*590050	Esami genetici
RNA DI TRASFERIMENTO MITOCONDRIALE PER LEUCINA, 1; MTTL1

Altre denominazioni e acronimi

tRNA-LEU, MITOCONDRIALE, 1

TESTO

Il tRNA mitocondriale per la leucina (UUR) è codificato dai nucleotidi 3230-3304. (In UUR, R = A o G.)

L'uridina nella traballante posizione dell'anticodone del MTTL1 viene modificata a taurinometiluridina. Yasukawa ed altri (2000) trovarono che MTTL1 contenenti le mutazioni 3243A-G (590050.0001) o 3271T-C (590050.0002), entrambe le quali si ritrovano nella sindrome MELAS (540000), fanno mancare questa modificazione. Essi ipotizzarono che la mancanza di questa modificazione possa portare alla mancata traslazione della leucina dentro i codoni non coniugati alla  fenilalanina del tRNA mutante, in accordo con il traballante ruolo mitocondriale, e/o un decremento nella velocità della sintesi delle proteine mitocondriali. Yasukawa ed altri (2000) suggerì che la mancata modificazione dell'uridina possa spiegare perché 2 differenti mutazioni manifestino indistinguibili caratteristiche cliniche.

The uridine nel wobble posizione della anticodone di MTTL1 è modificata to taurinomethyluridine. Yasukawa ed altri (2000) trovarono che MTTL1 contenente the 3243A-G (590050.0001) o 3271T-C (590050.0002) mutazioni, entrambi della quale risultato in sindrome MELAS (540000), senza questo modificazioni. Essi ipotizzarono che the senza di questo modificazioni può portare al mistranslation di leucina dentro noncognate fenilalanina codoni con la mutante tRNA, a seconda al mitocondriale wobble rule, e/o a decremento nel rate di sintesi delle proteine mitocondriali. Yasukawa ed altri (2000) suggeriva che the senza di uridine modificazioni potrebbe spiegare perché 2 differenti mutazioni manifesta indistinguibile caratteristiche cliniche.

Con intervento molecolare su MTTL1 di tipo selvatico purificato da placenta umana, Kirino ed altri (2004) realizzarono un MTTL1 nella quale la taurinometiluridina era sostituita da una uridina non modificata in modo da poter esaminare la traballante modificazione carenza in modo non dipendente dalle mutazioni patogeniche 3243A-G e 3271T-C. Usando un sistema di traslazione mitocondriale in vitro, essi dimostrarono che la mancanza di taurinometiluridina nel MTTL1 produce una carenza in una traslazione codone-specifica. Il tRNA portante l'uridina traballante non modificata mostrava un forte legame al codone UUA, ma solo un debole legame al codone UUG. Kirino ed altri (2004) conclusero che la mancanza di modificazione a taurinometiluridina produce una inabilità del MTTL1 a formare il paia di basi  codone-anticodone con UUG, e che la traballante uridina modificata gioca un ruolo funzionale nella decodifica dei codoni UUG by stabilizzando l'appaiamento del U:G traballante nel sito ribosomale A.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 SINDROME MELAS [MTTL1, 3243A-G]

SINDROME DIABETE-SORDITA', TRASMESSA MATERNALMENTE, COMPRESA
RIGIDITA' MUSCOLARE, DOLOROSA, COMPRESA
ACIDURIA METILGLUTAGONICA 3-@, COMPRESA
MACULOPATIA, COLLEGATA ALL'ETA', COMPRESA
SINDROME DEL VOMITO CICLICO, COMPRESA
CARENZA DEL COMPLESSO IV MITOCONDRIALE, COMPRESA

Goto ed altri (1990) e Kobayashi ed altri (1990) riportarono indipendentemente una mutazione puntiforme del mtDNA associata con la sindrome MELAS (540000). Kobayashi ed altri (1991) dimostrarono che la transizione A>G al nucleotide 3243 nel gene tRNA-leu (UUR) era sicuramente la causa della MELAS. (In UUR, R = A o G.) Essi isolarono, dagli stessi tessuti muscolari di un paziente con la MELAS, linee cellulari con fenotipi distintamente differenti: uno aveva difetti respiratori e l'altro era apparentemente normale. Le cellule con difetti respiratori vennero trovate portatrici di anormalità nel mtDNA. Le mutazioni vennero trovate in 8 pazienti di famiglie non imparentate i quali avevano la mutazione in forma eteroplasmica, ma non venne trovato in controllo persone. Enter ed altri (1991) similmente trovarono questa mutazione in forma eteroplasmica in pazienti caucasici con la sindrome MELAS. Questa mutazione puntiforme si trovava entro un segmento di DNA responsabili per terminazione della trascrizione dei geni rRNA. Con l'analisi istochimica, immunoistochimica, e la reazione a catena della polimerasi (PCR) di singole fibre , Moraes ed altri (1992) dimostrarono che le fibre rosse sfilacciate erano associate con alti livelli di genomi mitocondriali mutanti e con parziale carenza di citocromo c ossidasi. Ciafaloni ed altri (1992) trovarono la mutazione del nucleotide 3243 in 21 dei 23 pazienti con la MELAS ed in tutti gli 11 oligosintomatici e in 12 dei 14 parenti asintomatici, ma in solo 5 dei 50 pazienti con la malattia mitocondriale senza le caratteristiche della MELAS. La proporzione dei genomi mutanti nei muscoli andava dal 56 al 95% e era significativamente più alta nei pazienti con la MELAS che nei loro parenti oligosintomatici o asintomatici. In coloro nei quali muscoli e sangue erano stati entrambi studiati, la percentuale delle mutazioni era significativamente più bassa nel sangue e non vennero trovate in 3 dei 12 parenti asintomatici. In 2 pazienti con le classiche caratteristiche della MELAS, Lertrit ed altri (1992) trovarono la sostituzione delle  basi A>G al nucleotide 3243 di tRNA(leu) in uno ed una mutazione 11084A-G nel ND4 nell'altro (516003.0001). Il paziente con la mutazione 3243A-G era una donna di 29 anni con una storia di 2 anni di classiche emicranie, ricorrenti episodi di simil-ictus con infartazione occipitale bilaterale, ricorrenti attacchi epilettici occipitali, elettroencefalogramma con consistente encefalopatia, e alti livelli di lattato e piruvato nel sangue e nel liquido cerebrospinale. La biopsia muscolare mostrò estese fibre rosse sfilacciate. Mosewich ed altri (1993) studiarono una grande famiglia con la mutazione 3243 come causa della sindrome MELAS. I membri della famiglia avevano varie combinazioni di sordità neurosensoria, degenerazione pigmentaria retinica, emicranie, ipogonadismo ipotalamico, e lieve miopatia. Solo un membro avevano un episodio di simil-ictus all'età di 46 anni. Questo paziente aveva la più alta percentuale di cromosomi mitocondriali portatori della mutazione puntiforme.

Matthews ed altri (1994) descrissero una donna senza sintomi neurologici che morì improvvisamente all'età di 42 di cardiomiopatia e acidosi lattica. L'eteroplasmia per la mutazione 3243 venne trovata con una proporzione di mtDNA mutante più alta nel cuore (0.49), nei muscoli scheletrici (0.56), e nel fegato (0.55) che negli altri tessuti studiati, per esempio, i reni (0.03). Vilarinho ed altri (1997) riportarono di un ragazzo portoghese di 6 anni con la cardiomiopatia dilatativa, acidosi lattica, e nessuna evidenza di anormalità neurologiche. L'analisi genetica molecolare mostrava la mutazione mitocondriale 3243 al 88% del totale del genoma del mtDNA muscolare ed al 68% del sangue. Percentuali più basse vennero trovate nel sangue della madre (43%) e del fratello (49%). Il fratello aveva lieve iperacidemia lattica asintomatica.                 

Yoneda ed altri (1992) studiarono le caratteristiche di crescita delle cellule portatrici della mutazione mitocondriale MELAS introducendo i mitocondri del paziente dentro cellule umane prive di mtDNA. Cinque su 13 linee cellulari clonali contenenti un misto di mtDNA mutante e di tipo selvatico e i vennero trovati to sottoporsi a rapida deriva delle loro genotipo verso the pure mutante tipo. D'altra parte, l'altro 8 linee cellulari, la quale comprendevano 6 esibenti quasi omoplasmica mtDNA mutante, manteneva a stabili genotipo. Subcloning esperimenti e crescita rate misurazioni indicavano chiaramente che un intracellulare vantaggio riproduttivo di mtDNA mutante era principalmente responsabili per the drammatica deriva verso the mutante genotipo osservarono nel instabile linee cellulari. In una famiglia di indonesiani discendenti, de Vries ed altri (1994) trovarono che gravità clinica della MELAS variava direttamente in proporzione al quantità di DNA mitocondriale mutato in differenti tessuti. La eldest di 5 bambini soffrivano dalla crescente sordità neurosensoria dopo 15 anni di età. La terza-nata sib aveva grave convulsioni all'età di 18 anni con episodi di simil-ictus e acidosi lattica. La quinta-nata sib aveva insolitamente grave manifestazioni della MELAS con prima manifestazioni a 7 anni di età e morte all'età di 14 anni dalla grave cardiomiopatia. La clinicamente non colpiti madre aveva 35% mutato mtDNA in lui muscoli ma non mutato mtDNA nel sangue o fibroblasti.

