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| Esami genetici, | |
| CARENZA DEL COMPLESSO III MITOCONDRIALE | |
Altri nomi; acronimi
CARENZA DEL COMPLESSO III, CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALELocus della mappa genica
8q22, 2q33
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché la carenza del complesso III può essere causata da mutazioni del gene BCS1L (603647) nel cromosoma 2q33 o del gene UQCRB (191330) nel cromosoma 8.
Le mutazioni nel gene BCS1L sono associate con la tubulopatia, l'encefalopatia, e l'insufficienza epatica. La sindrome GRACILE (603358), ereditaria in Finlandia, è anche causata da mutazione nel gene BCS1L, ma mostra un differente fenotipo.
Il complesso III (ubichinolo citocromo c riduttasi;
EC 1.10.2.2) della catena respiratoria mitocondriale catalizza il trasferimento degli elettroni dal succinato
e dal nicotinamide adenina dinucleotide collegata alla deidrogenasi al citocromo c.
Il complesso III contiene 10 subunità codificate dal nucleo (ad esempio UQCRB) e 1
subunità codificata dai mitocondri (citocromo b;
516020).
Un sottogruppo di pazienti con carenza del complesso III hanno la sindrome di Leigh (256000).
Spiro ed altri
(1970) descrissero un uomo di 46 anni e suo figlio di 16 anni con atassia
progressiva, debolezza predominantemente nei muscoli prossimali, ariflessia,
risposta degli estensori plantari, demenza, e concomitanti alterazioni non
specifiche miopatiche e neuropatiche nei muscoli. Studi sui mitocondri dei
muscoli mostrarono una fosforilazione ossidativa molto anomala (loose coupling) e
una marcata
riduzione nel contenuto in citocromo b, rappresentanti un difetto nel complesso III.
Morgan-Hughes ed altri (1982)
riportano di un paziente con un difetto nel livello del citocromo b nella catena respiratoria mitocondriale. Il paziente
presentava miocloni seguiti da debolezza generalizzata, atassia, e confusione mentale. I pazienti con carenza del complesso III
riportati da Darley-Usmar ed altri
(1983) e Hayes ed altri (1984)
avevano combinazioni di debolezza muscolare, atassia, intolleranza
all'esercizio, e miopatia oculare. La maggior parte di loro notarono problemi
inizialmente nella fanciullezza i quali peggiorarono con l'età.
De Lonlay ed altri (2001)
riportano di 6 pazienti con carenza del complesso III di 4 famiglie turche non
imparentate i quali presentavano tubulopatia prossimale neonatale, coinvolgimento epatico,
ed encefalopatia. La prima paziente era figlia di genitori consanguinei, nata dopo gravidanza e parto normali. Immediatamente dopo la nascita presentava
difficoltà di alimentazione con vomito ed emorragia gastrica. Lei sviluppò insufficienza epatica, acidosi lattica, e nefrite tubulointerstiziale, come pure una grave
encefalopatia con microcefalia, sordità, e cecità, e morì all'età di 3
mesi. Sua sorella nacque dopo una gravidanza e parto privi di problemi ma
sviluppò acidosi lattica immediatamente dopo la nascita. Susseguentemente, lei sviluppò
grave encefalopatia e disfunzione epatica con lieve colestasi, elevati enzimi epatici, e tubulopatia. A 2 anni di età, la MRI del cervello mostrava atrofia e
grande riduzione della materia bianca. La carenza del complesso III venne dimostrata nei muscoli di questa paziente e nel fegato di un feto abortito in questa famiglia. Un ragazzo, nato da genitori consanguinei
i quali non erano imparentati con la prima famiglia, era piccolo per la durata della gestazione e sviluppò
una sindrome di de Toni-Debre-Fanconi
immediatamente dopo la nascita. Era ipotonico con riflessi tendinei vivaci ed aveva una acidosi metabolica con un livello di lattato plasmatico
di 8 mmol/l. Aveva enzimi epatici lievemente
elevati come pure una CPK lievemente elevata. I metaboliti intermedi del ciclo
di Krebs
si accumulavano nelle urine. L'ultrasonografia cerebrale mostrava lesioni
sparpagliate nel tronco cerebrale compatibili con una diagnosi di sindrome di Leigh.
