Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il traslocatore ADP/ATP, o traslocatore del nucleotide adenina (ANT),
è la più abbondante proteina mitocondriale. Nel suo
stato funzionale, essa è una subunità omodimerica di
30-kD inserita
asimmetricamente nella membrana mitocondriale interna. Il dimero forme un poro controllato attraverso
il quale l'ADP passa dalla matrice dentro il citoplasma.
Neckelmann ed altri (1987) caratterizzrono un cDNA ANT per muscoli scheletrici
umani da 1.400 nucleotidi. Essi compararono la sequenza con ANT di fibroblasti umani cognate come riportata da
Battini ed altri (1987). Questo mostrava che le 2 distinte ANT si diversificarono circa 275 millioni di anni fa.
L'ANT dei muscoli scheletrici è espresso nel cuore,
nei reni, nel fegato, nei muscoli scheletrici, e nelle cellule HeLa.
La velocità di evoluzione dell'ANT del muscoli scheletrici è da 10 a 12 volte più lenta
rispetto ai geni Ox/Phos mitocondriali. La produzione mitocondriale di energia varia grandemente tra
i tessuti umani.
Poiché l'ANT determina la velocità del flusso ADP/ATP
fra mitocondri e citosol, è un logico
candidato come regolatore della dipendenza cellulare dal metabolismo energetico ossidativo.
Li ed altri (1989) riportarono la clonazione del locus dell'ANT1 umana. Lo mRNA
da 1,4 kb è e più abbondante nel cuore e muscoli scheletrici, ma
rintracciabile a malapena nel fegato, reni, o cervello.
Un secondo cDNA ANT ad intera-lunghezza, o ANT2 (300150),
e derivato dai fibroblasti è presente in tutti i tessuti sopra-menzionati a
livelli relativamente costanti. Un terzo cDNA, o ANT3 (300151),
è stato clonato dal fegato umano (Houldsworth
e Attardi, 1988). ANT1, ANT2, e ANT3 sono omologhi
approssimativamente al 90% a livello degli aminoacidi.
STRUTTURA GENICA
Li ed altri (1989) determinarono che il gene ANT1
è lungo 5,8 kb e contiene 4 esoni.
FUNZIONE GENICA
Quasi tutti i pazienti con distrofia muscolare fascioscapoloomerale (FSHD;
158900) portano delezioni di un integral numero di ripetizioni
tandem da 3,3-kb, chiamato D4Z4, nel cromosoma
4q35.
Gabellini ed altri (2002) trovarono che nei muscoli con FSHDi, i geni
localizzati a monte di D4Z4 nel 4q35,
includendo FRG1 (601278),
FRG2 (609032),
e ANT1, sono inappropriatamente sovraespressi. Essi mostrarono che un elemento entro D4Z4
lega specificamente un complesso multiproteinico che media la repressione trascrizionale dei geni 4q35.
Gabellini ed altri (2002) proposero che la delezione di D4Z4 porta ad inappropriata derepressione
trascrizionale dei geni 4q35,
provocante malattia.
MAPPATURA
Minoshima ed altri (1989) usando l'ibridizzazione per scartare i cromosomi umani e
l'ibridizzazione Southern blot di cellule somatiche ibride topo/umane hanno dimostrato che il gene ANT1 è localizzato al cromosoma umano 4.
Fan ed altri (1992) con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ nella regione
del gene ANT1 nel 4q35.
Haraguchi ed altri (1993) mapparono il gene ANT1 nel 4q35-qter usando cellule somatiche ibride
contenenti vari delezioni del cromosoma 4. La
localizzazione regionale veniva ulteriormente raffinata attraverso famiglia
studi usando ANT1 introne e promotore nucleotide
polimorfismi riconosciuta by 3 differente endonucleasi di restrizione. Family studi suggerì che ANT1 è
localizzata centromerico to D4S139 la quale a turno è
centromerico al locus per FSHD.