Una sindrome diabete-sordità trasmessa maternamente e discussa in 520000, senza le manifestazioni della sindrome MELAS è stato osservata in associazione con una  transizione A>G al nucleotide 3243 nel gene MTTL1 (van den Ouweland ed altri, 1992). Reardon ed altri (1992) e Schulz ed altri (1993) descrissero una parentela nella quale membri con la trasmessa maternamente sindrome diabete-sordità aveva un transizione A>G al nucleotide 3243 del MTTL1.

Manouvrier ed altri (1995) osservarono la mutazione 3243A-G nel gene MTTL1 segregante con ereditata maternamente diabete mellito, sordità neurosensoria, cardiomiopatia ipertrofica, o insufficienza renale in una grandi linee ereditarie con 35 membri affetti in 4 generazioni. Presentanti sintomi pressoché consistentemente coinvolto sordità e ricorrenti attacchi di emicranio-simili cefalee, ma the decorso clinico della malattia variava entro e attraverso generazioni. La cardiomiopatia ipertrofica aveva non precedentemente been un comune risultati in persone con la mutazione 3243A-G e insufficienza renale non era stata riportata.

Odawara ed altri (1995) trovato la mutazione 3243 in 3 di 300 pazienti con noninsulin-dipendente diabete mellito o danneggiata tolleranza al glucosio, e in nessuno di 94 diabete mellito insulino-dipendente o 115 non diabetici controlli. Nessuno dei pazienti con la mutazione aveva importanza sordità neurosensoria. Yang ed altri (1995) descrissero a 32- anni Taiwanese donna nel quale sindrome MELAS associato con diabete mellito e ipertiroidismo era causata da un transizione A>G al nucleotide 3243 nel gene MTTL1. In cellule del sangue, approssimativamente 60% del mtDNA era del mutante tipo. In Taiwan, Chuang ed altri (1995) trovato the A>G mutazione alla posizione 3243 nel gene MTTL1 in 1 di 23 linee ereditarie con molteplici fra fratelli e sorelle colpiti con NIDDM. La linee ereditarie era coerente con la malattia mitocondriale in termini di trasmissione materna, relativamente ad insorgenza precoce, nonobesity, insulina-richiedement, e associazione con insufficienza uditiva. Non c'era correlazioni fra the gradi di eteroplasmia del mutazioni nei geni mitocondriali in leucociti DNA e gravità clinica. Perciò, la transizione A>G al nucleotide 3243 è associato con 2 clinicamente distinta trasmessa maternamente sindromi: MELAS e noninsulin-dipendente diabete mellito (NIDDM) con sordità neurosensoria. In alcune popolazioni gli ultimi sindrome di maternamente-ereditata diabete e sordità può rappresentare 1 to 3% di tutti casi di NIDDM (Velho ed altri, 1996).

Yorifuji ed altri (1996) riportarono questa mutazione in una madre con diabete mellito e sordità neurosensoria e in lui figlio. I quadro clinico nel ragazzo comprendevano bassa statura (come risultato di carente ormone della crescita secrezione), moderate ritardo mentale, progressive nefropatia, e diabete mellito. stimato percentuale di mtDNA mutato erano 11.8% nel bambino e 5.1% nella madre. Nella renale biopsia campione dal bambino, la percentuale di mtDNA mutato era 65.6%. Yorifuji ed altri (1996) proposero che nefropatia nel bambino era risultato di questa mutazione. Essi suggerirono che malattia mitocondriale devono essere presi dentro account quando un paziente ha nefropatia di sconosciuta cause.

Matthews ed altri (1995) mostrava che fibroblasti cloni dalla soggetti eteroplasmica per la mutazione MELAS 3243A-G mostrano ampia variabilità nel gradi di eteroplasmia. La distribuzione di mtDNA mutante fra differenti cellule non venne casuale circa the media, suggerendo che selezione contro cellule con alto proporzioni di mtDNA mutante aveva avvenne. To explore the way nella quale eteroplasmica mtDNA segregata in mitosis, esse seguita la distribuzione di eteroplasmia fra cloni over approssimativamente 15 generazioni. C'era sia no cambiamento o un decremento nel variance di intercellulare eteroplasmia per la mutazione MELAS 3243A-G, che venne considerarono più coerente con segregazione di eteroplasmica unità di molteplici mtDNA molecole in mitosis. Dopo mitocondri di uno del MELAS 3243A-G fibroblasti colture erano trasferito in una del DNA mitocondriale -libero linea di cellule derivati dalla osteosarcoma cellule by cytoplast fusione, the media livello e intercellulare distribuzione di eteroplasmia non era alterate. Matthews ed altri (1995) interpretarono i ritrovamenti come evidenze che somatica segregazione (piuttosto che nucleare retroterra o cellule differenziazione state) è the primaria determinante del livello di eteroplasmia.

Morten ed altri (1995) sequenziarono parti del mtDNA controllo regione in 11 pazienti non imparentati eteroplasmica per la mutazione 3243 associato con il fenotipo MELAS. Solo 2 pazienti condivisero la stessa sequenza aplotipo, implicando che la mutazione 3243 avviene indipendentemente nel materna linee dalla maggior parte dei pazienti MELAS.

Damian ed altri (1996) riportarono una famiglia nella quale a femmina infante con VACTERL (l'associazione di vertebrali, anale, cardiovascolare, tracheoesofagea, renale, e arti difetti; 192350) morì all'età di 1 mese dovuta a insufficienza renale. sua madre e sorella successivamente sviluppato classiche citopatia mitocondriale

associato con la A>G mutazione puntiforme al nucleotide 3243 del mtDNA. Le analisi molecolare del mtDNA in preservava tessuti renali dal infante con VACTERL dimostrarono 100% mtDNA mutante in multicystic e 32% mtDNA mutante in normale tessuti renali. Lievi carenza di attività del complesso I della catena respiratoria enzimatica vennero trovate nella della madre biopsia muscolare. Altre parenti materni erano sani ma aveva bassi livelli di mtDNA mutante nel sangue. Damian ed altri (1996) stabilirono che questa era il primo rapporto to fornendo a precise molecolari basis per una caso di VACTERL. Stone e Biesecker (1997) erano studying a coorte di 62 pazienti con VACTERL associazione. Tutti del bambini aveva normale cromosomi; solo 1 aveva sintomi indicativa di mitocondriopatia, per es., sordità e debolezza muscolare. Tutti bambini aveva almeno 3 del 6 categories di anomalie associato con VACTERL. Nessuno del bambini colpiti aveva livelli della mutazione 3243 che erano rintracciabile delle metodi usata. Stone e Biesecker (1997) riconosciuta the limitazioni delle loro studio tipo la eteroplasmia di differenti tessuti (solo linfociti erano stati studiati). Stone e Biesecker (1997) suggerì che la proposita riportarono da Damian ed altri (1996) possano avere aveva oculoauriculovertebral displasia (164210) piuttosto che VACTERL associazione.

Feigenbaum ed altri (1996) anche descrissero una famiglia che espanse L'estremo variabilità clinica conosciute essere associato con la transizione A>G a posizioni nucleotidiche 3243 del MTTL1. La propositus, a fraternal gemelle, presentarono a nascita con manifestazioni cliniche consistente con diabetico embryopathy, includendo anale atresia, caudale disgenesi, e multicystic dysplastic reni. His cotwin, anche maschio, era normale a nascita, ma a 3 mesi di età presentarono con attacchi epilettici intrattabili successivamente associato con ritardo dello sviluppo. I gemelli' madre sviluppato diabete mellito tipo I all'età di 20 anni e problemi gastrointestinali a 22 anni. Poiché dell'età di 19 anni, the nella zia materna aveva avuto ricorrenti ictus, attacchi epilettici, deteriorazioni mentali, e sordità, successivamente diagnosticata come sindrome MELAS dovuto alla A>G mutazione. A materna zio aveva diabete mellito tipo I, sordità, e intelletto normale, e morì a 35 anni di età dopo ricorrenti ictus. Questo linee ereditarie aumentate la possibilità che, in alcuni casi, diabetico embryopathy può essere dovuta a a citopatia mitocondriale che colpisce entrambi la della madre pancreas (e risulta in diabete mellito e the disfunzione metabolica associato con it) e the embrionici/fetale e placentale tessuti la quale make the embrione più vulnerabili to questo insulto.

