.0001 ENCEFALOPATIA MITOCONDRIALE [MTTW, 5549G-A ]

In un paziente con demenza, corea, atassia cerebellare, sordità, e neuropatia periferica ad insorgenza nell'età adulta, Nelson ed altri (1995) identificarono una transizione eteroplasmica 5549G-A nel gene MTTW. Nei tessuti autoptici la mutazione avevano una distribuzione ampiamente diffusa in. L'esaminazione postmortem mostrò perdita neuronale diffusa e gliosi nell'intero cervello.

.0002 ENCEFALOPATIA MITOCONDRIALE [MTTW, 1 BP INS, 5537T ]

SINDROME DI LEIGH, COMPRESA

In una famiglia nella quale il probando aveva un disturbo neurologico progressivo e suo fratello morì nell'infanzia per la sindrome di Leigh (256000), Santorelli ed altri (1997) identificarono una inserzione di 1 bp (5537insT) nel gene MTTW. La biopsia muscolare del probando mostrò proliferazione subsarcolemmale dei mitocondri e una diminuita attività degli enzimi del metabolismo ossidativo, in particolare del complesso IV. La mutazione era abbondante nei tessuti del probando e di suo fratello (più del 92%), e meno abbondante (42 ÷ 89%) in 4 parenti materni, 3 dei quali avevano disturbi neuropsichiatrici.

Tulinius ed altri (2003) riportarono di un ragazzo con la sindrome di Leigh il quale aveva la mutazione 5537insT. Fin dall'infanzia, lui era irritabile e aveva ipotonia. Successivamente, le caratteristiche neurologiche comprendevano nistagmo, atrofia ottica, attacchi epilettici, sviluppo motorio ritardato, e ritardo mentale. Le analisi dei muscoli scheletrici mostrarono una profonda carenza di COX e carenza del complesso I. La mutazione venne trovata in una alta proporzione (maggiore del 95%) nel sangue, nel fegato, e nei tessuti muscolari del paziente, e nel sangue della madre del paziente (81%).

.0003 MIOPATIA MITOCONDRIALE [MTTW, 5521G-A ]

Silvestri ed altri (1998) riportarono di una famiglia con una miopatia a tarda insorgenza causata da una transizione 5521G-A nel gene MTTW. Un uomo di 68 anni aveva ptosi bilaterale progressiva e affaticamento dall'età di 50 anni, e sua madre e 1 fratello erano a quanto riportato affetti in modo simile. La biopsia muscolare del probando mostrò una miopatia mitocondriale con molte fibre rosse sfilacciate negative alla COX e grave carenza di COX. La mutazione era eteroplasmica nei muscoli (98%), ma assente nei leucociti. Silvestri ed altri (1998) notarono le differenze dai fenotipi precedentemente riportati causati da mutazione nel gene MTTW.

.0004 SINDROME NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE [MTTW, 5532G-A]

In una ragazza con una sindrome neurogastrointestinale, Maniura-Weber ed altri (2004) identificarono una transizione 5532G-A nel gene MTTW. La paziente ad 1 anno di età presentava vomito ricorrente e crescita insufficiente. Successivamente nella fanciullezza lei ebbe sofferenza alle gambe, regressione cognitiva, attacchi epilettici, e incontinenza. Altre caratteristiche comprendevano sordità neurosensoria, ptosi, oftalmoplegia, retinite pigmentosa, e restrizione dei campi visivi. Lei era una bambina piccola (al di sotto del terzo percentile per altezza e peso), e continuava ad avere difficoltà di alimentazione con costipazione e diarrea. La biopsia muscolare mostrò fibre negative alla COX e bassa attività dei complessi I e IV. La mutazione era presente nei muscoli (92%), nei fibroblasti (37%), e nel sangue (21%), e a bassi livelli nel sangue della madre della paziente (7%) e del fratello non affetto (9%).  

.0005 ENCEFALOCARDIOMIOPATIA, MITOCONDRIALE [MTTW, 5545C-T ]

In un ragazzo di 13 anni con una encefalocardiomiopatia mitocondriale, Sacconi ed altri (2008) identificarono una transizione eteroplasmica 5545C-T nel gene MTTW, che era presente a livelli insolitamente bassi (meno del 25%) nei tessuti affetti. Gli studi di espressione funzionale in vitro nelle linee cellulari cibride mostrarono che la soglia patogena per la mutazione era fra 4 e 8%, suggerendo un meccanismo di azione dominante. La mutazione colpisce la base centrale della tripletta dell'anticodone del tRNA-Trp, la quale può alterare la specificità del codone dei tRNA affetti. All'età di 5 mesi il paziente presentò cardiomiopatia ipertrofica, ipotonia troncale, e acidosi lattica. I muscoli scheletrici mostrarono una attività difettosa dei complessi della catena respiratoria. Progressivamente lui perse le pietre miliari acquisite nello sviluppo, sviluppò attacchi epilettici, e, a 3 anni di età, mostrò corea lentamente progressiva. La MRI del cervello mostrò una lieve atrofia diffusa del cervello e iperintensità bilaterali nel putamen. A 13 anni di età, lui era microcefalico, ipotonico ma iperriflessico, atassico e dismetrico, e aveva movimenti coreici. Sacconi ed altri (2008) enfatizzarono le insolite risultanze di una mutazione mitocondriale che si comportava come un vero allele dominante.