.0001 SINDROME MELAS [MTTF, 583G-A]

Shapira ed altri (1975) fornirono la prima descrizione di un disturbo che comprende episodi di simil-ictus, acidemia lattica, e fibre rosse sfilacciate. Pavlakis ed altri (1984) descrissero ulteriori casi, introdussero l'acronimo MELAS (encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica e episodi di simil-ictus) (540000), e suggerirono che questa rappresenti un disturbo mitocondriale distinto. Goto ed altri (1990) identificarono una mutazione puntiforme nel gene codificante lo mtRNA per la leucina (UUR) (MTTL1; 590050.0001) in alcuni pazienti con MELAS. Hanna ed altri (1998) analizzarono la sequenza del DNA mitocondriale in 5 pazienti con il fenotipo MELAS. In una dei pazienti, venne identificata una nuova mutazione eteroplasmica del DNA mitocondriale nel gene tRNA per la fenilalanina nei muscoli scheletrici. Questa mutazione non venne trovata nel del paziente sangue né nel sangue di sua madre. Negli altri pazienti non vennero identificate mutazioni patogene. La mutazione era una transizione G>A alla posizione 583 nella regione del gambo accettore aminoacilico del gene MTTF. La proporzione della mutazione 583G-A nei muscoli della paziente era 58%. Le comparazioni evoluzioniste mostrarono che il nucleotide 583G-A è altamente conservato. La paziente era una donna di 32 anni la quale si era sviluppata normalmente fino all'età di 12 anni quando ebbe un episodio acuto di cefalea, fotofobia, vomito, e contrazioni motorie focalizzate al braccio sinistro dalle quali si recuperò completamente. Ebbe poi 2 ulteriori episodi simili e dopo il secondo sviluppò una forte emiplegia sinistra la quale successivamente si risolse. A questo seguì un progressivo declino cognitivo, atassia cerebellare, e attacchi epilettici parziali complessi. All'età di 29 anni, vennero trovate una retinopatia di tipo sale e pepe, atassia cerebellare, lieve spasticità in tutti 4 gli arti, e intermittenti posture distoniche sia degli arti superiori che nella camminata. Non c'era debolezza degli arti. La CT del cervello mostrò estese aree a bassa densità coinvolgenti sia la materia bianca che quella grigia, più marcate posteriormente. Queste erano coerenti con aree di infartuazione. Il lattato plasmatico era aumentato. La biopsia muscolare all'età di 12 anni mostrava 3% fibre rosse sfilacciate.

.0002 MERRF SINDROME [MTTF, 611G-A ]

In un paziente con la sindrome MERRF (545000), Mancuso ed altri (2004) identificarono una transizione 611G-A eteroplasmica nel gene MTTF, producente una sostituzione sa gly34 ad ala (G34A). La mutazione era abbondante nei muscoli (91%), particolarmente nelle fibre negative alla COX, ma non era rintracciabile nel sangue, nei sedimenti urinari, nei fibroblasti cutanei, e nello striscio buccale del paziente.

Ling ed altri (2007) dimostrarono che la mutazione G34A colpisce l'anticodone della proteina e di conseguenza causa una diminuzione dell'attività di aminoacilazione in vitro di 100 volte, ma non colpisce il ripiegamento globale o il riconoscimento dal fattore di allungamento. La modificazione della regione di legame del tRNA dei PheRS mitocondriali umani codificati dal nucleo (611592) era in grado to restaurare parzialmente l'efficienza dell'aminoacilazione per la mutazione G34A in vitro.

.0003 MIOPATIA MITOCONDRIALE A TARDA INSORGENZA [MTTF, 622G-A ]

In una donna di 66 anni con una storia quadriennale di difficoltà a camminare dovuta all'intolleranza all'esercizio ed a parestesie nei piedi, Deschauer ed altri (2006) identificarono una transizione 622G-A eteroplasmica nel gene MTTF. La mutazione avveniva in un nucleotide altamente conservato dentro l'ansa variabile della proteina. La paziente aveva anche una lieve insufficienza uditiva neurosensoria con la perdita fino a 60 dB alle frequenze più alte. I livelli del lattato serico a riposo erano normali ma aumentavano significativamente dopo leggero esercizio. La biopsia dei muscoli scheletrici rivelò fibre muscolari atrofiche, e le analisi istochimiche mostrarono più del 35% di fibre negative alla COX. Le prove enzimatiche mostrarono una diminuzione dell'attività di numerosi complessi della catena respiratoria. La transizione 622G-A venne trovata nei muscoli scheletrici (88%), nei capelli (70%), nell'epitelio urinario (66%), nell'epitelio buccale (63%), e nel sangue (36%). Secondo quanto riportato la madre della paziente aveva avuto difficoltà a camminare nella tarda età, e tessuti della figlia asintomatica della paziente mostrarono bassi livelli della mutazione (10 ÷ 20%).

.0004 EPILESSIA MITOCONDRIALE [MTTF, 616T-C ]

In una paziente con grave epilessia, Zsurka ed altri (2010) identificarono una transizione 616T-C omoplasmica nel gene MTTF in una posizione altamente conservata nel gambo dell'anticodone. Lei ebbe il suo primo attacco epilettico all'età di 10 mesi, con un attacco epilettico parziale complesso al lato sinistro seguito da una paresi transitoria del braccio sinistro. All'età di 2 anni lei era in stato di male epilettico con miocloni bilaterali. Lei continuava ad avere attacchi epilettici resistenti ai farmaci, con miocloni, attacchi epilettici parziali complessi, ed episodi di stato di male epilettico e epilessia parziale continua. Lei ebbe anche insufficienza renale cronica e ritardo nello sviluppo psicomotorio. Morì di insufficienza cardiaca dopo uno stato di male epilettico all'età di 17 anni. Non c'erano prove di atassia cerebellare, polineuropatia, miopatia, o di perdita di udito o visiva. Anche un cugino materno ebbe attacchi epilettici inizianti nella prima fanciullezza e morì dei insufficienza renale. La biopsia dei muscoli scheletrici della probanda non mostrò fibre rosse sfilacciate, ma mostrò un difetto combinato della catena respiratoria con riduzione dell'attività del complesso IV. I membri della famiglia i quali erano eteroplasmici per la mutazione non avevano sintomi clinici.

.0005 EPILESSIA MITOCONDRIALE [MTTF, 616T-G ]

In un paziente con grave epilessia, Zsurka ed altri (2010) identificarono una trasversione 616T-G omoplasmica nel gene MTTF in una posizione altamente conservata nel gambo dell'anticodone. Il probando presentò all'età di 15 anni attacchi epilettici tonico-clonici generalizzati rapidamente seguiti da attacchi epilettici parziali continui colpenti l'emifaccia sinistra e miocloni. Egli ebbe lo stato di male epilettico all'età di 17 anni e morì di infezione nel reparto di rianimazione dopo 4 mesi in stato di male epilettico. La madre del paziente e la zia materna presentarono entrambi uno stato di male epilettico all'età di 15 anni. La biopsia dei muscoli scheletrici del probando non mostrò fibre rosse sfilacciate, ma mostrò un difetto combinato della catena respiratoria con riduzione dell'attività del complesso IV.