altri (1992) trovato 26 differente aplotipi, suggerendo a varietà of indipendente HD mutazioni. La maggior frequente aplotipo, assommanti per circa una-terzo della malattia cromosomi, suggerì che la malattia gene è fra D4S182 e D4S180. Alternative meccanismi per creating aplotipo diversity do non richiede molteplici mutazione origine, comunque.

Li ed altri (2003) stabilirono che sebbene the variazione in l'età dell'insorgenza della HD è partly spiegato delle dimensione del espanse CAG ripetizione, it è fortemente ereditabile, la quale suggerisce che altre geni modify the l'età dell'insorgenza. Essi condussero a 10-cM larga scansione genomica in 629 sib coppie colpiti con HD, usando all'età di all'insorgenza adjusted per the espanse e normale CAG ripetizione dimensioni. Poiché tutti quelle studiarono erano colpiti con HD, estimates of allele sharing identiche by discendenti a e attorno the HD locus erano adjusted da una positionally weighted metodo to corretto per l'aumentata allele sharing a 4p. Suggestive evidenze per collegamento vennero trovate a 4p16 (lod = 1.93), 6p23-p21 (lod = 2.29), e 6q24-q26 (lod = 2.28).

Djousse ed altri (2004) usata data from 535 pazienti con HD e the cohort coinvolto nel genoma scan of Li ed altri (2003) to assess whether l'età dell'insorgenza era influenzato by ogni of 3 marcatori nel 4p16 regione: MSX1 (142983), una delezione entro the HD sequenza codificante, e D4S127 (BJ56). Suggestive evidenze per un associazione era visto fra MSX1 alleli e l'età dell'insorgenza, dopo adjustment per normale CAG ripetizione, espanse ripetizione, e their prodotto term. individuos con MSX1 genotipo 3/3 tended avere più giovaneage all'insorgenza. No associazione vennero trovate fra l'altro 2 marcatori e l'età dell'insorgenza. Questi ritrovamenti supportavano prevista studi suggerendo che there può essere a significanza genetica modifier per età all'insorgenza nella malattia di Huntington nel 4p16 regione. Djousse ed altri (2004) conclusero che la modifier può essere presente on entrambi the HD cromosoma e the cromosoma portante the 3 allele del MSX1 marcatore.

GENETICA MOLECOLARE

Differences in espressione del gene in accordo al genitore from whom il gene era derivati, in HD, in distrofia miotonica (160900) e perhaps in altre conditions, potesse essere dovuta a a differenza in metilazione dei geni nel 2 sexes (vedere rassegna by Marx, 1988).

Stine e Smith (1990) studiarono the effetti of mutazione, migrazione, random drift, e selezione on the cambia nel frequenza dei geni associato con HD, poprfiria variegata (176200), e proteinosi lipoide (247100) nel Afrikaner popolazione of South Africa. Con limiting analisi to linee ereditarie descendant from founding famiglie, essa era possibile to exclude migrazione e new mutazione come maggiori fonti of cambiamento. Calculations la quale overestimated the possibile effetti of random drift dimostrarono che drift non spiegano the cambia. Comunque, queste cambia must sono state causata da natural selezione , ed una coefficient of seleziUna era stimata per ogni trait. A valore of 0.34 venne ottenuta per the coefficient of selezione dimostrarono delle HD gene, indicanti a selettivo disadvantage piuttosto che advantage suggerì by alcune altre studi.

Myers ed altri (1989) condusse genetica molecolare studi in 4 discendenti of 3 differente colpiti x colpiti matings per possibile omozigosità. Uno dei 4 vennero trovate avere a 95% probabilità of essendo un HD homozygote. La individuo's l'età dell'insorgenza e sintomi erano simili a quelle in colpiti HD eterozigoti parenti. Perciò, i ritrovamenti dal nuovo England Huntington Disease Research Center corroborate i risultati of Wexler ed altri (1987). Harper ed altri (1985) stabilirono che la polimorfismo con 4 enzimi (HindIII, EcoRI, NciI, e BstI) applicarono al G8 locus mostra che over 80% of soggetti sono eterozigoti. Essi ulteriori stabilirono che la latest estimate del intervallo fra the G8 e the HD loci era 5 cM. In 16 inglesi una parentela, Youngman ed altri (1986) trovato 2 ricombinanti yielding a massimo punteggio lod of 17.6 a theta 0.02. Questa è più evidenze contro multilocus eterogeneità nella malattia di Huntington.