Wijmenga ed altri (1993) similmente mapparono il gene ANT1 to 4q35 in una site prossimale al FSHD
gene. Studi usando a polimorfiche CA-ripetizione 5 kb
a monte del gene ANT1 come a marcatore in FSHD e CEPH
famiglie suggerì che il gene ANT1 è centromerico to
FSHD e è separato from it by numerosi marcatori,
includendo the fattore XI gene (264900).
Mills ed altri (1996) dimostrarono che la
murine omologo Ant1 è localizzata nel cromosoma 8 by
studi di un interspecific cross. il gene era stato
precedentemente localizzato nel cromosoma 8 con la PCR di un
cellule somatiche ibride mappatura panel con primers dal
Sequenziazione di cDNA. Solo un singolo evento di ricombinazione
in 227 cromosomi veniva osservata fra Ant1 e the
plasma kallikrein gene Klk3 (229000)
la quale nel umano mappa a 4q35 come does anche ANT1.
CARATTERISTICHE CLINICHE
Bakker ed altri (1993) descrissero ragazzo di 8 anni con carenza del traslocatore del nucleotide adenina nei
muscoli who era prima investigarono all'età di 3.5
anni perché of fiato corto e affaticamento rapido.
I livelli del lattato nel siero e fluido cerebrospinale erano
grandemente elevati, e istochimica e
esame al microscopio elettronico dei muscoli scheletrici suggerì una miopatia mitocondriale.
Great miglioramento clinico veniva osservata con la
somministrazione di vitamina E (Bakker
ed altri, 1993).
GENETICA MOLECOLARE
Kaukonen ed altri (2000) identificarono Una mutazione missenso nel gene ANT1 (A114P;
103220.0001) in 5 famiglie con l'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante
(PEOA2;
609283). La mutazione analoga in lievito
causata un difetto respiratorio.
Kaukonen ed altri (2000) identificarono anche una
mutazioni nel gene ANT1 (V289M;
103220.0002) in una caso sporadico di PEO. La
A114P mutazione è probabile essere localizzato o nel
terzo dominio transmembranale of ANT1 o giusto adiacente
to it nel ansa joining il secondo e terzo
dominio transmembranale nel spazio intermembranale. La
V289M mutazione colpisce il sesto dominio transmembranale. A simulation analisi del secondaria
struttura of umano ANT1 suggerì che la
adenina-to-prolina sostituzione would cause un
aggiuntive bend nel polipeptide, distruggendo the
local alfa elica. Poiché pazienti con dominante PEO
portano 1 di tipo selvatico e 1 mutante allele, difettoso ANT1
dimeri would forma in 2 out of 3 eventi di dimerizzazione.
Chen (2002) determinarono che la A128P mutazione
del S. cerevisiae Aac2 proteina, equivalente to
A114P (103220.0001)
in umano ANT1, non colpisce sempre respiratoria
crescita. Rather, espressione of A128P producevano in
depolarizzazione, rigonfiamento strutturale, e
disintegrazione dei mitocondri, e infine un arresto of crescita cellulare in una dominante-negative
maniera.
Chen (2002) proposero che la A128P mutazione
può indurre un unregulated canale, allowing libero passaggio dei soluti attraverso la membrana interna, piuttosto
che interfere specificamente con ATP/ADP scambio.
Fontanesi ed altri (2004) introducendo
dominante-agendo mutazioni missenso associato con
PEO dentro AAC2, the lievito ortologo of umano ANT1.
Espressione del mutazioni equivalenti in
aac2-difettoso corda aploide of Saccharomyces
cerevisiae producevano in una marcata crescita difetto on
nonfermentabella carbon fonti, ed una concurrent
riduzione del ammontare of citocromi mitocondriali, attività della citocromo c ossidasi, e
respirazione cellulare. La AAC2 patogeniche mutanti
mostrava a significanza difetto in ADP versus ATP
trasporto comparato con di tipo selvatico AAC2. La aac2
mutante alleli erano anche inserted in combinazione con la endogeno di tipo selvatico AAC2 gene. La corda eteroallelica behaved come recessive per ossidativa crescita e
petite-negative fenotipo. In contrasto, riduzione in
citocromo contenuto e aumentati mtDNA instabilità
appariva to behave come dominante tratti in
corda eteroallelica.
CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE
Struttura cristallina
Pebay-Peyroula ed altri (2003) risolsero the bovino
ADP/ATP portatore struttura a a risoluzione of 2.2
angstroms cristallografia a raggi X nel complesso con
un inibitore, carbossiatrattilosido. Sei eliche alfa
forma a compact dominio transmembranale, la quale, a the
superficie verso lo spazio fra interna e membrana esterna mitocondriali, rivela a profonda depressione.
A its bottom, a esapeptide portatori the signature
of nucleotide portatori (RRRMMM) è localizzata.
Pebay-Peyroula ed altri (2003) conclusero che
their struttura, insieme con più precoce biochimici
risulta, suggerì che trasporto substrato bind al bottom del cavità e che traslocazione risulta
da un transitoria transizione da un 'pit' in una
'canale' conformazione.
MODELLO ANIMALE
Mutazioni nel DNA mitocondriale (mtDNA) comprendenti
riarrangiamenti e mutazioni puntiformi in tRNAs (per es.,
590050,
590045,
590035.0001) sono associato con la malattia mitocondriale nella quale miopatia associata con fibre rosse
sfilacciate e cardiomiopatia ipertrofica sono comune
caratteristiche.
Graham ed altri (1997) ipotizzarono che queste manifestazioni cliniche potessero derivare da gravi difetti
della fosforilazione ossidativa, provocante in marcata
carenza di energia mitocondriale ed una induzione compensatoria di proliferazione mitocondriale. Per provare
questo ipotesi, si avvantaggiarono della presenza
di isoforme tessuto-specifiche of ANT. Essi pensando
che se la carenza di ATP erano la causa della miopatia
mitocondriale e cardiomiopatia, inattivazione of ANT1 would starve i muscoli scheletrici ed il cuore della ATP mitocondriale, provocando la patologia. Essi
generarono un topo 'knockout' carente nel cuore/muscoli
isoforma of ANT. Gli esami istologici ed ultrastrutturali dei muscoli scheletrici from Ant1-mutante zero rivelarono fibre muscolari rosse sfilacciate a drammatica
proliferazione dei mitocondri, mentre l'esaminazione del cuore rivelarono ipertrofia cardiaca con
proliferazione mitocondriale. I mitocondri isolata
from mutante muscoli scheletrici esibivano una grave
difetto in accoppiate respirazione. Ant1-mutante adulti
aveva inoltre a resting lattato serico livello 4-fold
più alta di quello dei controlli, indicative di acidosi metabolica. Significativamente, mutante adulti manifestò
grave intolleranza all'esercizio.
La permeabilità mitocondriale transizione poro
(mtPTP), una proteina complesso che includeva the ANTs,
media the improvvisa aumento in membrana mitocondriale interna permeabilità che è una comune caratteristica della apoptosi.
Kokoszka ed altri (2004) confermarono che il genoma di topo contiene solo 2 geni Ant, Ant1 e Ant2. Essi
inattivarono entrambi geni Ant nel fegato di topo e analizzarono
mtPTP attivazione in mitocondri isolati e l'induzione della morte cellulare in epatociti. I mitocondri
mancanti Ant could still undergo membrana interna
permeabilità transizione e rilasciano citocromo c (123970).
Comunque, più Ca(2+) che usuale era richiesti to
attivare mtPTP, e il poro non poteva essere regolato by
Ant ligands, includendo adenina nucleotidi.
Hepatocytes senza Ant rimaneva competente to respond
to vari iniziatori della morte cellulare. Inoltre, topo mutante fegato mitocondri mostrava velocità di respirazione
che erano pressoché twice che dei controlli e che erano
nonresponsive all'aggiunta di ADP. La
membrane mitocondriali potenziale era più alta di quello dei controlli. La aumentati respirazione rate era
associato con sovraregolati Cox1 (176805)
proteina livelli.
