Altre denominazioni e acronimi
FATTORE DI CRESCITA CELLULARE ENDOTELIALE
DERIVATO DALLE PIASTRINE; PDECGF
TIMIDINA FOSFORILASI: TP
GLIOSTATINA
Locus della mappa genica
22q13.32-qter
CONTENUTO
Il fattore di crescita cellulare endoteliale derivato dalle piastrine è
un nuovo fattore angiogenico distinto dalla famiglia PD-ECGF dei fattori di crescita
delle cellule endoteliali mitogene fibroblasti descritte precedentemente, ed è
conservato nelle piastrine come un polipeptide da 45-kD a catena singola, ha una
specificità altamente ristretta per cellule bersaglio agendo solo sulle cellule endoteliali.
Esso
promuove angiogenesi in vivo e stimola la crescita invivo di un varietà di cellule endoteliali.
La clonazione del gene rivelava che contiene 10
esoni estendentisi per più di 4,3 kb (Hagiwara
ed altri, 1991). Usando una sonda di cDNA di ECGF1, Stenman ed altri (1991,
1992) tramite
analisi della sua segregazione in una panel di
cellule somatiche ibride umano/roditore assegnarono il gene ECGF1 al cromosoma 22. Con ibridizzazione in situ,
localizzarono ulteriormente il gene al 22q13. Il gene ECGF1 è nella stessa
regione del gene PDGFB (190040) ma è localizzato distante
dal 22q13 punto di rottura negli
ibridi 1/22AM27, mentre il PDGFB è prossimo a questo
punto di rottura.
Oltre alla sua funzione nell'angiogenesi, il PDECFG è
conosciuto anche come timidina fosforilasi e come gliostatina, perché limita
la proliferazione delle cellule gliali.
Nishino ed altri (1999) identificarono 10 mutazioni composite
omozigote ed eterozigote in questo
gene, che loro chiamarono TP, in 12 probandi con
encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE;
603041). La MNGIE è caratterizzata da molteplici delezioni del mtDNA. Sette
dei 9 pazienti esaminati avevano molteplici delezioni del mtDNA. L'attività
del TP nei leucociti dei pazienti con la MNGIE era meno del 5 percento dei controlli, indicando che
la perdita di funzione per mutazioni
in TP causa la MNGIE. Gli autori ipotizzarono che l'aberrante metabolismo della timidina porta
a danneggiare la
duplicazione o il mantenimento del mtDNA, o entrambi.
MODELLO ANIMALE
L'uridina fosforilata murina (UPP1;
191730), diversamente dalla UP umana, separa sia la timidina che l'uridina.
per creare un topo knock per l'attività
della TP,
Haraguchi ed altri (2002) crearono un topo doppio-knockout per Upp1/Ecgf1 Essi non trovarono alterazioni nel DNA mitocondriale o alterazioni patologiche nel muscoli
del topo doppio-KnockKout, persino quando questi topi erano
alimentati con timidina per 7 mesi. Comunque, essi trovarono
intense lesioni nel cervello on T2-weighted MRI, e
assonale edema by elettroni microscopic studio del
cervello del topo doppio-KnockKout.
Haraguchi ed altri (2002) conclusero che
inibizione of TP attività causa innalzamento of
pirimidina livelli in plasma e consequent assonale
rigonfiamento.
.0001 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, GLU289ALA ]
In pazienti con MNGIE (603041),
Nishino ed altri (1999) identificarono un A-to-C
trasversione al nucleotide 3371 del gene ECGF1
che causata un ala sostituzione per the glu a codone
289 (E289A). Questa mutazione era visto in omozigosità
in un Ashkenazi ebrei paziente e in eterozigosi composta in 4 altre pazienti of tedeschi
American (131222.0002),
tedeschi (131222.0006),
English (131222.0008),
e europei American ancestry. La mutazione era
associato con delezioni mitocondriali.
.0002 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, IVS4DS, 1504T-C]
In un paziente con MNGIE (603041),
Nishino ed altri (1999) identificarono una transizione T-con-C al nucleotide 1504 nell'introne 4 del
gene ECGF1 che alterava the sito donatore di splicing. Quando
assayed by RT-PCR nei leucociti, la mutazione
causata skipping dell'esone 4. Questo would lead to
perdita di 33 aminoacidi nel proteina matura e
delezione del timidina fosforilasi consensus.
Questa mutazione, associato con delezioni mitocondriali, vennero trovate in eterozigosi composta
con la E289Una mutazione (131222.0001).
.0003 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, GLY145ARG ]
In pazienti con MNGIE (603041),
Nishino ed altri (1999) identificarono un A-to-C
trasversione al nucleotide 1419 del gene ECGF1,
causante un arg-per-gli sostituzione a codone 145
(G145R). Le mutazioni vennero trovate in omozigosità in
2 Puerto Rican e 1 Israeli paziente. La mutazione,
nella regione del timidina fosforilasi consensus,
era associato con molteplici delezioni del mtDNA.