Velho ed altri (1996) scoperta la mutazione 3243 in 25 di 50 provarono membri di 5 bianca francese linee ereditarie. Le mutazioni-positive membri della famiglia presentarono variabile caratteristiche cliniche, andante dalla normale tolleranza al glucosio to insulina-richiedente diabete. Essi descrissero il fenotipo clinico dei membri affetti e analisi valutazioni di secrezione di insulina e sensibilità all'insulina in 7 mutazione-positive individui il quale aveva a gamma da di tolleranza al glucosio dalla normale to danneggiata to NIDDM. Tutti soggetti, includendo quelle con normale tolleranza al glucosio, dimostrarono anormale secrezione di insulina on almeno 1 esame. La dati suggerì to Velho ed altri (1996) che un difetto di glucosio-regolato secrezione di insulina è un precoce e possibile primaria anormalità in portatori della mutazione. Essi speculato che questa difetto possa derivare dal progressive riduzione della fosforilazione ossidativa e may implicate the glucosio-sensing meccanismo di beta cellule.

Tamagawa ed altri (1997) descrissero the audiologic caratteristiche in pazienti con perdita di udito associato con la mutazione 3243A-G. Quattro pazienti senza e 5 pazienti con la MELAS erano stati studiati. La maggior parte dei pazienti aveva bilaterale progressive sordità neurosensoria. La più comune forma del audiogramma era sloping, mentre casi nel stadi avanzati aveva flat audiograms. Parola discriminazione scores erano generalmente scarse e non paralleli il grado di perdita di udito. La studi suggerì che la lesion per perdita di udito could comprendono entrambi cocleare e retrocochlear coinvolgimento, ma non hanno dimostrato a importanza differenza nel audiologic ritrovamenti fra pazienti con e quelle senza MELAS.

Lam ed altri (1997) riportarono il caso di un ragazzo nel quale MELAS appariva essere precipitato dalla terapia con l'acido valproico. Lui aveva lieve ritardo mentale ed una destra-sided convulsion all'età di 12 anni. Riguardo 1 anno successivamente ebbe a simili attacchi epilettici e era poi trattato con sodio acido valproico (200 mg 3 volte giornalmente). Otto giorni dopo iniziazione di acido valproico, he sviluppato destra emiparesi e ipotonia ed aveva 2 attacchi epilettici. La i livelli serici di acido valproico non erano eccessive, ma quando no miglioramento avvenne un idiosyncratic farmaco reaziUna era sospettati e acido valproico era sospeso. Il lattato ematico e piruvato vennero trovati essere elevati. La scansione CT al cervello mostrava a sinistra parietooccipital infarto e bilaterale gangli basali calcificazione. La biopsia muscolare mostrava fibre rosse sfilacciate. La microscopia elettronica di muscoli mostrava un aumento nel numero dei mitocondri e atipiche mitocondri nel subsarcolemmali regione, alcune con inclusioni corpi. A mutazione 3243A-G venne trovato nel DNA mitocondriale dalla questo paziente. Questa mutazione predisposed il paziente al detrimentali effetti di acido valproico on fosforilazione ossidativa. I risultati di Lam ed altri (1997) supportavano the suggestion che acido valproico non dovrebbero essere dati ai pazienti sospettati di avendo malattie mitocondriali. Inoltre, per pazienti il cui attacchi epilettici peggiorano i sintomi con acido valproico terapia, un errore congenito di metabolismo mitocondriale devono essere sospettati.

In una 21- anni maschio paziente con sovrapposizione MELAS e la sindrome di Kearns-Sayre, Wilichowski ed altri (1998) dimostrarono la mutazione 3243A-G nel gene MTTL1. L'oftalmoplegia esterna progressiva, retinite pigmentosa, e destra blocco cardiaco di branca erano presenti quando ebbe la prima simil-ictus episodio a 18 anni di età. La mutazione 3243A-G vennero trovate in 79% del DNA mitocondriale e era presente a bassi livelli nei fibroblasti (49%) e cellule del sangue (37%). Le analisi biochimiche mostrava diminuita attività di piruvato deidrogenasi (23%) e catena i complessi respiratori I e IV (57%) nei muscoli, ma normale attività nei fibroblasti. Immunochemical studi mostrava normale contenuto di E1-alfa, E1-beta, e E2 proteine. No mutazione nucleare del E1-alfa gene (PDHA1; 300502) vennero trovate. Questo osservazioni suggerì che difetti del DNA mitocondriale può essere associato con alterava codificate dal nucleo enzimi che sono attivamente importate dentro i mitocondri e costituisce componenti del matrice mitocondriale.

In un adulti popolazione di 245,201 individui, Majamaa ed altri (1998) studiarono la frequenza della mutazione 3243A-G. Inoltre, esse accertato 615 pazienti con diabete mellito, insufficienza uditiva neurosensoria, epilessia, occipitale cervello infarto, oftalmoplegia, materia bianca cerebrale malattia, calcificazioni nei gangli basali, cardiomiopatia ipertrofica, o atassia, e esaminarono 480 campioni per la mutazione. Le mutazioni vennero trovate in 11 linee ereditarie, e il suo frequenza era calcolata essere 16.3/100.000 nel adulti popolazione. Come determinarono by mtDNA haplotyping, la mutazione aveva sorta nel popolazione almeno 9 volte. L'esaminazione clinica del probandi rivelarono una sindrome che la maggior parte frequentemente consisteva di insufficienza uditiva, declino cognitivo, e bassa statura. La alto prevalenza del comune mutazione MELAS nel adulti popolazione suggerì che malattie mitocondriali costituisce una del il più grande diagnostico categories di neurogenetic malattie.

Dashe e Boyer (1998) discussa il caso di un 13- anni ragazza con una relapsing-remitting malattia neurologica che si dimostrarono essere MELAS. La 3243A-G mutazione mitocondriale venne identificata. Il paziente aveva avuto a fanciullezza normale, sebbene lei era awkward a running, bicycle riding, e gymnastics. Twenty-sei mesi prima admissione, lei aveva un acute febrile episodio con otiti, pharyngitis, cefalea, sonnolenza, mancanza di equilibrio, e confusione, e anormalità del corteccia cerebrale vennero trovati alla MRI e tomografia computerizzata (CT). La a seguito mese the ragazza aveva a attacchi epilettici di grande uomo, seguita by cecità corticale per 18 ore, con lenta risoluzione. Tre fra fratelli e sorelle della madre era morta nella fanciullezza. Uno, un più vecchia fratello, mai camminata e morì all'età di 2 anni di 'Schilder's malattia;' un'altra fratello morì nell'infanzia di un 'alto febbre;' ed una sorella morì di 'malnutrizione' a 4 anni di età. Entrambi il madre del probando ed una materna zio aveva perdita di udito. malattie causante ictus o episodi di simil-ictus in bambini erano rividero, includendo malattie di vasi sanguigni o sangue e malattie metaboliche. In questo caso, analisi del DNA mitocondriale nei muscoli scheletrici e cerebello mostrava che 88% del del DNA mitocondriale era mutante. Over a periodo di 7 o 8 anni il paziente continuava avere attacchi epilettici che erano difficili to controllo, accompagnata da declino in cognizione, udito, vision, e equilibrio. Con the dell'età di di 20 anni, lei could no più a lungo walk. Endocrinopatie, includendo ipotiroidismo, inappropriate rilasciano di antidiuretic ormone, e diabete mellito sviluppato in lui late teens. Lei morì con sepsi e multiorgan insufficienza all'età di 23 anni.

Chinnery ed altri (1998) dimostrarono che per entrambi la mutazione MELAS 3243A-G e the MERRF 8344A-G mutazione (590060.0001) livelli più alti di mtDNA mutante nel madri' sangue erano associate con un aumentati frequenza di colpiti discendenti. Essi trovata anche che a ogni una livello di carico mutazionale materno c'era a più grande frequenza di colpiti discendenti per la mutazione MELAS 3243A-G che per the MERRF 8344A-G mutazione.

Sue ed altri (1999) riportarono 3 bambini non imparentati con la mutazione 3243A-G la quale presentava con grave ritardo psicomotorio nella prima infanzia. Un del paziente quadro clinico era più coerente con la sindrome di Leigh, con apneico episodi, atassia, e bilaterale striatale lesioni alla MRI del cervello. Un secondo paziente aveva attacchi epilettici generalizzati refrattari al trattamento e bilaterale occipitale lesioni alla MRI del cervello. La terza bambino aveva atipiche retinica pigmentaria cambia, attacchi epilettici, ariflessia, e atrofia cerebrale alla MRI del cervello. Tutti pazienti aveva numerosi caratteristiche atipiche in aggiunta to ad insorgenza precoce: assenza di un acute o focale neurologici deficit, variabile siero e liquido cerebrospinale livelli del lattato, e mancanza di fibre rosse sfilacciate nei campioni di biopsia muscolare. La proporzione di mtDNA mutante in disponibili tessuti era relativamente bassa (gamma da, 5 to 51% nei muscoli e 4 to 39% nel sangue). La osservazioni si estendeva the fenotipica espressione del 3243A-G 'MELAS' mutazione, e confermarono prevista osservazioni che c'è 'scarse correlazioni fra abbondanza di mtDNA mutante in periferica tessuti e neurologici fenotipo.'

