Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Fumarate idratasi, o fumarase (EC
4.2.1.2), è un enzimatica componente del
tricarbossilici acido, o ciclo di Krebs. It catalizza the
conversion of fumarate to malato.
Struttura enzimatica
Fumarase esiste in entrambi citosolici e mitocondriale
forme, la quale differ in elettroforetica mobilità.
Kinsella e Doonan (1986) trovato un inusualmente
alto grado di identità of struttura of umano
fumarase e che from B. subtilis e E. coli. Usando
peptide mappatura,
O'Hare e Doonan (1985) mostrava che la
citosolici e mitocondriale fumarases from pig fegato
sono identiche over quasi tutti delle loro aminoacidi
sequenze, ma che they differ a their N-termini.
Isoenzimi
Edwards e Hopkinson (1979) studiarono una famiglia con
un elettroforetica variante of FH. Due persone aveva
variazione in entrambi the solubile e the mitocondriale
forme, suggerendo che they sono determinarono by un
singolo locus. Posttranslational processamento may
spiegano le differenze fra the 2 forme. Un altro
possibilità è che la 2 enzimi sono heteromeric e
share una subunità codificate by cromosoma 1. If
posttranslational processamento è the meccanismo, tutti
controllo di processamento (per es., enzimi) seems essere
codificate by cromosoma 1. Common genetica controllo di
entrambe solubile e mitocondriale fumarato idratasi
è ulteriori supportavano delle risultati of combinata
carenza.
Doonan ed altri (1984) citavano evidenze suggerendo
che la isoenzymes of fumarase sono traslati in
precursore forma from 2 differente mRNA molecole, queste
mRNAs a turno crescendo from alternative splicing di un singolo gene trascritti.
MAPPATURA
Van Someren ed altri (1974) e
Craig ed altri (1976) trovarono che la fumarase
locus è nel cromosoma 1, possibilmente nel area 1q42.
Despoisses ed altri (1984) avvicinarono the regionale
assegnazione of FH to 1q42.1 by gene dosage studi in
pazienti con vari tipi of parziale trisomy o
parziale monosomia of 1q.
Coughlin ed altri (1993) mapparono il gene FH
al cromosoma 1 usando PCR-amplificato cDNA come sonda
nel sud della blots of genomici DNA da un serie of
topo/cellule umane somatiche ibride. Essi
osservarono correlati sequenze on cromosomi 13 e 5.
Usando analisi della sequenza,
Toro ed altri (2003) identificarono linea germinale
mutazioni nel gene FH in 31 of 35 (89%) famiglie con
cutanei leiomiomi. Eighteen del 20 mutazioni differenti they identificarono-- 2 insertions, 5
piccole delezioni che causata frameshifts portante to
premature troncazione della proteina, e 13
missenso--erano novel. la stessa mutazione, arg190 to
his (R190H;
136850.0007), venne identificata in 11 famiglie non imparentate. Cutaneous leiomiomi vennero trovati in 81
individui (47 donne e 34 uomini). Uterine leiomiomi
erano anche trovato in 98% (46 of 47) of donne con
cutanei leiomiomi. Total isterectomia vennero condotte in 89% (41 of 46) of donne con cutanei e
leiomiomi uterini, 44% prima o all'età di 30 anni. In
13 individui in 5 famiglie,
Toro ed altri (2003) identificarono unilaterale e
solitarie renale tumori. Papillary tipo II carcinoma delle cellule renali era presente in 7 individui from 4
famiglie, e un'altra individuo from 1 di queste
famiglie aveva collecting duct carcinoma del
reni. Lo studio espanse the istologiche spettro of
renale tumori e FH mutazioni associato con leiomiomatosi ereditaria e carcinoma delle cellule renali.