.0001 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 2
[SLC25A4, ALA114PRO]
In 5 famiglie italiane con PEOA2 (609283),
Kaukonen ed altri (2000) identificarono una G-to-C
trasversione nell'esone 2 del gene ANT1,
provocante una ala114-to-pro (A114P) sostituzione.
La nucleotide cambiamento era presente in tutti membri della famiglia colpiti, ma non nei 860 finnica o 150 italiane
controllo individui. Alanine-114 e its fiancheggiante
sequenze sono strettamente conservato tra specie. A
comune malattia aplotipo con identiche marcatori era
condivisero by tutti i pazienti in 3 famiglie italiane,
suggerendo che c'è 1 fondatore mutazione e comune
ancestry, sebbene questo non poteva essere genealogicamente
confermarono. Tre famiglie erano state riportate by
Kaukonen ed altri (1996,
1999).
.0002 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 2
[SLC25A4, VAL289MET]
In una sporadico paziente con PEOA2 (609283)
e molteplici delezioni del DNA mitocondriale,
Kaukonen ed altri (2000) identificarono Una mutazione missenso, una transizione G-con-A nell'esone
4 del gene ANT1 provocante una val289-to-met
(V289M) sostituzione.
.0003 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 2
[SLC25A4, LEU98PRO]
In 3 membri di una famiglia greca con PEOA2 (609283),
Napoli ed altri (2001) identificarono una
eterozigoti 293T-C transizione nel gene ANT1,
provocante una leu98-to-pro (L98P) sostituzione. La mutazione era assenti nei numerosi non colpiti membri della famiglia e in italiane e Greek controlli.
.0004 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 2
[SLC25A4, ASP104GLY ]
In 4 membri colpiti di un giapponese famiglia con
PEOA2 (609283),
Komaki ed altri (2002) identificarono una 311A-G
mutazione eterozigote nell'esone 2 del gene ANT1,
provocante una asp104-to-gli (D104G) sostituzione.
La mutazione non vennero trovate in 2 non colpiti
membri della famiglia o 120 individui normali. Gli autori
notarono che la mutazione convertito a altamente
conservata acido aspartico dentro a nonpolar glicina
in una lato catena.
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PubMed ID :
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COLLABORATORI
Ada Hamosh - aggiornamento : 6 dicembre 2006
George E. Tiller - aggiornamento : 18 settembre 2006
Matthew B. Gross - aggiornamento : 18 novembre 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 29 settembre 2004
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 16 febbraio 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 8 gennaio 2004
George E. Tiller - aggiornamento : 8 luglio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 11 dicembre 2002
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 24 maggio 2002
Ada Hamosh - aggiornamento : 3 agosto 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 3 luglio 1997
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 12/3/1987
REVISIONI
mgross : 22 febbraio 2007
alopez : 13 dicembre 2006
terry : 6 dicembre 2006
alopez : 18 settembre 2006
ckniffin : 30 marzo 2005
carol : 30 marzo 2005
ckniffin : 29 marzo 2005
carol : 29 marzo 2005
ckniffin : 21 febbraio 2005
mgross : 18 novembre 2004
alopez : 1 ottobre 2004
terry : 29 settembre 2004
terry : 29 settembre 2004
mgross : 16 febbraio 2004
tkritzer : 12 gennaio 2004
terry : 8 gennaio 2004
cwells : 8 luglio 2003
carol : 16 dicembre 2002
tkritzer : 13 dicembre 2002
ckniffin : 11 dicembre 2002
carol : 24 maggio 2002
ckniffin : 23 maggio 2002
terry : 28 marzo 2002
carol : 28 giugno 2001
alopez : 4 agosto 2000
alopez : 3 agosto 2000
carol : 7 marzo 2000
mark : 7 luglio 1997
terry : 3 luglio 1997
mark : 26 ottobre 1996
terry : 17 ottobre 1996
carol : 10 maggio 1994
carol : 26 ottobre 1993
carol : 13 settembre 1993
carol : 26 maggio 1993
carol : 7 aprile 1993
carol : 26 gennaio 1993