Sabl e Laird (1992) suggerì che dominante posizione-effetti variegation (PEV) può essere coinvolto in HD. PEV è the variabile ma clonally stabili inattivazione di un euchromatic gene che è stato messe adiacente to heterochromatic sequenze. In un esempio in Drosophila melanogaster, a pienamente dominante mutante fenotipo (e HD è tipo) risulta from stabili epigenetici inattivazione di un allele adiacente al strutturali alterazione (cis-inattivazione) combinata con una complementare inattivazione del omologhi normale allele (trans-inattivazione). Sabl e Laird (1992) proposero che la trans-inattivazione del normale allele may occasionalmente persist attraverso meiosi. Questo cosiddette epigene conversion occurring a the HD locus in una few percento of meioses could spiegano anomalie nella regione's genetica map.

Nella basis di un rassegna del epidemiologia della malattia di Huntington, Harper (1992) previsti che molecolari studi nel future will mostrano the a seguito: più che una mutazione has avvenne a the HD locus. A molto piccole numero delle mutazioni, possibilmente un singolo comune una, will be trovato to account per la maggior parte HD casi in popolazioni of europei origine. Any predominante mutazione will probabilmente hanno un estremamente ancient origine, possibilmente dating back millenia. No singole focus in northern Europa will be trovato come the point of origine di tali a principal mutazione. fenotipo will correlate scarsamente con specifica mutazioni.

McLaughlin ed altri (1996) riportarono che citoplasmatica proteina estratti from numerosi rat cervello regioni, includendo striatum e corteccia (siti of neuronale degenerazione in HD), contiene un 63 kD RNA-proteina di legame che interagisce specificamente con CAG ripetizione sequenze. Essi notarono che la proteina RNA interazioni sono dipendente upon la lunghezza del CAG ripetizione, e che longer ripetizioni bind sostanzialmente più proteina. McLaughlin ed altri (1996) identificarono 2 CAG legante proteine in umano corteccia e striatum, una di 63 kD e un'altra of 49 kD. Essi conclusero che questo dato suggerisce meccanismi by la quale RNA legante proteine può essere coinvolto nel patologico decorso of trinucleotide-associato malattie neurologiche.

Pyrimidine oligodeoxyribonucleotides bind nel maggiori groove del DNA parallel al purine Watson-Crick strand attraverso formazione of specifica Hoogsteen idrogeno legame al purine Watson-Crick base. Specificity è derivati from timina (T) recognition of adenina/timina (AT) paia di basi (TAT triplette); e N3-protonated citosina (C+) recognition of guanine/citosina (GC) paia di basi (C + GC triplette). Con combinante oligonucleotide-diretto recognition con enzimatica segmentazione, vicino a quantitative segmentazione a un singolo target site può essere archiviate. Strobel ed altri (1991) usata questo approccio to 'liberate' the tip of 4p che contiene l'intera candidate regione per the HD gene. A 16-base pirimidina oligodeoxyribonucleotide era usata con success.

L'esistenza of molti geni nel telomeric regione of 4p è indicavano delle work of Saccone ed altri (1992). Con cromosomica ibridizzazione in situ, they determinarono the localizzazione del G+C-richest frazione of umano DNA. Bernardi (1989) misero in evidenza che la genoma umano è una mosaico of isochores, per es., grandi DNA regioni (più che 300 kb, on the media) che sono compositionally omogeneo (sopra a dimensione of 3 kb) e belong ad una piccola numero di famiglie caratterizzata da differente G+C livelli. La G+C-richest frazione del DNA ha la più alta gene concentrazione, la più alta concentrazione of CpG islands, la più alta trascrizionale e ricombinazionale attività, e una distinta chromatin struttura. La ibridizzazione in situ risulta mostrava a concentrazione of questo isochore famiglia, chiamato H3, in telomeric bands e in chromomycin A3-positive/4-prime,6-diamidino-2-phenylindole-negative bands. Mouchiroud ed altri (1991) trovarono che il gene densità nel GC-richest 3% del genoma è circa 16 volte più alta che nel GC-poorest 62%. Figure 2 of Saccone ed altri (1992) mostrava drammaticamente the concentrazione of G+C-rich DNA nel telomeric band of 4p come pure regioni on altre cromosomi che sono state trovato essere rich in geni by mappatura studi, per es., distal 1p e much of cromosomi 19 e 22.

