*113730
DIASCCOPPIAMENTO PROTEINA 1; UCP1
Altre denominazioni e acronimi
UCP
BROWN ADIPOSE TISSUE DIASCCOPPIAMENTO PROTEINA
THERMOGENIN
Locus della mappa genica
4q31
CONTENUTO
DESCRIZIONE
La proteina di disaccoppiamento (UCP) dei mitocondri in
tessuto grasso marrone è una specifica componente unique
ai cellule dei mammiferi. Complementary DNAs per rat e
topo UCP erano isolata nei numerosi laboratori (Jacobson
ed altri, 1985 ;
Bouillaud ed altri, 1986 ;
Ridley ed altri, 1986 ). La cDNAs sono state usata
per determinare la sequenza of rat UCP e to monitor
cambia in UCP mRNA livelli under vari fisiologiche,
patologiche, e farmacologiche circostanze. A
controversy esiste concernente the fisiologiche
significanza of tessuto grasso marrone in esseri umani e its
possibile contribution to resistenza to obesità
(vedere
601665 ). There è, comunque, a grandi ammontare of
evidenze che questa tessuto è presente in young
infanti e anche in umano adulti in certain
patologiche e nonpathologic situazioni.
CLONAZIONI
Bouillaud ed altri (1988) vagliarono a umano
genomici genoteca con una cDNA corrispondenti al UCP
of rat tessuto grasso marrone mitocondri. Essi
succeeded in clonazione a 0.5-kb frazione
Cassard ed altri (1990) stabilirono che la proteina di disaccoppiamento ha 305 aminoacidi ed una molecolari
peso of 32,786.
STRUTTURA GENICA
Cassard ed altri (1990) trovarono che la umano
UCP gene spazia 13 kb e contiene un trascritte regione
che covers 9 kb. It ha 6 esoni.
MAPPATURA
Fletcher ed altri (1991) mapparono the Ucp gene
to topo cromosoma 8 in una locazione fra a segmento che
carries geni omologhi to geni on umano 8p, on the
centromerico lato, ed una segmento che carries geni
omologhi to umano geni on 16q, nel telomeric
direction. Usando ibridizzazione in situ,
Cassard ed altri (1990) assegnarono the umano UCP
gene to 4q31. Essi trovarono che la primaria
struttura of UCP è simili con quanto del traslocatore ADP/ATP dei muscoli scheletrici (103220 ),
il gene per la quale è anche localizzato nel cromosoma 4.
Perciò, the prediction from omologia al topo non hold up.
FUNZIONE GENICA
La insufficienza of UCP1 espresso in E. coli
inclusion corpi portatori out acidi grassi-dipendente
H(+) trasporto attività inclusion corpi made
Echtay ed altri (2000) seek a native UCP
cofattore. Essi identificarono coenzimi Q (CoQ, o
ubichinone) come tipo a cofattore. On aggiunta of
CoQ(10) to recostituisced UCP1 from inclusion corpi,
acidi grassi-dipendente proton trasporto raggiungevano la
stessa rate come con native UCP1. La proton trasporto
era altamente sensitive to purine nucleotidi e era
attivato solo by ossidavano ma non ridotta CoQ.
Proton trasporto of native UCP1 correlato con la
endogeno CoQ contenuto.
Uncoupling proteina-1 diverts energia dalla sintesi dell'ATP to termogenesi nei mitocondri of brown
adipose by catalyzing a regolato leak of protoni
attraverso la membrana interna. UCP2 (601693 )
e UCP3 (602044 )
sono presente a molto più bassa abundance che UCP1, e
the disaccoppiamento con la quale they sono associato non è
significativamente termogenici. Lievi disaccoppiamento
would, comunque, decremento the mitocondriale
produzione di specie reattive dell'ossigeno, la quale
sono importante mediators of ossidativa danneggiamento.
Echtay ed altri (2002) dimostrarono che
superossido aumento mitocondriale proton
conductance attraverso effetti on UCP1, UCP2, e UCP3.