Barker ed altri (2002) analizzarono una serie of 26
leiomyosarcomas e 129 leiomiomi uterini (from 21
pazienti) per mutazioni somatiche in fumarato idratasi e allelic mancanza di equilibrio attorno 1q43. None del 26 leiomyosarcomas era portatore mutazioni somatiche
in fumarato idratasi. Solo 5% (7 of 129) del
leiomiomi mostrava allele mancanza di equilibrio a 1q42-q43, e
no mutazioni somatiche in fumarato idratasi si osservavano.
Alam ed altri (2003) riportarono 20 FH mutazioni
in 35 of 46 probandi con molteplici cutanei e
uterine leiomiomatosi (MCUL) o FH carenza.
Disease-associato missenso FH cambia mapparono to
altamente conservata residui, prevalentemente in o attorno
l'enzima's attivo site o attivazione site. La mutazione spettro in FH carenza e MCUL erano simili,
sebbene in gli ultimi mutazioni tended to occur più
5-prime nel gene e erano state previste to result in una
troncata o assenti proteina. Gli autori riportarono
che non tutti mutazione-portatore genitori of FH carenza
bambini aveva una forte predisposizione to
leiomiomatosi. Renal carcinoma è talvolta parti of
MCUL, come parte del variante leiomiomatosi ereditaria e renale cancro (HLRCC) sindrome;
queste cancers possano avere either tipo II papillare o
collecting duct morfologia. Non c'era
associazione fra il tipo o site of FH mutazione e
ogni aspetto del MCUL fenotipo. Le analisi biochimiche
per ridotta FH funzionale attività nel linea germinale of
MCUL pazienti può indicare portatori of FH mutazioni
con alto sensibilità e specificità, e can detect
ridotta FH attività in alcune pazienti senza
rintracciabile FH mutazioni. Gli autori conclusero che
MCUL è probabilmente a geneticamente omogeneo tumore
predisposizione sindrome, primariamente provocante from
assenti o gravemente ridotta fumarase attività.
Per determinare whether FH mutazioni may predispose
donne to sviluppanti non sindromica leiomiomi uterini (UL;
150669),
Gross ed altri (2004) condusse a genetica
collegamento studio con DNA from 123 famiglie contenenti
almeno 1 colpiti sorella pair. Inoltre, to assess
la frequenza of FH perdita specificamente in leiomiomi uterini con 1q riarrangiamenti, they condusse a
Gross ed altri (2004) conclusero che perdita di
FH può essere a significanza event nel patogenesi di un
subset of non sindromica ULs.
Poiché alcune individui con HLRCC con una linea germinale
FH mutazione hanno breast cancro (114480),
Kiuru ed altri (2005) analizzarono linea germinale FH
mutazioni from 85 finnica breast cancro pazienti,
la maggior parte di whom erano selected basate on positive famiglia
o personal storia per malignancies associato con
HLRCC. No mutazioni vennero trovati.
Kiuru ed altri (2005) conclusero che FH non è una
maggiori predisponente gene per familiare breast cancro.
Wei ed altri (2006) identificarono 14 mutazioni
nel gene FH, includendo 9 nuove mutazioni, in
membri colpiti di 13 famiglie con HLRCC e 8
famiglie con molteplici cutanei e uterine
leiomiomatosi. Quattro famiglie non imparentate aveva the R58X
mutazione (136850.0003)
e 5 famiglie non imparentate aveva the R190H mutazione (136850.0007).
Cutaneous leiomiomatosi erano presenti in 16 (76%) of
21 famiglie, andante dalla lieve un grave. Tutti 22
femmina portatori della mutazione from 16 famiglie aveva
uterine fibroids. Renal tumori avvenne in 13 (62%)
of 21 famiglie. No correlazioni genotipo/fenotipo
vennero identificati.
