Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Glial fibrillary acidic proteina è un intermedio-filament (IF) proteina che è altamente
specifica per cellule of astroglial lineage.
Reeves ed altri (1989) isolata un cDNA
codificante GFAP e determinarono its nucleotide
sequenza. La prevista sequenza di aminoacidi
indicavano che GFAP condividono strutturali
similarità--particolarmente nel centrale rod dominio
e in una minore degree nel carbossilico-terminale
dominio--con altre IF proteine trovato in
nonepithelial tipi di cellule. Considerable sequenza
divergence nel terminale amminico regione of GFAP
suggerì che la tessuto-specifiche funzioni of questo IF
proteina può essere mediato attraverso questo regione del
molecole. GFAP è una utile marcatore of astroglia nel
cervello.
Usando PS1
104311 come bait in una lievito 2-ibride screen,
Nielsen ed altri (2002) clonarono a splice
variante of GFAP, che loro chiamarono GFAP-epsilon,
da un fetale cervello genoteca di cDNA. GFAP-epsilon
contiene 42 aminoacidi codificate dal esone 7a a its
terminale C in place del 43-aminoacidi terminale C
codificate dal esoni 8 e 9 of GFAP-alfa, the
originalmente identificarono GFAP trascritti.
FUNZIONE GENICA
Usando legante campioni con ricombinante proteine,
Nielsen ed altri (2002) determinarono che gli unici terminale C del GFAP-epsilon splice
variante era richiesti per interazione con PS1, come
erano the coiled-coil 2 e linker 1-2 regioni condivisero
con GFAP-alfa. GFAP-alfa non interagisca con PS1.
Yeast 2-ibride analisi of mutazioni puntiformi
introducendo dentro PS1 indicavano che 2
nonconservative aminoacidi sostituzioni abolished
interazione con GFAP-epsilon, ma 2 conservative
sostituzioni, entrambi associato con la malattia di Alzheimer,
non effetti GFAP-epsilon legante. Con transfezione
in umano embrionici reni cellule e in topo
neuroblastoma cellule,
Nielsen ed altri (2002) trovarono che GFAP-epsilon
associato con intermediate filaments e perfectly
colocalized con GFAP-alfa, suggerendo che entrambi
isoforme sono polymerized dentro la stessa
filamentous struttura. A subpopulation of
GFAP-epsilon anche colocalized con PS1 nel
perinuclear regione e in citoplasmatica granuli.
MAPPATURA
Bernier ed altri (1988) usata cDNA probes per determinare the cromosomica locazione del gene GFAP
nel topo da una seguito its segregazione in una panel of
interspecies cellule somatiche ibride. Ulteriori,
they definito RFLPs associato con il gene. Patterns
di ereditarietà di questi RFLPs in ricombinante inbred
ceppi del topo mostrava che GFAP è codificate dal un
singolo genetica locus on topo cromosoma 11. La
murine gene è in immediata prossimità to i geni
codificante p53 e myeloperoxidase. Con ibridizzazione Southern blot of cellule somatiche ibride e con l'ibridizzazione in situ,
Bongcam-Rudloff ed altri (1991) mapparono il gene GFAP to umano 17q21.
Brownell ed altri (1991) anche assegnarono il gene GFAP al cromosoma 17 by vagliatura a topo/umano
panel di cellule somatiche ibride con una GFAP cDNA frazione
.
GENETICA MOLECOLARE
malattia di Alexander (203450)
è una rare malattia del sistema nervoso centrale.
Gli infanti con la malattia di Alexander sviluppino a
leucoencefalopatia con macrocefalia, attacchi
epilettici, e ritardo psicomotorio, portante to
morte solitamente entro la prima decade; pazienti con
giovanile o adulti forme tipicamente Esperienze atassia,
segni bulbari e spasticità, ed una più lentamente
progressive decorso. La patologiche hallmark di tutti
forme della malattia di Alexander è la presenza of
fibre Rosenthal, citoplasmatica inclusioni in
astrociti che contiene the intermediate filament
proteina GFAP in associazione con piccole calore-shock
proteine. Con analisi della sequenza del DNA da pazienti
rappresentanti differente malattia di Alexander
fenotipo,
Brenner ed altri (2001) trovarono che la maggior parte casi
erano associate con nonconservative mutazioni nella regione codificante del gene GFAP. malattia di Alexander,
di conseguenza, rappresenta la prima esempio di un
primaria genetica malattia of astrociti, una del
maggiori tipi di cellule nel vertebrate CNS. Ogni mutazione
identificarono nel gene GFAP era eterozigoti,
suggerendo a mutazione dominante. Poiché parental
DNA era normale in tutti casi dove essa era
disponibili, gli autori conclusero che la maggior parte casi malattia di Alexander result from de novo mutazioni. It
era noteworthy che mutazioni in solo 4 codoni
assommava per malattia di Alexander in 10 of 11
pazienti, e queste erano tutti arginina codoni. Arginine
codoni sono riconosciuta come particolarmente prone to
mutazione, presumibilmente dovuta a metilazione del CpG
dinucleotide.