Superossido-indotti disaccoppiamento richiedeacidi grassi e
è inibiva by purine nucleotidi. Superossido-indotti
disaccoppiamento correlates con l'espressione tissutale of
UCPs e appare in mitocondri dal lievito esprimenti
UCP1. Muscoli scheletrici mitocondri express solo
UCP3; di conseguenza superossido-indotti disaccoppiamento è
assenti nel muscoli scheletrici of UCP3 knockout
topo.
Echtay ed altri (2002) conclusero che la
interazione of superossido con UCPs può essere a
meccanismo per diminuendo the concentrazioni di
specie reattive dell'ossigeno all'interno mitocondri.
MODELLO ANIMALE
Brown adipose tessuto, perché dei suoi capacità per
unaccoppiate mitocondriale respirazione, è una
importante site of facultative energia expenditure.
E' stato speculato che questa tessuto normalmente
funzioni to prevent obesità. Surgical efforts to
ablate o denervate the tessuto grasso marrone sono state unsuccessful perché del diffuse deposits e
sostanziale capacità per rigenerazione e ipertrofia.
Bassaell ed altri (1993) usata a transgenici
toxigene approccio to create 2 linee of topi transgenici con primaria carenza di tessuto grasso marrone.
In constructing queste topi transgenici,
Bassaell ed altri (1993) usata the regolatorio
elementi del gene per proteina di disaccoppiamento to drive
espressione del diphtheria toxin A catena
(UCP-DTA) o un attenuava mutante. A 16 giorni, entrambi
linee aveva carente grasso marrone e obesità. In una
line, grasso marrone successivamente regenerated e obesità
risolti. In l'altro line, la carenza persistenti e
obesità, con its morbid complicazioni, advanced.
Obesity sviluppato in assenza of hyperphagia,
indicanti che grasso marrone carente topo hanno
aumentati metabolica efficienza. Come obesità
progredì, animali transgenici sviluppato
hyperphagia. Vedere anche UCP2 (601693 ).
Uncoupling proteina è una mitocondriale proton
canale che non è accoppiate alla fosforilazione. Comunque, quando a proton gradiente è
realizzarono attraverso la membrana mitocondriale interna,
attivazione del proteina di disaccoppiamento porta al
unaccoppiate passage of protoni attraverso the canale e
il generazioni of calore. Espressione e attivazione delle proteine di disaccoppiamento è solitamente mediato delle
sympathetic sistema nervoso e è direttamente controlled
by norepinephrine. Questo meccanismo è parti del
adattativa risposta to freddo temperatures. It anche
regola energia equilibrio. Manipulation of
termogenesi poteva essere un effettivo strategia contro
obesità (Bassaell
ed altri, 1993 ).
Enerback ed altri (1997) determinarono il ruolo of
UCP nel regolazione of corpo mass by mirata
inattivazione del UCP gene nei topi. Essi trovarono che UCP-carente topo consumed less ossigeno dopo
trattamento con una beta-3-adrenergic recettore agonist e
che essi erano sensitive to freddo, indicanti che
thermoregulation era difettoso. Comunque, questo
carenza causata neither hyperphagia nor obesità nei topi fed on either a standard o a alto-fat diet.
Enerback ed altri (1997) proposero che la
perdita di UCP può essere compensated by UCP2, a omologo
of UCP che è ubiquitariamente espresso e è indotti nel
grasso marrone of UCP-carente topo.
Adrenaline e noradrenaline, the main effectors del sympathetic sistema nervoso e adrenal medulla,
rispettivamente, sono pensarono to controllo adiposity e
energia equilibrio attraverso numerosi meccanismi. Essi
promuovano catabolism di trigliceridi e glicogeno,
stimulate food assunzione quando iniettato dentro il sistema nervoso centrale, attivare termogenesi in
tessuto grasso marrone, e regulate calore perdita attraverso
modulazione of periferica vasocostrizione e
piloerection. Thermogenesis in brown adipose avvienein risposta to freddo e overeating, e c'è un
inverse relazione fra diet-indotti termogenesi
e obesità entrambi in esseri umani e animal modelli. Come a
potenziale model per obesità,
Thomas e Palmiter (1997) generarono topo che could
non synthesize noradrenaline o adrenaline by
inactivating il gene che codifica dopamine
beta-hydroxylase (DBH;
223360 ). Questo topo erano freddo-intolerant perché
they aveva danneggiata periferica vasocostrizione e
erano unable to induce termogenesi in tessuto grasso marrone attraverso proteina di disaccoppiamento (UCP1). La
mutanti aveva aumentati food assunzione ma non
become obese perché their basal metabolica rate
(BMR) era anche elevati. La inaspettata aumento in
BMR non venne dovuta a ipertiroidismo, compensation delle largamente espresso UCP2, o shivering.