.0004 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, LYS222SER ]
In una Jamaican paziente con MNGIE (603041),
Nishino ed altri (1999) identificarono un transizione A con G al nucleotide 2744 del gene ECGF1 che
causata a lys-to-ser sostituzione a codone 222
(K222S). La mutazione distruggeva the timidina
fosforilasi fosfato legante site e era associato
con molteplici delezioni del mtDNA.
.0005 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, 1-BP INS, 4196C ]
In una Jamaican paziente con MNGIE (603041),
Nishino ed altri (1999) identificarono una
frameshift mutazione comprendenti inserzione di un C al
nucleotide 4196 del gene ECGF1. Questa mutazione
vennero trovate in eterozigosi composta con la K222S
mutazione (131222.0004).
.0006 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, IVS8AS, 3867G-C]
In un paziente con MNGIE (603041),
Nishino ed altri (1999) identificarono una G-to-C
trasversione al nucleotide 3867 del gene ECGF1
che distruggeva the splice accettore site dell'introne 8,
portante to skipping dell'esone 9 e distruzione del
leucina zipper motivo. Questa mutazione vennero trovate in
eterozigosi composta con la E289Una mutazione (131222.0001).
.0007 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, 6-BP DEL ]
In un paziente con MNGIE (603041),
Nishino ed altri (1999) identificarono una 6-bp
delezione nell'esone 9 del gene ECGF1 che
producevano in perdita di leucina-397 e alanina-398.
Sebbene neither aminoacidi è strettamente conservato,
gli autori suggerirono che their perdita could alter the
struttura e attività enzimatica del timidina
fosforilasi proteina.
.0008 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, GLY153SER ]
In pazienti con MNGIE (603041),
Nishino ed altri (1999) identificarono una transizione G-con-A al nucleotide 1443 del gene ECGF1 che
causata a gli-to-ser sostituzione a codone 153
(G153S). La mutazione venne identificata in
omozigosità in un English paziente e in eterozigosi composta con la E289Una mutazione (131222.0001)
in un'altra English e una europei American paziente.
Its associazione con molteplici mutazioni del mtDNA non era stato determinarono.
.0009 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, ARG44GLN ]
In 2 spagnolo sorelle con MNGIE (603041),
Gamez ed altri (2002) identificarono una omozigote
435G-A transizione nel gene ECGF1, provocante una
arg44-to-gln sostituzione nel proteina matura. Gli
autori notarono che arg44 è localizzata nel terminale N
dominio della proteina e che la sostituzione di un
positively charged (arg) da una uncharged (gln)
aminoacidi could spiegano perdita di attività enzimatica nel 2 colpiti sorelle. La madre e un
non colpiti sorella erano eterozigoti per la mutazione.
Clinicamente, the colpiti sorelle presentarono con
variabile fenotipo: uno aveva predominantemente
gastrointestinale sintomi e l'altro aveva
oftalmoparesi.
.0010 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, IVS1AS, G-C, -1]
In un paziente con una classiche MNGIE (603041)
presentazione clinica ma senza muscoli scheletrici
coinvolgimento a the morfologiche, enzimatica, o
mtDNA livello,
Szigeti ed altri (2004) identificarono una
omozigote G-to-C trasversione a the splice accettore
site dell'esone 2 del gene ECGF1. La mutazione
producevano in skipping dell'esone 2 e perdita di funzione
della proteina, che venne confermarono delle
marcatamente ridotta attività enzimatica measured in
periferica sangue.
.0011 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, VAL208MET ]
In 2 non imparentati donne con a tarda insorgenza MNGIE (603041),
Marti ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene ECGF1. Entrambi i pazienti aveva a 2398G-A transizione, provocante una val208-to-met (V208M) sostituzione. Inoltre, 1
paziente aveva a 3535G-C trasversione, provocante una gly311-to-arg sostituzione (G311R; 131222.0012), e l'altro aveva a 2381G-C
trasversione, provocante una arg202-to-thr
sostituzione (R202T; 131222.0013). I pazienti aveva insorgenza della
gastrointestinale sintomi all'età di 42 e 40 anni,
rispettivamente. Le analisi biochimiche la maggior parterava 15 to
16% residua attività enzimatica in entrambi pazienti, la quale
probabile assommava per the successivamente insorgenza.
.0012 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, GLY311ARG ]
Vedere
131222.0011 e
Marti ed altri (2005).
.0013 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, ARG202THR ]
Vedere
131222.0011 e
Marti ed altri (2005).
.0014 SINDROME DELLA ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [ECGF1, LEU285PRO ]
In un afroamericano man con a tarda insorgenza MNGIE (603041),
Marti ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene ECGF1: a
3359T-C transizione, provocante una leu285-to-pro
(L285P) sostituzione, e the G153S mutazione (131222.0008).