Le condizioni neurologiche del paziente peggiorarono rapidamente e morì a 6 mesi di età. In un'altra famiglia non imparentata, una ragazza nacque da genitori consanguinei dopo gravidanza post-termine. Lei era piccola per la durata della gestazione, e sviluppò grave acidosi metabolica con
un livello del lattato plasmatico di 22 mmol/l. Gli esami mostravano elevati livelli di enzimi epatici,
e nelle urine vennero trovati i metaboliti intermedi del ciclo di Krebs. Sviluppò tubulopatia prossimale, e
l'ultrasonografia renale mostrava reni iperecogenici.
Ad 1 anno di età, lei aveva episodi acuti di anormalità respiratorie, e morì per insufficienza ventilatoria centrale a 2 anni di età. La MRI cerebrale mostrava lesioni sparpagliate
dai gangli basali al tronco cerebrale, compatibili con una diagnosi di sindrome di Leigh. L'ultimo paziente
era un ragazzo nato da genitori non consanguinei e non imparentati
con nessuna della altre famiglie, dopo una gravidanza e parto privi di problemi. Lui sviluppò
acidosi metabolica immediatamente dopo la nascita e presentò elevati livelli di enzimi epatici, ipoglicemia, ed accumulo urinario
di metaboliti intermedi del ciclo di Krebs. Lui ebbe mioglobinuria acuta ad 1 mese di età. Lo sviluppo psicomotorio
fu normale fino a 5 mesi di età, dopo
di che il paziente venne perso di vista.
Haut ed altri (2003) riportano di una ragazza turca, nata da genitori consanguinei, con carenza del complesso III causata da mutazione nel gene UQCRB (191330.0001). Lei si sviluppò normalmente fino a 8 mesi di età quando ebbe un episodio di gastroenterite acuta. Gli esami di laboratorio mostravano ipoglicemia, acidosi metabolica, e iperlattatemia, durante le crisi metaboliche. All'età di 4 anni la sua crescita era normale e non c'erano segni di ritardo psicomotorio o di danno neurologico. L'ingrossamento epatico ed una presentazione iniziale sconparve progressivamente, e a 19 mesi di età la dimensione del fegato era normale. Ci furono 2 ulteriori episodi di ipoglicemia con acidosi metabolica a 2 anni e mezzo di età.
In 6 pazienti con carenza del complesso III,
de Lonlay ed altri (2001)
identificarono mutazioni nel gene BCS1L (603647.0001-603647.0004).
Studi di complementazione nel lievito confermarono gli effetti deleteri delle
mutazioni in questi pazienti. De
Lonlay ed altri (2001) conclusero che la mutazione di BCS1L sembra essere una causa frequente della carenza del complesso III, dato che un terzo dei loro pazienti turchi con
carenza del complesso III aveva mutazioni nel gene BCS1L.
In fratello e sorella spagnoli con carenza infantile fatale del complesso III, De Meirleir ed altri (2003) identificarono una eterozigosità composta per 2 mutazioni nel gene BCS1L (603647.0006-603647.0007).
In una ragazza turca con carenza del complesso III, Haut ed altri (2003) identificarono una mutazione omozigote nel gene UQCRB (191330.0001).
Darley-Usmar ed altri (1983); Hayes ed altri (1984); Morgan-Hughes ed altri (1984)
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento: 5 ottobre 2005
Victor A. McKusick : 4 giugno 1986
wwang : 12 ottobre 2005
ckniffin : 5 ottobre 2005
carol : 21 settembre 2005
ckniffin : 29 agosto 2005
carol : 30 giugno 2004
carol : 19 agosto 1998
mimadm : 25 giugno 1994
supermim : 16 marzo 1992
supermim : 20 marzo 1990
supermim : 31 dicembre 1989
carol : 9 dicembre 1989
ddp : 26 ottobre 1989
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