La La malattia di Huntington Collaborative Research Group (1993) trovarono che a 'nuova' gene, denominati IT15 (importante trascritti 15) e successivamente chiamato huntingtina, che venne isolata usando clonarono intrappolata esoni dal target area, contiene un polimorfiche trinucleotide ripetizione che è espanse e instabile on HD cromosomi. A (CAG)n ripetizione longer che la normale gamma da veniva osservata on HD cromosomi from tutti 75 malattia famiglie esaminarono. Le famiglie came da un varietà of ethnic retroterra e dimostrarono a varietà of 4p16.3 aplotipi. La (CAG)n ripetizione appariva essere localizzato entro the sequenza codificante di un previsti proteina di circa 348 kD che è largamente espresso ma non imparentati to ogni conosciute gene. Perciò it turned out che la mutazione HD involves un instabile segmento di DNA simili a quelle precedentemente osservarono nei numerosi malattie, includendo the fragile X sindrome (300624), Kennedy sindrome (313200), e distrofia miotonica. Il fatto che il fenotipo della HD è completamente dominante suggerisce che la malattia risulta da un gain-of-funzione mutazione nella quale either the mRNA prodotto o la proteina prodotto del malattia allele ha alcune new proprietà o è espresso inapprpriatamente (Myers ed altri, 1989). (According al tabulation of Parrish e Nelson (1993), HD era the 21st genetica malattia of precedentemente sconosciuta basic difetto biochimico nella quale il gene era isolata by positional clonazione. Essi rivederono the metodi per risultati geni e tabularono the metodi usata in ogni del 21 malattie.)

MacDonald ed altri (1993) trovarono che unlike the simili CCG ripetizione nel fragile X sindrome, the espanse HD ripetizione mostra nessuna evidenza di somatica instabilità in una comparazione of sangue, linfoblasti, e cervello DNA dallo stesso persone. Ulteriori, 4 coppie of monozigoti HD gemelli mostravano identiche CAG ripetizione lengths, suggerendo che ripetizione dimensione è determinarono in gametogenesis. Comunque, in contrasto al fragile X sindrome e con HD somatica tessuto, mosaicismo era prontamente scoperta come a diffuse spread of ripetizione lengths in DNA from HD sperma campioni. Perciò, the developmental timing of ripetizione instabilità appare to differ fra HD e fragile X sindrome, indicanti perhaps che la fundamental meccanismi portante to ripetizione espansione sono distinta. Goldberg ed altri (1993) riportarono ritrovamenti in 3 famiglie nella quale Una nuova mutazione per HD aveva arisen. In tutti 3 famiglie, a parental intermediate allele (con espansione to 30-38 CAG ripetizioni, maggiore del che visto nel popolazione ma al di sotto the gamma da visto in pazienti con HD) aveva espanse in più che 1 discendenti. In una delle famiglie, un fratello e sorella con la espanse CAG ripetiziUna erano clinicamente colpiti con HD, thus che si presentava a pseudorecessive modello di ereditarietà.

Zuhlke ed altri (1993) studiarono la lunghezza variazione del ripetizione in 513 non-HD cromosomi from individui normali e HD pazienti; il gruppo comprendevano 23 alleli con 11 to 33 ripetizioni. In un analisi del ereditarietà del (CAG)n stretch, essi trovarono meiotic instabilità per HD alleli, (CAG)40 to (CAG)75, con una mutazione frequenza di approssimativamente 70%; a seguito the HD allele in 38 linee ereditarie durante 54 meioses, essi trovarono un rapporto su stabili to alterava copy numero of 15:39. On l'altro hand, in 431 meioses del normale alleli, solo 2 espansioni vennero identificati. Essi trovarono che il rischio of espansione durante spermatogenesis era enhanced comparato to oogenesis, explaining insorgenza giovanile by trasmissione from colpiti padri. No mosaicismo o differenze in ripetizione lengths si osservavano nel DNA from differente tessuti, includendo cervello e linfociti of 2 HD pazienti, indicanti mitotiche stabilità della mutazione. Perciò, the determinazione del ripetizione numero nel DNA of linfociti nel sangue è probabilmente representative di tutti tessuti in un paziente.

Telenius ed altri (1994) trovarono somatica mosaicismo per the CAG ripetizione in differente tessuti from 12 HD pazienti. Mosaicism per la più alta numbers delle ripetizioni CAG vennero trovate nel cervello, particolarmente nei gangli basali e corteccia, con minore cambia nel cerebello. Sperm campioni from 4 maschi mostravano inoltre alti livelli of somatica mosaicismo. Il sangue e altri tessuti mostrava livelli più bassi of mosaicismo. Telenius ed altri (1994) suggerì che espanse HTT gene CAG ripetizioni sono associato con tessuto-specifiche mitotiche e meiotic instabilità.