Per esaminare the cancro rischio e tumore spettro in
famiglie finniche positive per FH mutazioni,
Lehtonen ed altri (2006) raccolsero genealogico e
cancro data from 868 individui. FH mutazione status
era analizzarono in tutti 98 disponibili pazienti. La
standardized incidenza rapporto (SIR) era 6.5 per carcinoma delle cellule renali (RCC) e 71 per uterine leiomyosarcoma
(ULMS). La generale cancro rischio era statistically
significativamente aumentati nel dell'età di gruppo of 15 to
29 anni, consistente con caratteristiche of cancro
predisposizione famiglie in generale. Un FH linea germinale
mutazione vennero trovate in 55% of studiarono individui.
Most RCC e ULMS mostravano biallelica inattivazione of
FH, come did breast e bladder cancers. Inoltre,
Lehtonen ed altri (2006) osservarono numerosi
benign tumori includendo atipiche leiomiomi uterini, reni cysts, e adrenal gland adenomas.
In un paziente of Arab ancestry con
fumarase-carenza (606812),
Coughlin ed altri (1993) identificarono una transizione G-con-A al nucleotide 793 cambiando
ala265 to thr (A265T). Il padre era mostrato essere
eterozigoti per la mutazione.
Bourgeron ed altri (1993,
1994) descrissero a glu319-to-gln (E319Q)
mutazione nel gene FH in 2 figlie of prima-cugini
genitori marocchini la quale presentava con encefalopatia progressiva, distonia, leukopenia, e neutropenia
a un precoce dell'età di. Elevation di lattato nel
fluido cerebrospinale (cosiddette hyperlactatorachia)
e alto fumarate escrezione nel urine led
Bourgeron ed altri (1994) ad investigare l'attività della catena respiratoria e del ciclo di Krebs, e finally per identificare fumarase carenza (606812).
La carenza era profondo, era presente in tutti tessuti
investigarono, e colpiti the citosolici e
mitocondriale isoenzymes nella stessa degree. La
fra fratelli e sorelle erano omozigote per una mutazione missenso, a
G-to-C trasversione al nucleotide 955. La prevista
aminoacidi sostituzione avvenne in una regione altamente conservata del fumarase cDNA. Ambedue i
genitori esibivano half the aspetti fumarase
attività nei loro linfociti e vennero trovati
essere eterozigoti per la mutazione.
.0003 MULTIPLE CUTANEOUS E UTERINE LEIOMYOMATA
[FH, ARG58TER ]
LEIOMIOMATOSI E CELLULE RENALI CANCRO, INCLUSA
In 3 famiglie,
Tomlinson ed altri (2002) trovarono che membri
colpiti by molteplici cutanei e uterine leiomiomatosi
(150800)
aveva un cambiamento of codone 58 from CGA (arg) to
TGA (stop) (R58X) nell'esone 2 del gene FH.
In 3 famiglie non imparentate con leiomiomatosi ereditaria e cancro delle cellule renali (605839),
Wei ed altri (2006) identificarono la R58X
mutazione, provocante da un 172C-T transizione. La
R58X mutazione era identificarono anche in membri colpiti di un fourth non imparentati famiglia con molteplici
cutanei e uterine leiomiomatosi. Haplotype analisi
delle famiglie non mostrano un effetto fondatore,
suggerendo che R58X rappresenta un punto caldo mutazione.
.0004 MULTIPLE CUTANEOUS E UTERINE LEIOMYOMATA
[FH, ASN64THR ]
LEIOMIOMATOSI E CELLULE RENALI CANCRO, INCLUSA
In 6 separate famiglie,
Tomlinson ed altri (2002) trovarono che individui
con molteplici cutanei e uterine leiomiomatosi (150800)
erano eterozigoti per una mutazione in codone 64
nell'esone 2 del gene FH converting AAC (asn) to
ACC (thr) (N64T).
In una 55- anni man con leiomiomatosi ereditaria e cancro delle cellule renali (605839)
e the N64T mutazione nel gene FH,
Carvajal-Carmona ed altri (2006) identificarono una Leydig tumore delle cellule del testicoli.
