.0001 ATASSIA CEREBELLARE, CATARATTA, E DIABETE MELLITO [MTTS2, 12258C-A]

SINDROME SORDITA' E RETINITE PIGMENTOSA INCLUSA, RP21 COMPRESA

La mutazione 3243G-A nel gene mitocondriale codificante il tRNA per la leucina (UUR) (590050.0001) è una alterazione che si incontra frequentemente in associazione con il diabete mellito. Lynn ed altri (1998) descrissero una famiglia con estesa trasmissione materna di atassia cerebellare, cataratte, e diabete, insieme con una mutazione nel gene MTTS2: 12258C-A. Il caso indice era una donna di 61 anni la quale aveva sviluppato cataratte a 30 anni, sordità a 39 anni, e atassia cerebellare a 57 anni. Il diabete le venne diagnosticato a 60 anni ed al tempo del rapporto veniva trattata con gliclazide oralmente. Lei era magra, con un indice di massa corporea di 18 kg/m². Sua figlia aveva 30 anni al tempo del rapporto ed aveva sviluppato sordità e cataratte in all'inizio dei vent'anni. Le venne riscontrata una insufficiente tolleranza al glucosio. La mutazione 12258C-A era eteroplasmica sia nella madre che nella figlia. Il mtDNA mutante era più alto nei muscoli della figlia (85%) comparato con quello della madre (68,4%). Usando la tecnica PCR mismatch, Lynn ed altri (1998) trovarono che la mutazione interessava il 19,4% del gene MTTS2 nel sangue della madre ed il 45% nella figlia. La mutazione non venne trovata in 100 soggetti di controllo non diabetici e non imparentati. La mutazione venne considerata patogena per 3 ragioni. Era eteroplasmica ed aveva livelli più alti nei muscoli che nel sangue. La trasversione C>A alterava una coppia di basi altamente conservata nel gambo accettore del tRNA(ser) e ci si aspettava avere effetto sia nelle strutture secondaria e terziaria come pure nella funzione di questo tRNA. I livelli del DNA mutato erano molto più alti nelle fibre COX negative rispetto alle fibre COX. Questa prova confermava che la mutazione era la causa del difetto biochimico osservato nei muscoli e presumibilmente nelle cellule pancreatiche beta, dato che la secrezione di insulina è pesantemente dipendente dal metabolismo ossidativo, e quindi la disfunzione mitocondriale danneggerà la secrezione di insulina.

Mansergh ed altri (1999) descrissero un grande gruppo di affini irlandese che segregava perdita di udito neurosensoria progressiva e retinite pigmentosa (500004). I sintomi in questa famiglia erano quasi identici a quelli osservati nella sindrome di Usher di tipo III (USH3; 276902). Diversamente che nella USH3, comunque, il modello della ereditarietà nella famiglia irlandese era compatibile con l'autosomica dominante, collegata a X dominante, o l'ereditarietà materna. Precedenti studi di linkage avevano portato all'esclusione della maggior parte dei loci candidati e di più del 90% del genoma. Venne realizzato un tentativo di localizzazione per un gene nucleare causativo in 9q; comunque, non vennero trovati marcatori a ricombinazione zero rispetto al gene della malattia. La marcata variabilità nei sintomi, insieme con l'osservazione delle anormalità subcliniche dei muscoli in una singola biopsia muscolare, stimolò la sequenziazione dell'intero mtDNA in individui affetti e non affetti. Questo rivelò un certo numero di polimorfismi e o sostituzioni silenti precedentemente riportati. Comunque, solo nei membri della famiglia venne trovata una trasversione da C>A alla posizione 12258 nel gene MTTS2 ed era eteroplasmica. Questo scambio nella sequenza non era presente in 270 individui normali con lo stesso retroterra etnico. C'è concordanza che la C in questa posizione è altamente conservata e è presente in specie divergenti dal Homo sapiens come l'avvoltoio e l'ornitorinco. Si pensò che la mutazione distruggesse il gambo recettore degli aminoacidi delle molecole del tRNA, colpendo l'aminoacilazione del tRNA e riducendo in tal modo l'efficienza e accuratezza della traslazione mitocondriale.

.0002 SINDROMI MERRF E MELAS SOVRAPPOSTE [MTTS2, 12207G-A ]

Wong ed altri (2006) identificarono una transizione 12207G-A eteroplasmica nel gene MTTS2 in una ragazza con caratteristiche cliniche sia della sindrome MERRF (545000) che della sindrome MELAS (540000). Gli studi sui muscoli scheletrici mostrarono fibre rosse sfilacciate, significativa proliferazione mitocondriale pleomorfica, carenza del complesso I (vedi 252010), ed un carico mutazionale del 92%. La mutazione 12207G-A avviene al primo nucleotide del 5-prime alla fine della molecola, la quale è coinvolta nella formazione della regione del gambo del braccio accettore degli aminoacidi. La mutazione non venne trovata nel sangue periferico o nei follicoli piliferi della madre non affetta ne nei 200 controlli. Wong ed altri (2006) suggerirono che la mutazione probabilmente colpisce l'appropriato processamento del mRNA precursore del MTTS2 e può anche colpire geni vicini. Clinicamente, la paziente mostrava grave ritardo nello sviluppo, difficoltà di alimentazione, infezioni ricorrenti, lesioni dei gangli basali, atrofia cerebrale, debolezza muscolare prossimale, aumento del lattato serico, e disfunzione epatica.