Deschauer ed altri (1999) scoperta la mutazione 3243A-G heteroplasmatically nel DNA dei muscoli e sangue di un 61- anni paziente il quale all'età di 54 sviluppato una miopatia con doloroso muscoli rigidità della articolazioni come the predominante sentromo. Additionally, a insufficienza uditiva richiedente a udito aid per the sinistra ear, entrorpidimento del sinistra braccio e gambe, e danneggiata tolleranza al glucosio erano presenti. Nocturnal il sonno era gravemente disturbato delle dolore. L'esaminazione neurologica mostrava generalizzata induration di muscoli del tronco e the superiore e degli arti inferiori a riposo. Palpation di muscoli era doloroso. On passive motion, c'era a contracture-simili resistenza. A stiff-legged andatura veniva osservata, causata da dolore e contracture. Istiopatologia muscolare mostrava alcuni fibre rosse sfilacciate.

Smith ed altri (1999) studiarono 13 soggetti con la mutazione 3243A-G dalla 7 differenti linee ereditarie con diabete e sordità ereditati maternamente a valutare l'associazione della malattia retinica. I sintomi visivi, particolarmente perdita di acuità visiva, appariva essere infrequent. Esame ritrovamenti suggerì che la retinica distrofia coinvolto difettoso funzionamento di pigmenti retinici cellule epiteliali e di entrambe bastoncini e coni fotorecettori. La retinite pigmentosa non prevenire retinopatia diabetica; una soggetto aveva evidenze di entrambe malattie. Gli autori stabilirono che la mutazione 3243A-G accounts per 0.5 to 2.8% del diabete.

Latkany ed altri (1999) riportarono i ritrovamenti oculari in 4 membri della famiglia con la sindrome MELAS causata dalla transizione 3243A-G nel gene MTTL1. I risultati comprendevano oftalmoplegia, sordità neurosensoria, ridotta fotopica e scotopica elettroretinogramma (ERG) b-onde ampiezza, miopatia, e lentamente progressive geografica maculari pigmenti retinici epitelium atrofia.

Janssen ed altri (1999) mostrava che cellule portavano paziente-derivati mitocondri con un transizione A>G a posizioni nucleotidiche 3243 mostrano grave perdita di respirazione. Nonostante the bassa livello di leucil-tRNA-Leu(UUR), la velocità di traslazione mitocondriale non venne seriamente colpiti by questa mutazione. Comunque, un decremento della sintesi delle proteine mitocondriali come tipo non appare essere a necessario prerequisito per perdita di respirazione. Piuttosto, the codificati mitocondrialmente proteine sembrano soggetto alla elevati degradazione, portante ad una grave riduzione nei loro costante state livelli. I risultati erano interpretarono come favoring a scheme nella quale la mutazione 3243 causa perdita di respirazione attraverso accelerata della degradazione delle proteine, portante in una disequilibrium fra i livelli di mitocondriale e codificate dal nucleo subunità della catena respiratoria e in tal modo a riduzione di funzionale catena i complessi respiratori.

Borner ed altri (2000) usata un analisi che combinata tRNA ossidazione e circularization per determinare la relativa quantitativo e stati di aminoacilazione di mutante e di tipo selvatico tRNAs in campioni di tessuto dalla MELAS e MERRF (545000) pazienti. Nella maggior parte, ma non tutti, biopsie da pazienti MELAS portatori the 3243A-G sostituzione, the mutante tRNA era underrepresented tra processato e/o amminoacilated tRNAs. In contrasto, in biopsie da pazienti MERRF portavano the 8344A-G sostituzione nel tRNA-lis gene (590060) neither la relativa abbondanza nor the aminoacilazione del mutato tRNA era colpiti. Gli autori conclusero che mentre la mutazione 3243A-G può contribuire al patogenesi della MELAS con la riduzione l'ammontare di amminoacilated tRNA-leu, the 8344A-G mutazione does non colpisce tRNA-lis funzione in pazienti MERRF nella stessa way.

Chomyn ed altri (2000) presentarono numerose linee di evidenze indicanti che la sintesi delle proteine difetto in 3243A-G mutazione MELAS-portatori cellule è principalmente dovuta a a ridotta associazione di mRNA con ribosomi, possibilmente come a conseguenza del tRNA-leu(UUR) aminoacilazione difetto.

Rahman ed altri (2001) comparato i livelli di 3243A-G mtDNA mutante nel sangue a nascita dalla Guthrie cards ed una quel tempo di diagnosi in una del DNA nel sangue campione da pazienti con la sindrome MELAS. Paired del DNA nel campioni di sangue separato by 9 to 19 anni erano ottennero dalla 6 pazienti. La quantificazione di di carico mutante dimostrarono a declino (gamma da 12 to 29%) nel proporzione di mtDNA mutante in tutti casi. Questi risultati suggerì che mtDNA mutante è lentamente selezionato dalla rapidamente dividing cellule del sangue nella MELAS. Gli autori mostrava che in anziani pazienti false-negative risulta può essere ottennero in esaminazioni per le malattie mitocondriali quando DNA dalla leucociti è usata. Essi proposero muscoli e follicoli piliferi come a meglio fonte del DNA.

Aggarwal ed altri (2001) trovato la stessa mutazione in una donna di 29 anni con diabete gestazionale, sordità, sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW) (194200), placenta accreta, e premature graying. Premature graying del capelli aveva iniziavano all'età di 15 anni. Placenta accreta è una rare malattia, incorse specialmente in primigravidae. Le caratteristiche sono 'mantenga placenta' e grave postpartum hemorrhage. Gli autori dichiararono questo essere il primo rapporto di un associazione del mutazione 3243A-G del mtDNA con WPW sindrome; uno studio di 27 altre pazienti con WPW sindrome non riuscirono di rilevare questa mutazione. La sorella del paziente anche soffrivano dalla WPW sindrome, premature graying, e sordità neurosensoria.

De Kremer ed altri (2001) descrissero un bambino con una mutazione 3243A-G del mtDNA in tutti tessuti. Il paziente aveva grave crescita insufficiente, gravemente ritardato grandi movimenti pietre miliari, marcata debolezza muscolare, e cardiomiopatia dilatativa. Lui anche sviluppato neutropenia all'età di 4 anni. Gli studi di laboratorio mostrava persistentemente elevati livelli urinari di 3-metilglutaconica e 2-etilidracrilico acidi e bassa livelli nel sangue di colesterolo. Il bambino morì all'età di 4.5 anni. De Kremer ed altri (2001) suggerì che Barth-simili sindrome devono essere aggiunsero al lista del fenotipo osservarono con la mutazione MELAS.

La bassa frequenza di deleteri mutazioni puntiformi in mtDNA in popolazioni umane ha suggerì che essi sono sotto forte negative selezione , ed una ridotta genetica fitness di portatori della mutazione era stato assunsero (Zeviani ed altri, 1998). In una popolazione-basate studio della mutazione 3243A-G nel province di Oulu, Finlandia (Majamaa ed altri, 1998), Moilanen e Majamaa (2001) calcolata the net reproduction rate per 31 portatori della mutazione e trovato it essere simili con quanto della popolazione generale. La media fertilità di portatori della mutazione non venne ridotta, e il generazioni time non venne differenti fra la portatori della mutazione e il generale popolazione. Moilanen e Majamaa (2001) stabilirono che morbilità e mortalità dalla mutazione possano avere cambiando comparato con quanto di storico popolazioni (per es., diabete mellito possano avere provò fatale in più precoce volte ma è ora treatabella). Moilanen e Majamaa (2001) conclusero che la bassa frequenza di questa mutazione in popolazioni may still be spiegato da una lieve uniperm selezione o a selezione che dipende sulla gradi del mtDNA mutante eteroplasmia; alternativamente, ci possono essere no host-livello selezione a tutti, implicando che altri fattori sono responsabili per the bassa popolazione frequenza.

In Finlandia, Uimonen ed altri (2001) stimata la velocità di progressione di sordità in pazienti con la mutazione 3243A-G. Essi esaminarono 14 uomini e 24 donne. La danneggiamento di udito era worse in uomini che in donne, e donne outnumbered uomini tra pazienti con normale udito o lieve insufficienza uditiva. La velocità di progressiUna era calcolata essere 2.9 dB per anno in uomini e 1.5 dB per anno in donne. A alto grado di mutante eteroplasmia, maschio gender, e dell'età di vennero trovati to aumento la gravità di insufficienza uditiva.

Fra i 230 pazienti con sordità neurosensoria in otorhinolaryngology cliniche in Giappone, Nagata ed altri (2001) trovato 4 casi della mutazione 3243A-G (1.74%). Associazione di ereditata maternamente diabete mellito, cardiomiopatia, a storia familiare di possibile ereditarietà materna di sordità neurosensoria, e un insorgenza di sordità neurosensoria fra the teenage anni e the perties erano segni suggerendo la mutazione.