Brenner ed altri (2001) suggerì che la GFAP
mutazioni nella malattia di Alexander molto probabilmente act in una
dominante gain-of-funzione maniera, come il fenotipo
of Gfap-null topo è sottile e does non assomigliavano
malattia di Alexander. Essi misero in evidenza che la risulta
do non exclude la possibilità che difetti in altre
geni possono essere responsabili per alcune casi malattia di Alexander. Per esempio,
Schuelke ed altri (1999) riportarono un bambino con un fenotipo somigliante malattia di Alexander (ma senza
patologiche conferma) who era omozigote per una mutazione nel gene NDUFV1 (161015.0003).
Rodriguez ed altri (2001) searched per GFAP
mutazioni in una serie dei pazienti il quale aveva
eterogenea sintomi clinici ma erano candidate per
malattia di Alexander sulla base of suggestive
neuroimaging anormalità. De novo eterozigoti
missenso GFAP mutazioni vennero trovati nell'esone 1
o esone 4 in 14 del 15 pazienti analizzarono,
includendo pazienti senza macrocefalia. Nove
pazienti erano portatori arginina mutazioni che era stata descritta ovunque: 4 aveva arg239 to cys (137780.0001);
1 aveva arg239 to his (137780.0002);
e 1 aveva arg79 to his (137780.0004).
Gli altri 5 pazienti aveva 1 of 4 nuove mutazioni,
della quale 2 colpiti arginina e 2 colpiti
nonarginine residui. Tutti mutazioni erano localizzato nel
rod dominio of GFAP, e c'era a correlazioni fra
gravità clinica e the colpiti aminoacidi.
Li ed altri (2005) identificarono mutazioni nel
gene GFAP in 41 pazienti con la malattia di Alexander. Essi
stabilirono che a totale di 42 differente GFAP mutazioni
era stato identificarono, e pressoché tutti mutazioni
producevano in una gain-of-funzione dominante effetti.
C'era a suggestion di predominanza maschile del
malattia.
Li ed altri (2006) determinarono che la paterna
cromosoma erano portatori della mutazione GFAP in 24 of 28
non imparentati casi malattia di Alexander analizzarono,
suggerendo che la maggior parte mutazioni occur durante
spermatogenesis piuttosto che nel embryo. No effetti of
paterna dell'età di veniva osservata.
CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO
Rodriguez ed altri (2001) could discern a
correlazioni genotipo-fenotipo per the 2 most
frequentemente mutato arginina residui, R79 (8
pazienti) e R239 (10 pazienti), con il fenotipo del R79 mutazioni appearing molto meno grave che che
del R239 mutazioni. La 4 pazienti essi trovarono
con R79 mutazioni appariva essere the least gravemente
colpiti: nessuno sviluppato macrocefalia, 3 archiviate
indipendente camminare, e, a quel tempo del rapporto, tutti
erano viva all'età 2.5 to 20 anni. Similarmente, tra
the 4 pazienti con R79 mutazioni who vennero riportati da
Brenner ed altri (2001), 2 vivevano fino a the all'età di
of 14 e 48 anni, l'altro 2 erano still viva, all'età 7 e 8 anni, a quel tempo del rapporto by
Rodriguez ed altri (2001). I pazienti con R239
mutazioni, riportata da entrambi
Brenner ed altri (2001) e
Rodriguez ed altri (2001), aveva marcata
impairment of sviluppo psicomotorio, e alcune aveva
progressive macrocefalia.