Il paziente aveva insorgenza della più bassa gastrointestinale
bleeding all'età di 52 anni, seguita by neuropatia periferica, oftalmoplegia esterna, e
leucoencefalopatia. Le analisi biochimiche la maggior parterava 9
to 13% residua attività enzimatica, la quale probabile
assommava per the successivamente insorgenza.
RIFERIMENTI
- 1. Gamez, J.; Ferreiro, C.; Accarino, M. L.;
Guarner, L.; Tadesse, S.; Marti, R. A.; Andreu,
A. L.; Raguer, N.; Cervera, C.; Hirano, M. :
- Variabilità fenotipica in una famiglia spagnola con MNGIE.
Neurologia 59:
455-457, 2002.
PubMed ID :
12177387
- 2. Hagiwara, K.; Stenman, G.; Honda, H.;
Sahlin, P.; Andersson, A.; Miyazono, K.; Heldin,
C. H.; Ishikawa, F.; Takaku, F. :
- Organizzazione e localizzazione cromosomica
del umano piastrine-derivati endoteliale Il fattore di crescita cellulare gene. Molec. Cell. Biol.
11: 2125-2132, 1991.
PubMed ID :
2005900
- 3. Haraguchi, M.; Tsujimoto, H.; Fukushima,
M.; Higuchi, I.; Kuribayashi, H.; Utsumi, H.;
Nakayama, A.; Hashizume, Y.; Hirato, J.;
Yoshida, H.; Hara, H.; Hamano, S.; e 17 altri :
- Targeted delezione di entrambe timidina
fosforilasi e uridina fosforilasi e
consequent malattie nei topi. Molec.
Cell. Biol. 22: 5212-5221, 2002.
PubMed ID :
12077348
- 4. Marti, R.; Verschuuren, J. J. G. M.;
Buchman, A.; Hirano, I.; Tadesse, S.; van
Kuilenburg, A. B. P.; van Gennip, A. H.;
Poorthuis, B. J. H. M.; Hirano, M. :
- MNGIE a tarda insorgenza dovuta a parziale
perdita di attività della timidina fosforilasi.
Ann. Neurol. 58: 649-652, 2005.
PubMed ID :
16178026
-
- 5. Nishino, I.; Spinazzola, A.; Hirano, M.
:
- Mutazioni nel gene per la timidina fosforilasi nella MNGIE, una malattie mitocondriale umana.
Science 283: 689-692, 1999.
PubMed ID :
9924029
- 6. Stenman, G.; Sahlin, P.; Dumanski, J. P.;
Hagiwara, K.; Ishikawa, F.; Miyazono, K.;
Collins, V. P.; Heldin, C.-H. :
- localizzazione regionale del umano
piastrine-derivati endoteliale Il fattore di crescita cellulare
(ECGF1) gene al cromosoma 22q13.
Cytogenet. Cell Genet. 59: 22-23, 1992.
PubMed ID :
1733667
- 7. Stenman, G.; Sahlin, P.; Hagiwara, K.;
Dumanski, J.; Collins, V.; Heldin, C.-H. :
- Mappatura del umano piastrine-derivati
endoteliale Il fattore di crescita cellulare (PD-ECGF) gene al cromosoma 22q13. (Estratto) Cytogenet.
Cell Genet. 58: 2051 solo, 1991.
- 8. Szigeti, K.; Wong, L.-J. C.; Perng,
C.-L.; Saifi, G. M.; Eldin, K.; Adesina, A. M.;
Cass, D. L.; Hirano, M.; Lupski, J. R.; Scaglia,
F. :
- MNGIE con coinvolgimento e carenze nei muscoli scheletrici ed una nuova
mutazione nel sito di splice per la TP.
J. Med. Genet. 41: 125-129, 2004.
PubMed ID :
14757860
COLLABORATORI
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 30 agosto 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 1 dicembre 2005
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 20 settembre 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 maggio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 3 ottobre 2002
Ada Hamosh - aggiornamento : 28 gennaio 1999
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 6 agosto 1991
REVISIONI
wwang : 5 settembre 2006
terry : 30 agosto 2006
wwang : 12 dicembre 2005
ckniffin : 1 dicembre 2005
tkritzer : 20 settembre 2004
cwells : 6 maggio 2003
terry : 2 maggio 2003
carol : 21 ottobre 2002
ckniffin : 3 ottobre 2002
alopez : 29 gennaio 1999
alopez : 28 gennaio 1999
alopez : 28 gennaio 1999
mimadm : 18 aprile 1994
supermim : 16 marzo 1992
carol : 21 febbraio 1992
carol : 16 febbraio 1992
carol : 31 gennaio 1992
carol : 20 agosto 1991
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