Deschauer ed altri (2001) trovato la mutazione 3243A-G in 16 pazienti con encefalomiopatie mitocondriali (10 pazienti indice e 6 sentromatica parenti). Solo 6 di questi pazienti presentavano con episodi di simil-ictus e met le classiche criteri della sindrome MELAS. Uno aveva MELAS/MERRF sovrapposte sindrome. Due pazienti presentavano con episodi di simil-ictus ma non meet le classiche criteri della MELAS. Degli 8 altre pazienti, 1 aveva miopatia con perdita di udito e diabete mellito, 1 aveva oftalmoplegia esterna progressiva cronica, 1 aveva diabete mellito con perdita di udito, 1 aveva doloroso muscoli rigidità della articolazioni con perdita di udito, 1 aveva cardiomiopatia, 1 aveva diabete mellito, e 2 aveva perdita di udito come predominante caratteristiche. In 11 del 16 pazienti, insufficienza uditiva era ovvie on esaminazione clinica. Ulteriori, tutti 5 pazienti con normale udito on esaminazione clinica mostrava subclinica perdita di udito.

Chinnery ed altri (2001) studiarono 9 pazienti dalla 4 famiglie con la mutazione 3243A-G; solo 1 dei pazienti dimostrarono grave malattia neurologica con una miopatia prossimale. Dettagliata studio di a riposo e muscoli attivi fosfato, creatina, e la sintesi dell'ATP fallì nel mostrare ogni relazione frUna mutazione carico (percentuale di mtDNA mutato nel muscoli) e funzione mitocondriale in vivo. Gli autori suggerirono che nucleare genetica fattori possano giocare a modificanti ruolo in disfunzione mitocondriale.

In una longitudinal studio, Olsson ed altri (2001) determinarono la proporzione del mutazione mitocondriale 3243A-G nel DNA ottennero dalla cervical striscio campioni raccolsero dalla 3 pazienti con diabete e sordità ereditati maternamente . La proporzione del mtDNA con la mutazione 3243A-G diminuita nel tempo nel campioni dalla tutti 3 pazienti: in paziente 1 il mtDNA mutante diminuita dalla 32 to 10% in 18 anni, in paziente 2 dalla 11 to 5% in 8 anni, e in paziente 3 dalla 26 to 19% in 4 anni. Questo corrispondevano in una relative annual declino di 5,8% del iniziale eteroplasmia livello. Gli autori suggerirono che la osservarono decremento in mutazione carico con il tempo era probabilmente la conseguenza di negative selezione agendo contro alti livelli di mutazione carico sia al livello di cellule o mitocondri dovuta a danneggiamento del fosforilazione ossidativa. I risultati possa spiegare l'osservazione di genetica molecolare anticipazione visto in alcune linee ereditarie con malattie mitocondriali. La percentuale livello di mtDNA mutante può essere più alta nel recenti generazioni comparato al precedenti una semplicemente perché the samplings erano made on individui di differenti all'età di nel linee ereditarie.

Usando alto-risoluzione restrizione frazione lunghezza polimorfismo analisi e controllo-regione sequenziamento, Torroni ed altri (2003) studiarono 35 mtDNAs dalla Spain che era portatore la mutazione 3243A-G in associazione con sia MELAS o a ampia array della malattia fenotipo. A totale di 34 differenti aplotipi vennero trovati, indicanti che tutti casi della mutazione 3243A-G sono probabilmente dovuta a indipendente mutazione eventi. Haplotypes erano distribuiti dentro 13 aplogruppi il cui frequenze erano chiuse a quelle del generale popolazione spagnola. Ancor più, non c'era statisticamente importanza differenza in aplogruppo distribuzione fra pazienti con la MELAS e quelle con la malattia fenotipo altre che MELAS. Torroni ed altri (2003) conclusero che la mutazione 3243A-G may portava tutti the evoluzionistica caratteristiche aspetti da un gravemente deleteri mutazione del mtDNA sotto forte negative selezione , e esse rivela che europei retroterra mtDNA non giocano a sostanziale ruolo in modulazione la mutazione's fenotipica espressione.

Petruzzella ed altri (2004) descrissero atassia cerebellare come un manifestazione atipica del 3243A-G mutazione MELAS. Il paziente era a 55- anni uomo il quale denied a storia familiare di malattie neurologiche e presentarono a 10-anno storia di progressiva il parlare e equilibrio disturbi. IQ non venne colpiti. C'era lieve debolezza muscolare prossimale e ipotrofia nel arti superiori girdle muscoli. La concurrence di debolezza muscolare e atrofia aumentate the sospetto di mitocondriale
coinvolgimento, prompting esaminazioni. La mutazione 3243A-G vennero trovate in relativamente bassa abbondanza.

Jones ed altri (2004) provarono 570 pazienti con precoce o più tardi correlate all'età maculopathy (vedi 603075) per la mutazione 3243A-G in mtDNA. Solo 1 studio participant con precoce braccio, ipertensione, ischemica malattia cardiaca, e asma vennero trovate portatori della mutazione 3243A-G. Jones ed altri (2004) conclusero che la mutazione 3243A-G è una molto rare cause di tipiche braccio nel generale popolazione.

Salpietro ed altri (2003) identificarono la mutazione 3243A-G in 4 membri affetti di un famiglia italiana con sindrome del vomito ciclico (500007). La più giovane membro colpito, a 5- anni ragazzo, aveva 70% mtDNA mutante nel sangue periferico. La ragazzo's madre, nella zia materna, e materna nonna, che erano tutti colpiti, aveva 35%, 30%, e 25% mtDNA mutante, rispettivamente. C'era una positiva correlazioni fra ammontare di mtDNA mutante e gravità clinica. La 3 adulti erano affetti by la sindrome durante fanciullezza e sviluppato emicranie cefalee come adulti.

Bohm ed altri (2006) identificarono la mutazione 3243A-G in 6 pazienti non imparentati con carenza mitocondriale del complesso IV (220110).

In uno studio di 51 danesi individui con la mutazione 3243A-G, Jeppesen ed altri (2006) trovarono che muscoli scheletrici mutazione carico correlato inversamente con massimale ossigeno aggiornamento e massimale carico di lavoro durante cycling esercizio. A riposo venosi lattato direttamente corrispondevano ai muscoli mutazione carico. Those con COX negative e/o fibre rosse sfilacciate aveva over 50% mutazione carico nei muscoli, e tutti quelle con insufficienza uditiva e diabete mellito o insufficienza uditiva da sola aveva più che 65% mutazione carico. In contrasto, mutazione carico nel sangue non venne correlato, o solo debolmente correlato, con queste parametri. Jeppesen ed altri (2006) conclusero che la soglia a la quale ossidativa danneggiamento e muscoli sintomi avvengono è come bassa come 50 to 65% in pazienti con la mutazione 3243A-G, a livello che è più bassa che precedentemente riportarono basate on cellule colture studi.

La 3243A-G MTTL1 mutazione è la più comune mutazione eteroplasmica del mtDNA associato con la malattia. La percentuale di mtDNA mutato decremento nel sangue come pazienti get più vecchia. Per capire the dinamiche del processo e il sottostante meccanismi, Pyle ed altri (2007) realizzarono un accurate fluorescenza analisi per 3243A-G eteroplasmia e l'ammontare del mtDNA nel sangue con tempo reale PCR. La ammontare di mutato e di tipo selvatico mtDNA era misurato a 2 time punti in 11 soggetti. La percentuale di mtDNA mutato diminuita exponentially durante vita, e sangue periferico leucociti in pazienti portatori 3243A-G erano profondamente depleto del mtDNA. Un simile decremento in mtDNA era stato visto in altre malattie mitocondriali, e in 3243A-G linee cellulari in colture, indicanti che deplezione del mtDNA può essere un comune fenomeno secondario nei numerosi malattie mitocondriali. Perciò, deplezione del mtDNA non è sempre dovuta ad una mutazione di un gene nucleare coinvolto in mtDNA mantenimento.

Durham ed altri (2007) mostrava che segmenti di umano muscoli scheletrici fibre portavano 2 patogeniche mutazioni del mtDNA retain normale citocromo c ossidasi (COX) attività by mantenendo a minimum ammontare di di tipo selvatico mtDNA. Per queste mutazioni, diretta misurazioni di mutato e di tipo selvatico mtDNA molecole entro la stessa muscoli scheletrici fibre sono coerente con la 'mantenimento di di tipo selvatico' ipotesi, la quale produce che c'è nonselettivo proliferazione di mutato e di tipo selvatico mtDNA in risposta al difetto molecolare. Comunque, per la mutazione 3243A-G, a superabundance di di tipo selvatico mtDNA vennero trovate in molte fibre muscolari sezioni con trascurabile L'attività COX, indicanti che la patogeniche meccanismo per questo particolare mutazione coinvolge interferenza con la funzione del di tipo selvatico mtDNA o di tipo selvatico gene prodotti.