Gorospe ed altri (2002) riportarono 12
casi geneticamente confermati malattia di Alexander
causata da 9 eterozigoti mutazioni puntiformi nel gene GFAP. La casi dimostrarono variabile all'età di dell'insorgenza
e sintomi. Gli autori stabilirono che no chiara-cut
correlazioni genotipo-fenotipo erano apparente.
MODELLO ANIMALE
Messing ed altri (1998) trovarono che
sovraespressione of umano GFAP in astrociti of
topi transgenici era fatale e era accompagnata dalla presenza of inclusion corpi indistinguibili from
umano fibre Rosenthal, the patologiche hallmark di tutti forme della malattia di Alexander. Questi risultati
suggerì che a primaria alterazione nel gene GFAP possono essere responsabili per malattia di Alexander.
Gomi ed altri (1995),
Pekny ed altri (1995),
Shibuki ed altri (1996), e
Liedtke ed altri (1996) indipendentemente
riportarono generazioni of GFAP-carente topo. In
tutti casi, the topo mutante sono normale a nascita e
sviluppino grossly normale. Usando immunoistochimica
analisi,
Pekny ed altri (1995) conclusero che GFAP
knockout topo sono mancanti intermediate filaments in
astrociti del ippocampo e nel materia bianca del midollo spinale. Usando microscopic analisi of
cervello sezioni,
Liedtke ed altri (1996) osservarono a mutante
fenotipo caratterizzata da anormale mielinizzazione,
alterazioni nel sangue-cervello barrier, disorganization
of materia bianca architecture e vascularization, e
idrocefalo in più vecchia topo associato con perdita di
materia bianca. Essi conclusero che GFAP è necessario
per the lungo-term mantenimento del normale CNS
mielinizzazione.
Shibuki ed altri (1996) osservarono che
lungo-term depressione a parallel fibre-Purkinje
cellule synapses è carente in GFAP knockout topo.
Ulteriori, GFAP topo mutante esibivano a
significanza impairment of eyeblink conditioning
senza ogni rintracciabile deficit in motor coordinazione
tasks. Essi conclusero che GFAP può essere richiesti per
communications fra Bergmann glia e cellule di Purkinje
durante lungo-term depressione induzione e
mantenimento.
Brenner ed altri (2001) trovarono che 5 pazienti non imparentati con la malattia di Alexander (203450)
erano eterozigoti per mutazioni in codone 239 del
gene GFAP. In 4 di questi, a transizione C-a-T al
nucleotide 729 led ad un arg239-to-cys mutazione
(R239C). L'età della morte in queste 4 pazienti variava
from 4 anni to 11 anni. La quinta paziente aveva un
arg239-to-his mutazione (137780.0002).
DNA era normale nei genitori dove disponibili.
In una 1- anni femmina con tipiche
caratteristiche malattia di Alexander,
Shiroma ed altri (2001) identificarono la
frequente R239C mutazione missenso. Il paziente era
nata da genitori non consanguinei. Early
pietre miliari dello sviluppo erano normali, ma all'età di
1 anno lei aveva la prima febrile attacchi epilettici, e dopo 2
settimane lei aveva status epilepticus con fever.
Thereafter, lei lost la capacità to stand con aiuta e
to speak words. L'esaminazione mostrava aumentati circonferenza del capo (+2.3 SD) e good social risposta.
Plantar risposte erano bilateralmente extensor. Inoltre
al tipiche manifestazioni of macrocefalia,
ritardo psicomotorio, spasticità, e attacchi
epilettici, the radiologic ritrovamenti erano tipiche malattia di Alexander.
Rodriguez ed altri (2001) trovato the
arg239-to-cys mutazione allo stato di eterozigosi in 4 of
14 pazienti con infantile malattia di Alexander. Uno dei
pazienti era 18 mesi old a quel tempo dell'insorgenza,
venne sottoposto a deteriorazioni of sviluppo psicomotorio
all'età di 6 anni, aveva a circonferenza del capo of 1.5
standard deviations sopra the media, e era viva all'età di 8 anni.
Li ed altri (2005) riportarono 2 pazienti non imparentati con giovanile-insorgenza malattia di Alexander who
erano eterozigoti per the R239C mutazione. Un paziente aveva insorgenza all'età di 2 anni e l'altro all'età di 4 anni.