Duyao ed altri (1993), Snell ed altri (1993), e Andrew ed altri (1993) analizzarono the numero delle ripetizioni CAG in una totale di circa 1,200 HD geni e in over 2,000 controlli normali. Read (1993) riassunte e collated the risulta. In tutti 3 studi the normale gamma da of ripetizione numbers era 9-11 a the bassa e 34-37 a the alto fine, con una media andante dalla 18.29 to 19.71. Duyao ed altri (1993) trovato a gamma da of 37-86 in HD pazienti con una media di 46.42. Snell ed altri (1993) trovato a negative correlazioni fra the numero of ripetizioni on the normale paterna allele e the l'età dell'insorgenza in individui con trasmessa maternalmente malattia. Essi interpretarono questo come suggerendo che normale gene funzione varia perché del dimensione del ripetizione nel normale gamma da ed una sesso-specifica modifying effetti. Read (1993) commentarono che questa non venne visto by l'altro gruppi e 'è hard to square con la riportarono normale l'età dell'insorgenza in omozigoti.' In uno studio del mutazione HD e le caratteristiche dei suoi trasmissione in 36 HD famiglie, Trottier ed altri (1994 trovarono che instabilità del CAG ripetizioni era più frequente e più forte upon trasmissione da un maschio che da un femmina, con una chiara tendenza verso aumentati dimensione. Essi trovato a significanza inverse correlazioni (p = 0.0001) fra the l'età dell'insorgenza e the lunghezza della ripetizione CAG. La osservarono scatter would, comunque, non allow un accurate individuo prediction di età all'insorgenza. Un mutazione HD of paterna origine vennero trovate in 3 giovanile-insorgenza casi analizzarono. In almeno 2 di questi casi, a grandi espansione del HD allele upon trasmissione paterna possa spiegare le maggiori anticipazione osservarono. Illarioshkin ed altri (1994) trovarono significanzuna positiva correlazioni fra la velocità of progressione di sintomi clinici e lunghezza della ripetizione CAG in una gruppo of 28 russe pazienti con la malattia di Huntington. Ranen ed altri (1995) trovarono che la cambiamento in ripetizione lunghezza con trasmissione paterna era significativamente correlato con la cambiamento in l'età dell'insorgenza fra the padre e discendenti. Essi confermarono un inverse relazione fra ripetizione lunghezza e l'età dell'insorgenza, the più alta frequenza of giovanile-insorgenza casi crescendo from trasmissione paterna, anticipazione come a fenomeno of trasmissione paterna, e più grande espansione del trinucleotide ripetizione con trasmissione paterna. Coles ed altri (1997) identificarono 7 alleli nel conservato 303-bp regione a monte del +1 traslazione start site nel HD gene in una campione of 208 English Huntington pazienti e 56 non imparentati controllo East Anglians, 30 nera Africans, e 34 giapponese. No vennero trovate correlazioni fra alleli e l'età dell'insorgenza della malattia di Huntington pazienti.

MacDonald ed altri (1999) analizzarono the l'età dell'insorgenza in 258 individui con la malattia di Huntington. La variabilità nel l'età dell'insorgenza attribuibile al lunghezza della ripetizione CAG alone in questo campione vennero trovate essere R(2) = 0.743. La presenza di un TAA ripetizione polimorfismo nel GluR6 gene (GRIK2; 138244) spiegato un aggiuntive 0.6% del variabilità in dell'età all'insorgenza.

Andrew ed altri (1994) trovarono che 30 of 1,022 persone con HD (2.9%) non hanno un espanse CAG ripetizione nel malattia gamma da. Essi mostrarono che la maggior parte di questi individui con normale sized alleli, namely 18, rappresenta misdiagnosis, campione mix-up, o clerical error. La rimanente 12 pazienti rappresenta possibile phenocopies per HD. In almeno 4 casi, famiglia studi di questi phenocopies esclusero 4p16.3 come the regione responsabili per il fenotipo. Mutazioni nel HD gene altre che CAG espansione hanno non been esclusero per the rimanente 8 casi; comunque, in come molti come 7 di questi pazienti, retrospettivo rassegna delle loro caratteristiche cliniche identificarono caratteristiche non tipiche per HD. Andrew ed altri (1994) conclusero che on rare occasioni mutazioni in altre, come-yet-undefined geni can presente con un fenotipo clinico molto simili con quanto della HD. La malattia in 1 famiglia che era stato pensarono avere La malattia di Huntington ma non aveva CAG trinucleotide ripetizione espansione mostrava il collegamento a 20p (Xiang ed altri (1998)).

Rubinsztein ed altri (1996) studiarono a grandi cohort of individui who erano portatori fra 30 e 40 CAG ripetizioni nel IT15 gene. Essi usata a PCR metodo che allowed the esaminazione delle ripetizioni CAG solo, in tal modo escludendo the CCG ripetizioni, la quale rappresenta a polimorfismo, come a confounding fattore. No individuo con 35 o fewer CAG ripetizioni aveva manifestazioni cliniche della HD. Most individui con 36 to 39 CAG ripetizioni erano clinicamente colpiti, ma 10 persone