Donovan e Severin (2006) riportarono a affini nella quale 4 di 7 fra fratelli e sorelle aveva diabete mellito ad insorgenza nell'età adulta e sordità neurosensoria con una confermarono mutazione alla posizione 3243 nel tRNA. Due altre fra fratelli e sorelle in questo affini dimostrarono differenti fenotipo della malattia mitocondriale. Dopo 1 anno di trattamento con coenzimi Q10, ripetizione sforzo thallium esaminazioni dimostrarono miglioramento nel tolleranza all'esercizio del probando dalla 7 to 12 minuti. Audiometry esaminazioni non hanno dimostrato un cambiamento nella velocità di udito declino.

.0002 SINDROME MELAS [MTTL1, 3271T-C]

In 3 di 40 MELAS (540000) pazienti, Goto ed altri (1991) trovato una transizione T>C a posizioni nucleotidiche 3271 nel gene mitocondriale per la tRNA-leu (UUR). Lo scambio era molto vicino a il sito delle più delle più comuni mutazione a 3243 (590050.0001). Hayashi ed altri (1993) introducendo del DNA mitocondriale con la T3271C mutazione dentro cellule HeLa mancanti mtDNA e mostrava che accumulazione di più che 87% del mutante forma nel cibrida cloni indotti entrambi bassa l'attività del complesso I e anormale codificate dal mtDNA polipeptide sintesi che comprendevano almeno subunità ND6 del complesso I.

Stenqvist ed altri (2005) identificarono una eteroplasmica 3271T-C mutazione in un paziente con la MELAS che morì all'età di 18 anni. La mutazione era presente in 90% di fibroblasti e 94% muscoli scheletrici. Stenqvist ed altri (2005) stabilirono che 7 to 15% dei pazienti MELAS hanno the 3271T-C mutazione.

.0003 SINDROME MERRF [MTTL1, 3256C-T]

DIABETE MELLITO, NON INSULINO-DIPENDENTE, TRASMESSA MATERNALMENTE

In un paziente con una sindrome meurologica somigliante MERRF (miocloni epilessia e fibre rosse sfilacciate) più neuropatia ottica, retinopatia, e diabete, Moraes ed altri (1993) trovato a transizione C>T alla posizione 3256 entro il gene mitocondriale per la tRNA-leu (UUR). Il paziente era eteroplasmica per questa mutazione, con più alta percentuale di mtDNA mutante nei tessuti colpiti, e una non rintracciabilità livelli in parenti materni. Le analisi di singole fibre muscolari indicavano che morfologiche e biochimici alterazioni appariva solo quando la proporzione di mtDNA mutante exceeded 90% del totale cellulare mtDNA pool. Moraes ed altri (1993) indicavano che questa era the ninth conosciute mutazione nel gene per la tRNA-leu (UUR) e suggerì che questa regione è un 'eziologico punto caldo' (non necessariamente una mutazione punto caldo) nella malattia mitocondriale.

Hirai ed altri (1998) studiarono a della mutazione del DNA mitocondriale in una 45- anni giapponese donna con noninsulin-dipendente diabete mellito e atrofia muscolare. Essi identificarono una del DNA mitocondriale C>T mutazione eteroplasmica a posizioni nucleotidiche 3256. La mutazione era localizzato in una conservato regione del gene MTTL1. Otto altre membri di lui famiglia erano esaminarono per la mutazione. Sei di loro aveva la stessa mutazione insieme con noninsulin-dipendente diabete mellito, e 1 teenaged ragazzo aveva la mutazione e danneggiata tolleranza al glucosio. Gli altri membro della famiglia le quali non hanno la mutazione aveva normale tolleranza al glucosio. L'attività enzimatica del mitocondriale fosforilazione ossidativa percorso nel muscoli del probando era diminuita, specialmente nel complesso I. Gli autori conclusero che la mutazione possono essere responsabili per the anormale glucosio metabolismo. No menziona di sordità venne fatta.

.0004 CARDIOMIOPATIA CON O SENZA MIOPATIA SCHELETRICA [MTTL1, 3303C-T]

Silvestri ed altri (1994) descrissero a transizione C>T al nucleotide 3303 del mtDNA in 7 membri di un famiglia con la cardiomiopatia e miopatia. Il probando e un fratello e sorella aveva cardiomiopatia infantile fatale, mentre in 3 parenti materni la malattia manifestò più avanti nella vita come improvvisa cardiaca morte o come miopatia mitocondriale con la cardiomiopatia. La mutazione era omoplasmica in tutti tessuti (includendo sangue) del probando e lui fratello, ma eteroplasmica nel sangue dalla 5 oligosintomatici o asintomatici parenti materni. La mutazione distruggeva a conservato paia di basi nel amminoacil gambo del tRNA-leu (UUR).

La causative ruolo del mutazione 3303C-T nel gene MTTL1 venne confermata da Bruno ed altri (1999), il quale trovato la mutazione in 8 pazienti dalla 4 famiglie non imparentate. In la prima famiglia, la presentazione clinica era cardiomiopatia infantile; nella seconda famiglia, prossimale arti e collo debolezza dominava il quadro clinico per la prima 10 anni di età, quando disfunzione cardiaca divenne apparente; nel terzo famiglia, 2 individui presentarono con miopatia scheletrica isolata e 2 altri con miopatia scheletrica e cardiomiopatia; nel quarta famiglia, 1 paziente aveva cardiomiopatia infantile fatale e l'altro aveva una combinazione di miopatia scheletrica e cardiomiopatia.

.0005 ENCEFALOMIOPATIA, MITOCONDRIALE [MTTL1, 3252T-C]

In un paziente con encefalomiopatia mitocondriale, retinite pigmentosa, demenza, ipoparatiroidismo, e diabete mellito, Morten ed altri (1993) trovato eteroplasmia nel sangue (30%) e muscoli (76%) per una mutazione al nucleotide 3252 nel gene MTTL1. Nella probando, ritardo mentale era prima notarono all'età di 4 anni. Lei came to medica attenzione all'età di 11 con vomito ricorrente attribuirono to hiatus ernia. Encefalomiopatia mitocondriale era diagnosticata all'età di 13 quando lei presentarono con frequente cadute e crescente debolezza. La biopsia muscolare mostrava 3% fibre rosse sfilacciate, rising to 5 to 10% 7 anni dopo. Lei went on per sviluppare diabete mellito in lui mid-teens, e atrofia cerebrale venne dimostrata by scansione CT. Con the dell'età di di 31, lei aveva anche sviluppato ipoparatiroidismo, peggiorando demenza, e retinite pigmentosa, e lui paraparesi spastica aveva progredì. Lei morì di blocco cardiacocompleto, polmonite da aspirazione, e insufficienza renale all'età di 31 anni. La madre, il quale aveva la mutazione in 50% di cellule muscolari, sviluppato progressive generalizzata debolezza con paraparesi spastica e disartria quando lei era 44 anni. La biopsia muscolare mostrava 10% fibre rosse sfilacciate. Lei morì all'età di 58 anni a seguito a simil-ictus episodio. La materna nonna aveva difficoltà camminare e frequente cadute dalla dell'età di 60 che venne attribuirono to cerebellare degenerazione. A sorella del proposita morì improvvisamente di 'myocarditis' all'età di 7. Sebbene lei non aveva conosciute neurologici o developdanneggiamento mentale, non c'era stata a longstanding renale problema. La transizione T>C al nucleotide 3252 era localizzato a a altamente conservata posizione nel molecole del tRNA, chiuse nella mutazione 3243 la quale è associato con più che 80% della MELAS casi.

.0006 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA, PROSSIMALE MIOPATIA, E MORTE IMPROVVISA [MTTL1, 3251A-G]

Sweeney ed altri (1993) riportarono una famiglia esibenti ereditarietà materna di un variabile sindrome comprende oculari, collo, e prossimale superiore debolezza degli arti, psichiatrici caratteristiche, e morte improvvisa. Of 15 definitivamente o probabilmente persone affette, 7 era morta nella prima adulti vita, probabilmente di insufficienza respiratoria. Tutti vivente membri affetti della famiglia mostrava un transizione A>G al nucleotide 3251 del gene MTTL1.

In una ragazza che morì all'età di 14 da un rapidamente progressiva miopatia mitocondriale, Houshmand ed altri (1996) trovato eteroplasmia per the A3251G mutazione. A grandi proporzione di fibre muscolari conteneva accumulazioni di mitocondri anormali ma non citocromo c ossidasi carente fibre erano presenti. Gli studi di mitocondri isolati dei muscoli rivelarono un profondo carenza isolata del complesso I. A alto percentuale di mtDNA mutante vennero trovate nei muscoli (94%), fibroblasti (93%), cervello (90%), fegato (80%), e cuore (79%). La famiglia non venne disponibili per investigazione. La proporzione di mtDNA mutante era 28% in normale-presentandosi fibre e 61% in fibre anormali. Il paziente era stato sani fino all'età di 10 anni quando lei aveva insidiosa insorgenza della gastrointestinale sintomi con diarrea, nausea, affaticamento, e tachicardia on lieve fisica esercizio. Terminally, negli ultimi anni di età lei sviluppato persistente tachicardia, acidosi lattica, e ipercapnia, e negli ultimi mese di età, insufficienza cardiorespiratoria.