In un paziente con la malattia di Alexander (203450),
Brenner ed altri (2001) identificarono una transizione G-con-A al nucleotide 730 del gene GFAP,
causante un arg239-to-his sostituzione. Questo infante
morì all'età di 11 mesi. Quattro altre pazienti aveva
un arg239-to-cys mutazione; vedere
137780.0001.
Li ed altri (2005) riportarono 5 pazienti non imparentati con la malattia di Alexander provocante dal R239H
mutazione. Tutti pazienti aveva una grave forma del
malattia, con insorgenza all'età di 6 mesi e morte all'età di 5
anni.
In 2 pazienti non imparentati con la malattia di Alexander (203450)
che portò alla morte all'età 7 e 8, rispettivamente,
Brenner ed altri (2001) identificarono una transizione C-a-T al nucleotide 1260 del gene GFAP,
provocante una arg416-to-trp sostituzione.
Li ed altri (2005) notarono che la R416W mutazione era stato identificarono in pazienti con
infantile-, giovanile-, e ad insorgenza nell'età adulta malattia di Alexander.
A patologiche hallmark malattia di Alexander è the
abundance of proteina aggregati in astrociti.
Questo aggregati, chiamato fibre Rosenthal, contiene
la proteina chaperones alfa-B crystallin (123590)
e HSP27 (602195)
come pure GFAP.
Perng ed altri (2006) mostrava che la R416W
mutazione in GFAP significativamente perturbs in
vitro filament assemblaggio. La filamentous struttura
formed assomigliavano assemblaggio intermediates ma aggregated
più fortemente. Consistent con la eterozigotosità della mutazione, questo effetti era dominante over
di tipo selvatico GFAP in coassemblaggio esperimenti. Transient
transfezione studi dimostrarono che R416W GFAP
induces la formazione of GFAP-contenenti citoplasmatica
aggregati in una ampia gamma da of differente tipi di cellule,
includendo astrociti. Monoclonal anticorpi
specifica per R146W GFAP rivelarono, per la prima time
per ogni intermediate filament-basate malattia, la presenza del proteina mutante nel caratteristica
istopatologiche caratteristiche del malattia,
namely, fibre Rosenthal. La data confermarono che la
effetti del R416W GFAP sono dominante, cambiando
the assemblaggio process in una way che encourages
aberrante filament-filament interazioni che then
lead to proteina aggregazione e chaperone
sequestration come precoce eventi nella malattia di Alexander.
In un paziente con la malattia di Alexander (203450)
con insorgenza all'età di 10 anni e morte all'età di 48 anni,
Brenner ed altri (2001) identificarono una transizione G-con-A al nucleotide 250 del gene GFAP,
portante ad un arg79-to-his sostituzione.
Brenner ed altri (2001) trovato la stessa mutazione in un paziente con la malattia di Alexander still
vivente all'età di 8 anni.
In un paziente con la malattia di Alexander (203450)
con insorgenza a 3 mesi e morte a 14 anni,
Brenner ed altri (2001) identificarono una transizione C-a-T al nucleotide 249 del gene GFAP,
portante ad un arg79-to-cys aminoacidi sostituzione.
Brenner ed altri (2001) trovato la stessa mutazione in un paziente con la malattia di Alexander still
vivente all'età di 7 anni.
In un paziente con la malattia di Alexander (203450),
Rodriguez ed altri (2001) trovato un
arg88-to-ser (R88S) mutazione missenso allo stato di eterozigosi nel gene GFAP.
In un paziente con la malattia di Alexander (203450),
Rodriguez ed altri (2001) trovato a leu76-to-phe
(L76F) mutazione eterozigote missenso nel gene GFAP.
In un paziente con la malattia di Alexander (203450),
Rodriguez ed altri (2001) trovato a de novo,
mutazione eterozigote missenso, asn77-to-tir (N77Y),
nel gene GFAP.
In un paziente con giovanile-insorgenza malattia di Alexander (203450),
Sawaishi ed altri (2002) identificarono una
omozigote 1100G-C transizione nel gene GFAP,
provocante una glu362-to-asp sostituzione. A
fratello e i genitori non portano la mutazione. La mutazione avvenne nel terminale C fine del centrale
rod dominio, a regione altamente conservata of GFAP e
altre tipi of intermediate filaments (per es.,
vimentin (193060),
desmin (125660),
keratin-1 (139350)).