.0005 LEIOMIOMATOSI E CELLULE RENALI CANCRO [FH,
2-BP DEL ]
In 2 famiglie finniche con la leiomiomatosi ereditaria e cancro delle cellule renali sindrome (605839),
Tomlinson ed altri (2002) trovato a 2-bp
delezione in codone 181 nell'esone 4 del gene FH:
conversion of GAGTTT to GTTT.
.0006 LEIOMIOMATOSI E CELLULE RENALI CANCRO [FH,
ARG300TER]
In una famiglia finnica con la leiomiomatosi ereditaria e cancro delle cellule renali sindrome (605839),
Tomlinson ed altri (2002) trovato una mutazione nonsenso converting codone 300 nell'esone 6 del
gene FH from CGA (arg) to TGA (stop) (R300X).
.0007 LEIOMIOMATOSI E CELLULE RENALI CANCRO [FH,
ARG190HIS]
MULTIPLE CUTANEOUS E UTERINE LEIOMYOMATA, INCLUSA
In 4 individui from una famiglia con cutanei e
uterine leiomiomatosi e cancro delle cellule renali (605839),
Toro ed altri (2003) identificarono una 569G-A
transizione nell'esone 4 del gene FH, provocante una arg190-to-his (R190H) mutazione. La R190H
mutazione era anche presente in 10 altre famiglie non imparentate con cutanei e uterine leiomiomatosi, ma
vagliatura per occult renale tumori in individui colpiti di queste 10 famiglie non identificarono
renale tumori. Perciò there appariva essere altre
genetica e/o fattori ambientali che influenzato il fenotipo.
Wei ed altri (2006) identificarono la R190H
mutazione in membri colpiti di 3 famiglie non imparentate con HLRCC. La R190H mutazione era identificarono anche in membri colpiti di 2 aggiuntive
famiglie con molteplici cutanei e uterine
leiomiomatosi (150800).
A effetto fondatore non poteva essere determinarono.
.0008 LEIOMIOMATOSI E CELLULE RENALI CANCRO [FH,
ARG190LEU ]
Toro ed altri (2003) descrissero una famiglia con
leiomiomatosi e cancro delle cellule renali (605839)
associato con una 569G-T transizione nell'esone 4 del gene FH, provocante una arg190-to-leu (R190L)
mutazione. La sostituzione nucleotidica avvenne a
la stessa posizione come che cambiando nel comune R190H
mutazione (136850.0007).
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PubMed ID :
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COLLABORATORI
John A. Phillips, III - aggiornamento : 21 giugno 2007
Victor A. McKusick - aggiornamento : 5 luglioo 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 13 febbraio 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 26 aprile 2005
George E. Tiller - aggiornamento : 9 marzo 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 20 dicembre 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 25 giugno 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 ottobre 2002
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 4 aprile 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 febbraio 2002
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 4 giugno 1986
REVISIONI
carol : 21 giugno 2007
alopez : 7 luglio 2006
terry : 5 luglio 2006
wwang : 28 febbraio 2006
ckniffin : 13 febbraio 2006
tkritzer : 29 aprile 2005
terry : 26 aprile 2005
alopez : 9 marzo 2005
alopez : 9 marzo 2005
tkritzer : 10 gennaio 2005
terry : 20 dicembre 2004
tkritzer : 17 luglio 2003
tkritzer : 11 luglio 2003
terry : 25 giugno 2003
alopez : 24 ottobre 2002
terry : 23 ottobre 2002
alopez : 12 aprile 2002
ckniffin : 4 aprile 2002
ckniffin : 4 aprile 2002
carol : 4 aprile 2002
ckniffin : 4 aprile 2002
ckniffin : 4 aprile 2002
terry : 27 marzo 2002
alopez : 1 marzo 2002
terry : 28 febbraio 2002
terry : 24 luglio 1998
jason : 15 giugno 1994
terry : 27 aprile 1994
carol : 28 ottobre 1993
carol : 18 ottobre 1993
supermim : 16 marzo 1992
carol : 20 novembre 1990