.0007 CARDIOMIOPATIA CON O SENZA MIOPATIA SCHELETRICA [MTTL1, 3260A-G]

Mariotti ed altri (1994) studiarono a 23- anni uomo, soggetto III-1 nel rapporto by Zeviani ed altri (1991), il quale soffrivano di insufficienza cardiaca e debolezza muscolare dovuta a miopatia scheletrica con fibre rosse sfilacciate. Lui aveva segni di insufficienza cardiaca congestiva. Densitometric quantificazione mostrava che 90% del mtDNA estratto dei muscoli scheletrici era mutante. Una mutazione puntiforme nel gene MTTL1 era mostrato essere un transizione A>G a posizioni nucleotidiche 3260. La malattia era di l'insorgenza in adulti e ereditata della madre. From studio di capacità respiratoria e la sintesi delle proteine mitocondriali in transpermant cibridi portavano la mutazione, Mariotti ed altri (1994) provò che la G3260 mutazione era responsabili per la malattia the clinica in questa famiglia. Essi raccomandavano the transpermant cibrida sistema per esaminazione the patogeniche potenziale delle mutazioni del mtDNA.

.0008 MIOPATIA SCHELETRICA, RISPONDENTE TO RIBOFLAVIN [MTTL1, 3250T-C]

Ogle ed altri (1997) riportarono il caso di un giovani ragazza con carenza del complesso I e miopatia scheletrica il quale aveva a sostenuta clinico risposta to riboflavina durante 3 anni di terapia. Lei era stato notarono dall'età di 13 mesi to hold lui capo nel flexed posizione quando camminare. A 2 anni di età, lei richiesti assistenza con standing dal seated posizione, frequentemente lamentasse di spossatezza dopo camminare corto distances, e spesso stumbled. C'era grave debolezza di collo extensors, ma lei could estendersi lui capo contro gravity. C'era marcata lordosi lombare, lieve debolezza prossimale, a lieve decremento in tono peripherally, e normale profonda riflessi tendinei. Muscoli bulk era normale. Non c'era ptosi, oftalmoplegia, o epatosplenomegalia. Gli studi molecolari non trovarono mutazioni nel putative mononucleotide flavina legante site nel 51-kD subunità del complesso I, ma una transizione T>C al nucleotide 3250 venne identificata nel gene MTTL1. La mutazione era presente in una eteroplasmica state. la stessa mutazione erano state riportate by Goto ed altri (1992) in una famiglia con 5 membri il quale aveva affaticamento con o senza debolezza muscolare. C'erano anche 5 fra fratelli e sorelle in questa famiglia che era morta nella prima fanciullezza di sconosciuta causa. Nella famiglia riportarono da Ogle ed altri (1997), 2 altre infanti morì a SIDS (272120)-simili morte.

.0009  [MTTL1, 3290T-C]

Opdal ed altri (1999) investigarono il gene MTTL1 e la prima parti del gene MTND1 (516000) in 158 casi di sindrome della morte improvvisa infantile (SIDS; 272120) e 97 controlli. Le paia di basi nel gamma da di 3230 to 3330 erano investigarono usando PCR e temporali temperature gradiente elettroperesi (TTGE). Se a band deriva venne trovato by TTGE, the area era investigarono e l'ansa D era sequenziarono. Tre mutazioni differenti puntiformi (3290T-C nel gene MTTL1, e 3308T-C (516000.0007) e 3308T-G (516000.0008)nel gene MTND1) vennero trovate in 4 del SIDS casi, mentre nessuno dei controlli era mutato. Essi anche trovato a alto ansa D sostituzione rate in queste 4 casi. Opdal ed altri (1999) suggerì che i ritrovamenti indicavano che mutazioni del mtDNA può giocare un ruolo in alcuni casi di SIDS. Essi misero in evidenza che una mutazione 3250T-C nel gene MTTL1 (590050.0008) era stato scoperta in una famiglia nella quale a sorella del probando ed una materna zio morì di SIDS, e che una mutazione 3303C-T nel gene MTTL1 (590050.0004) era stato scoperta in una famiglia nella quale un più vecchia fratello del probando morì di SIDS.

.0010 NEUROPSYCHIATRIC DISORDER E AD INSORGENZA PRECOCE CATARATTA [MTTL1, 3274A-G]

Jaksch ed altri (2001) riportarono di un paziente con una nuova eteroplasmica 3274A-G mutazione nel gene MTTL1, il quale soffrivano da un malattia neuropsichiatrica e ad insorgenza precoce cataratta associato con grave carenza di del complesso I respiratorio nei muscoli scheletrici. Il paziente era normale fino all'età di 12, quando his perpermance in scuola declinava. All'età di 27, he sviluppato acute psicotico sintomi, depressione, e suicidal thoughts. Bilateral perdita di udito, andatura instabilità, e bilaterale dysdiadochokinesis erano anche notarono. A che time, MRI del cervello mostrava cerebrale e atrofia cerebellare e ingrandimento ventricolare. Le cataratte bilaterali vennero trovati all'età di 30. All'età di 33 perdita bilaterale di visione e tapetoretinal degeneraziUna Venne notata. I cambiamenti alla MRI del cervello erano progressive. La eteroplasmica 3274A-G mutazione vennero trovate nei muscoli scheletrici (25%) ma non nei cellule bianche del sangue del paziente.

.0011 SINDROME DI KEARNS-SAYRE [MTTL1, 3249G-A ]

Seneca ed altri (2001) riportarono di un paziente con clinico segni indicativa della sindrome di Kearns-Sayre ( 530000), includendo insorgenza all'età di 22 anni di progressiva visiva insufficienza con retinopatia, oftalmoplegia esterna, sordità neurosensoria, entrolleranza all'esercizio, debolezza muscolare, e difficoltà di deglutizione. Le analisi dei muscoli scheletrici mostrava diminuita attività del complesso I e numerosi fibre rosse sfilacciate. A eteroplasmica 3249G-Una mutazione puntiforme vennero trovate nel gene MTTL1, con una alto percentuale di mtDNA mutante nei muscoli scheletrici (85%) e nei leucociti (45%). La madre della paziente erano portatori meno del 5% mtDNA mutante in lui sangue.

.0012 MYELODYSPLASTIC SINDROME, SOMATICA [MTTL1, 3242G-A ]

Ultrastructural anormalità visto nei mitocondri del midollo osseo cellule dei pazienti con mielodisplastiche sindrome (MDS), tipo la patologiche accumulazione di ferro nei mitocondri di eritroblasti, suggerisce che disfunzione mitocondrialepuò contribuire al patofisiologia di MDS. In una 65- anni maschio paziente con refrattari anemia con eccesso blasts (RAEB), Gattermann ed altri (2004) identificarono una nuova mutazione somatica del gene mitocondriale MTTL1, 3242G-A. Heteroduplex analisi indicavano che 40 to 50% del DNA mitocondriale molecole nel midollo osseo erano portatori della mutazione. La mutazione non venne rintracciabile by heteroduplex analisi nel sangue periferico. Comunque, sangue periferico CD34+ cellule mostrava la mutazione con una proporzione di approssimativamente 50%. In ematopoietiche colonie campioni, CD34+ cellule dalla midollo osseo e sangue periferico produceva solo colonies con di tipo selvatico mtDNA; questo risultato indicavano che la mutazione del mtDNA in CD34+ cellule era associato con una maturazione difetto. mutazioni mitocondriali del tRNA impair la sintesi delle proteine mitocondriali, in tal modo causante disfunzione della catena respiratoria mitocondriale. Gattermann ed altri (2004) suggerì che questa effetti contribuito to inefficace ematopoiesi nel paziente.