In 2 fratelli giapponesi con la malattia di Alexander (203450),
Namekawa ed altri (2002) descrissero un 841G-T
transizione al nucleotide 841, provocante una
arg276-to-leu (R276L) sostituzione. Entrambi fratelli
aveva spastic paresi senza miocloni palatali e MRI
mostrava marcata atrofia del medulla oblongata e
cervicothoracic cord. La autopsia mostrava gravemente
coinvolto shrunken pyramids ma scarce fibre Rosenthal. Moderate numbers of fibre Rosenthal si osservavano nel stratum subcallosum e hippocampal
fimbria. Un paziente stava bene fino all'età di 33; il secondo fratello sviluppato regressive spastic andatura
all'età di 48 anni e gradualmente noticed che he
could non raise his sinistra braccio. I genitori erano
non consanguinei e entrambi morì nei loro eighth decade
senza apparente evidenze di un malattia neurologica.
Essi aveva solo the 2 discendenti, entrambi di questi non aveva bambini. La R276L mutazione era eterozigoti in entrambi fratelli. Assuming accurate attribution of
paternity, una might suggerisce che questa rappresenta
un esempio of parental gonadico mosaicismo.
In un paziente con una grave forma of infantile
malattia di Alexander (203450),
Bassuk ed altri (2003) identificarono una
eterozigoti 1055T-C transizione nel gene GFAP,
provocante una leu352-to-pro (L352P) sostituzione.
Residue 352 è una altamente conservata aminoacidi che
è trovato in tutti intermediate filament proteine e
attraverso specie.
In una famiglia con un autosomica dominante adulti
forma malattia di Alexander (203450),
Stumpf ed altri (2003) identificarono una
eterozigoti C-to-A cambiamento nell'esone 1 del gene GFAP, provocante una asp78-to-glu (D78E)
sostituzione. Amino acido 78 lies nel rod dominio della proteina. Il fenotipo clinico variava in gravità, ma il modello of evoluzione era simili
in tutti membri colpiti. Sebbene i disturbi del sonno
e disautonomia, primariamente costipazione, iniziarono nella fanciullezza, le maggiori le caratteristiche neurologiche
iniziarono nel terzo o fourth decade di vita. MRI del
più vecchia pazienti mostrava atrofia del medulla senza
segnale anormalità.
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PubMed ID :
11587071
La forma adulta della malattia di Alexander con trasmissione autosomica dominante: una
entità distinta
causata da mutazione nel gene della proteina fibrillare acida della glia.
Arch. Neurol. 60:
1307-1312, 2003.
PubMed ID :
12975300
COLLABORATORI
Victor A. McKusick - aggiornamento : 7 luglioo
2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 18 maggio 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 21 gennaio 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 22 gennaio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 27 novembre 2002
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 8 novembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 novembre 2001
Dawn Watkins-Chow - aggiornamento : 25 novembre 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 30 ottobre 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 gennaio 2001
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 11/23/1988
REVISIONI
alopez : 14 luglio 2006
terry : 7 luglio 2006
wwang : 18 maggio 2006
wwang : 16 giugno 2005
wwang : 2 giugno 2005
ckniffin : 24 maggio 2005
tkritzer : 23 gennaio 2004
ckniffin : 21 gennaio 2004
tkritzer : 14 gennaio 2004
ckniffin : 7 gennaio 2004
cwells : 30 gennaio 2003
tkritzer : 22 gennaio 2003
carol : 4 dicembre 2002
ckniffin : 4 dicembre 2002
carol : 4 dicembre 2002
ckniffin : 27 novembre 2002
tkritzer : 14 novembre 2002
tkritzer : 8 novembre 2002
tkritzer : 8 novembre 2002
carol : 31 luglio 2002
carol : 8 maggio 2002
alopez : 3 dicembre 2001
terry : 27 novembre 2001
carol : 25 novembre 2001
carol : 19 gennaio 2001
carol : 19 gennaio 2001
mcapotos : 7 novembre 2001
terry : 30 ottobre 2001
alopez : 5 aprile 2001
alopez : 26 marzo 2001
terry : 21 marzo 2001
mgross : 2 gennaio 2001
supermim : 16 marzo 1992
carol : 9 agosto 1991
carol : 22 maggio 1991
supermim : 20 marzo 1990
ddp : 27 ottobre 1989
root : 6 settembre 1989