Per provare questa ipotesi che inefficiente metabolismo
nel sangue vessels promuove vascolare malattia,
Bernal-Mizrachi ed altri (2005) generarono topo
con doxycycline-inducible espressione of UCP1 nel
artery wall. Essi mostrarono che UCP1 espressione in
aortica muscolatura liscia cellule causa ipertensione e
aumento dieteticoatherosclerosis senza che colpisce
colesterolo livelli. UCP1 espressione anche aumentati
superossido produzione e diminuita the disponobilità
of ossido nitrico, evidenze of stress ossidativo.
Bernal-Mizrachi ed altri (2005) conclusero che
their risulta fornirono proof of principle che
inefficiente metabolismo nel sangue vessels può causare
vascolare malattia.
Berg ed altri (2006) sequenziarono the pig Ucp1 gene
e trovarono che esoni 3 to 5 sono deleta, provocante
in inattivazione of Ucp1. Il ritrovamento venne confermata
in differente breeds of domestic pig e nei loro wild
ancestors. Gli autori conclusero che questa spiegato
perché piglets rely on shivering per thermoregulation,
e they stimata che Ucp1 era distruggeva nel pig
circa 20 millioni di anni fa.
.0001 UCP1 POLIMORFISMO [UCP1, -3826A-G ]
Oppert ed altri (1994) identificarono una BcII
restrizione frazione
In uno studio of 238 morbidly obese e 91 nonobese
caucasico soggetti,
Clement ed altri (1996) associato la presenza
di un A con G allelic variante nel UCP1 gene con alto
aumento di peso durante adulti vita nel morbidly obese
soggetti.
In una cohort of 380 sani young Caucasians,
Urhammer ed altri (1997) trovarono che la allelic
frequenza del nucleotide polimorfismo del
5-prime fiancheggiante regione del UCP1 gene era 25.3%.
Non c'erano differenze in indice di massa
corporea, massa dei grassi, il rapporto
vita-fianchi, o aumento di peso durante fanciullezza o
adolescenza fra portatori e nonportatori of questo
nucleotide variante.
Lo studio of
Urhammer ed altri (2000) failed to hanno dimostrato
un additive o synergistic effetti del W64R
variante del ADRB3 gene (109691.0001 )
e the -3826A-G variante del UCP1 gene on dello sviluppo dei obesità e insulina resistenza tra
randomly recruited danesi caucasico soggetti.
Nagai ed altri (2003) investigarono whether the
-3826A-G polimorfismo è correlato con postprandial
termogenesi dopo a alto fat meal in bambini.
Children erano genotiparono per the UCP1 polimorfismo con la PCR RFLP analisi del DNA from buccal campioni. Non c'era reazione of sympathetic attività al alto
carbohydrate meal in either the GG allele o the
AA+AG gruppo e no significanza differenza in thermic
effetti di un meal (TEM). Comunque, dopo the alto
fat meal, sympathetic risposte vennero trovati in entrambi gruppi; ulteriori, the GG allele gruppo mostrava
significativamente più bassa TEM che la AA+AG gruppo.
Gli autori conclusero che nonostante fat-indotti
sympathetic stimolazione, GG allele portatori hanno a
lowered capacità of TEM in risposta to fat assunzione,
suggerendo che tipo danneggiata UCP1 collegato
termogenesi can hanno adverse effetti on the
regolazione of peso corporeo.
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85: 3151-3154, 2000.
10999801
COLLABORATORI Ada Hamosh - aggiornamento : 15 giugno 2005
DATA DI CREAZIONE Victor A. McKusick : 28 febbraio 1988
REVISIONI wwang : 8 novembre 2006
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