RIFERIMENTI

1. Aggarwal, P.; Gill-Randall, R.; Wheatley, T.; Buchalter, M. B.; Metcalfe, J.; Alcolado, J. C. :

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Encefalopatia infantile associata con la mutazione MELAS A3243G. J. Pediat. 134: 696-700, 1999.
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PubMed ID : 11379873

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prevalenza, segregazione, e fenotipo del DNA mitocondriale 3243A-G mutazione in bambini. Ann. Neurol. 62: 278-287, 2007.
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74. van den Ouweland, J. M. W.; Lemkes, H. H. P. J.; Ruitenbeek, W.; Sandkuijl, L. A.; de Vijlder, M. F.; Struyvenberg, P. A. A.; van de Kamp, J. J. P.; Maassen, J. A. :

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75. Velho, G.; Byrne, M. M.; Clement, K.; Sturis, J.; Pueyo, M. E.; Blanche, H.; Vionnet, N.; Fiet, J.; Passa, P.; Robert, J.-J.; Polonsky, K. S.; Froguel, P. :

Fenotipi clinici, secrezione di insulina , e sensibilità all'insulina in una parentela con diabete e sordità ereditati maternamente dovuta ad una mutazione nel gene mitocondriale per il tRNA Leu(UUR). Il diabete 45: 478-487, 1996.
PubMed ID : 8603770

 

76. Vilarinho, L.; Santorelli, F. M.; Rosas, M. J.; Tavares, C.; Melo-Pires, M.; DiMauro, S. :

La mutazione A3243G mitocondriale che si presentava come grave cardiomiopatia. J. Med. Genet. 34: 607-609, 1997.
PubMed ID : 9222976

77. Wilichowski, E.; Korenke, G. C.; Ruitenbeek, W.; De Meirleir, L.; Hagendorff, A.; Janssen, A. J. M.; Lissens, W.; Hanefeld, F. :

Carenza del complesso della piruvato deidrogenasi e alterata funzione della catena respiratoria in un paziente con sindromi Kearns-Sayre e MELAS sovrapposte e mutazione A3243G del mtDNA. J. Neurol. Sci. 157: 206-213, 1998.
PubMed ID : 9619647

78. Yang, C.-Y.; Lam, H.-C.; Lee, H.-C.; Wei, Y.-H.; Lu, C.-C.; Han, T.-M.; Tsai, J.-L.; Chuang, Y.-H.; Lee, J.-K. :

Sindrome MELAS associata con diabete mellito e ipertiroidismo: rapporto di un caso da Taiwan. Clin. Endocr. 43: 235-239, 1995.
PubMed ID : 7554321

79. Yasukawa, T.; Suzuki, T.; Suzuki, T.; Ueda, T.; Ohta, S.; Watanabe, K. :

Modificazione difettosa di un nucleotide traballante di un anticodone del tRNAs-Leu(UUR) mitocondriale con mutazioni patogeniche della miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, ed episodi di simil-ictus. J. Biol. Chem. 275: 4251-4257, 2000.
PubMed ID : 10660592

80. Yoneda, M.; Chomyn, A.; Martinuzzi, A.; Hurko, O.; Attardi, A. :

Marcato vantaggio riproduttivo dei portatori di una mutazione puntiforme del mtDNA umano  che causa l'encefalomiopatia MELAS. Proc. Nat. Acad. Sci. 89: 11164-11168, 1992.
PubMed ID : 1454794

 

81. Yorifuji, T.; Kawai, M.; Momoi, T.; Sasaki, H.; Furusho, K.; Muroi, J.; Shimizu, K.; Takahashi, Y.; Matsumura, M.; Nambu, M.; Okuno, T. :

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82. Zeviani, M.; Gellera, C.; Antozzi, C.; Rimoldi, M.; Morandi, L.; Villani, F.; Tiranti, V.; DiDonato, S. :

Miopatia e cardiomiopatia ereditate maternamente: associazione con una mutazione del tRNA-leu(UUR) nel DNA mitocondriale. Lancet 338: 143-147, 1991.
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83. Zeviani, M.; Tiranti, V.; Piantadosi, C. :

Malattie mitocondriali. Medicine 77: 59-72, 1998.
PubMed ID : 9465864

 

 

 

 

 

 

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 4/6/2009
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 12 marzo 2009
Ada Hamosh - aggiornato : 9/8/2008
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 4/17/2008
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 1/15/2008
John A. Phillips, III - aggiornamento : 7 novembre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 28 settembre 2007
Victor A. McKusick - aggiornamento : 8 agosto 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 30 maggio 2007
Victor A. McKusick - aggiornamento : 21 febbraio 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 20 febbraio 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 17 ottobre 2005
Jane Kelly - aggiornamento : 28 febbraio 2005
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 13 gennaio 2005
Jane Kelly - aggiornamento : 12 gennaio 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 16 aprile 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 25 febbraio 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 9 maggio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 4 dicembre 2002
Michael B. Petersen - aggiornamento : 20 agosto 2002
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 4 giugno 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 8 gennaio 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 21 dicembre 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 30 ottobre 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 7 maggio 2001
Michael B. Petersen - aggiornamento : 27 aprile 2001
Sonja A. Rasmussen - aggiornamento : 3 aprile 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 14 febbraio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 gennaio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 31 agosto 2000
George E. Tiller - aggiornamento : 14 aprile 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 1 febbraio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 31 gennaio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 dicembre 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 25 ottobre 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 13 ottobre 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 5 agosto 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 20 febbraio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 7 gennaio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 11 settembre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 26 agosto 1998
John A. Phillips, III - aggiornamento : 21 agosto 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 marzo 1998
Michael J. Wright - aggiornamento : 18 dicembre 1997
Victor A. McKusick - aggiornamento : 5 settembre 1997
Victor A. McKusick - aggiornamento : 11 luglio 1997
Victor A. McKusick - aggiornamento : 21 giugno 1997
Iosif W. Lurie - aggiornamento : 17 settembre 1996

 

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 2 marzo 1993

REVISIONI

wwang : 13 aprile 2009
ckniffin : 4/6/2009
wwang : 3/24/2009
ckniffin : 12 marzo 2009
alopez : 9/17/2008
terry : 9/8/2008
wwang : 4/23/2008
ckniffin : 4/17/2008
wwang : 1/31/2008
ckniffin : 1/15/2008
alopez : 7 novembre 2007
wwang : 4 ottobre 2007
ckniffin : 28 settembre 2007
alopez : 24 agosto 2007
terry : 8 agosto 2007
wwang : 6 giugno 2007
ckniffin : 30 maggio 2007
alopez : 26 febbraio 2007
terry : 21 febbraio 2007
carol : 1 febbraio 2007
alopez : 12 gennaio 2007
wwang : 1 marzo 2006
ckniffin : 20 febbraio 2006
carol : 19 ottobre 2005
ckniffin : 17 ottobre 2005
terry : 3 agosto 2005
terry : 21 aprile 2005
terry : 6 aprile 2005
tkritzer : 28 febbraio 2005
mgross : 13 gennaio 2005
tkritzer : 12 gennaio 2005
tkritzer : 15 ottobre 2004
ckniffin : 15 luglio 2004
alopez : 20 aprile 2004
alopez : 20 aprile 2004
terry : 16 aprile 2004
tkritzer : 26 febbraio 2004
terry : 25 febbraio 2004
cwells : 13 maggio 2003
terry : 9 maggio 2003
cwells : 10 dicembre 2002
ckniffin : 4 dicembre 2002
alopez : 20 agosto 2002
carol : 17 giugno 2002
ckniffin : 4 giugno 2002
carol : 9 maggio 2002
carol : 9 gennaio 2002
carol : 8 gennaio 2002
terry : 8 gennaio 2002
alopez : 8 gennaio 2002
cwells : 3 gennaio 2002
terry : 21 dicembre 2001
carol : 19 gennaio 2001
mcapotos : 7 novembre 2001
terry : 30 ottobre 2001
mcapotos : 11 maggio 2001
terry : 7 maggio 2001
cwells : 4 maggio 2001
mcapotos : 2 maggio 2001
mcapotos : 27 aprile 2001
mcapotos : 26 aprile 2001
mcapotos : 3 aprile 2001
cwells : 20 febbraio 2001
terry : 14 febbraio 2001
cwells : 26 gennaio 2001
terry : 24 gennaio 2001
mcapotos : 5 settembre 2000
mcapotos : 31 agosto 2000
carol : 30 maggio 2000
alopez : 14 aprile 2000
terry : 14 aprile 2000
mcapotos : 14 febbraio 2000
mcapotos : 8 febbraio 2000
terry : 1 febbraio 2000
carol : 31 gennaio 2000
terry : 31 gennaio 2000
mgross : 10 gennaio 2000
terry : 15 dicembre 1999
carol : 25 ottobre 1999
carol : 13 ottobre 1999
jlewis : 26 agosto 1999
terry : 5 agosto 1999
carol : 23 febbraio 1999
terry : 20 febbraio 1999
carol : 13 gennaio 1999
terry : 7 gennaio 1999
carol : 16 settembre 1998
terry : 11 settembre 1998
alopez : 31 agosto 1998
carol : 27 agosto 1998
terry : 26 agosto 1998
terry : 25 agosto 1998
terry : 21 agosto 1998
terry : 21 agosto 1998
terry : 21 agosto 1998
terry : 21 agosto 1998
alopez : 21 maggio 1998
psherman : 27 marzo 1998
psherman : 24 marzo 1998
dholmes : 4 marzo 1998
alopez : 15 gennaio 1998
terry : 18 dicembre 1997
terry : 11 novembre 1997
terry : 20 ottobre 1997
terry : 12 settembre 1997
terry : 5 settembre 1997
terry : 11 luglio 1997
terry : 11 luglio 1997
terry : 24 giugno 1997
terry : 21 giugno 1997
mark : 25 settembre 1996
carol : 17 settembre 1996
terry : 19 agosto 1996
terry : 29 luglio 1996
mark : 4 marzo 1996
terry : 20 febbraio 1996
mark : 17 gennaio 1996
mark : 17 gennaio 1996
mark : 15 ottobre 1995
terry : 14 novembre 1994
carol : 12 settembre 1994
jason : 14 luglio 1994
carol : 18 ottobre 1993
carol : 26 maggio 1993

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