.0001 CARDIOMIOPATIA, IPERTROFICA [MTTG, 9997T-C]

Merante ed altri (1994) trovarono eteroplasmia per una transizione T>C al nucleotide 9997 nel gene MTTG in una famiglia nella quale molti membri manifestavano cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva. Il grado di eteroplasmia del mtDNA era generalmente correlato con la gravità dei sintomi. La mutazione distruggeva il legame all'idrogeno nella regione adiacente al gambo accettore delle molecole del tRNA. La timina residua alla posizione 9997 è altamente conservata nei mammiferi, come pure nei vari vertebrati e invertebrati. Un esame diagnostico con la PCR mostrò che l'alterazione di base era sempre presente in alta proporzione nei membri della famiglia affetti, non era presente nei membri della famiglia non affetti, e non era mai presente nei soggetti di controllo di vari gruppi etnici. Il grado di eteroplasmia nelle colture di linfoblasti era correlato anche con il livello dell'attività enzimatica presente nel complesso IV e nei complessi II e III. Il probando era un bambino di 8 mesi e mezzo il quale fu vittima di una aritmia ventricolare fatale e all'autopsia venne trovato avere ipertrofia concentrica della cavità ventricolare sinistra senza ostruzione dell'efflusso ventricolare sinistro. La microscopia elettronica identificò mitocondri pleomorfici con creste anormali. Un fratello di 11 anni mostrò anormalità alla biopsia endocardica ventricolare sinistra e aveva innalzati sia il lattato serico che il rapporto lattato:piruvato. Ulteriori revisioni cliniche degli altri membri della famiglia identificarono numerosi con diagnosi cliniche ed ecocardiografiche di cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva. Non vennero osservate trasmissioni maschili del tratto. Altre possibili manifestazioni cliniche trasmesse maternamente comprendevano l'immotilità intestinale cronica e la malattia renale. Merante ed altri (1994) suggerirono che il fenotipo cardiaco in questa famiglia sia più appropriatamente classificato come una cardiomiopatia metabolica di tipo ipertrofico in accordo con la definizione della Task force del WHO ISFC (1980).  

La cardiomiopatia ipertrofica è talvolta causata da altre mutazioni nei geni mitocondriali, compresa la mutazione C3303T nel gene MTTL1 (590050.0004).

.0002 INTOLLERANZA ALL'ESERCIZIO [MTTG, 10010T-C]

Nishigaki ed altri (2002) riportarono di una donna di 42 anni il quale presentava una lunga storia di affaticabilità muscolare e mialgia progressive, incrementati acido lattico serico aumentato, e innalzamento intermittente della creatina chinasi. Le analisi istochimiche e biochimiche dei tessuti muscolari rivelarono fibre rosse sfilacciate negative alla COX (RRF) e negative alla COX ma non RRF, come pure una ridotta attività dei complessi I, III, e IV della catena respiratoria mitocondriale. Le analisi molecolari identificarono una transizione 10010T-C nel gene MTTG, la quale non era presente nei 50 controlli.

.0003 MORTE IMPROVVISA [MTTG, 10044A-G]

In numerose fratelli e sorelle di una 1 famiglia, Santorelli ed altri (1996) identificarono una mutazione 10044A-G nel gene MTTG che appariva essere associata con la morte improvvisa ed inaspettata. Tomari ed altri (2003) dimostrarono che questa mutazione inibisce in vitro l'aggiunta di CCA dal tRNA mitocondriale umano da parte dell'enzima di aggiunta dei CCA. Il tRNA(gly) mutante mostrava alta sensibilità alle nucleasi in entrambe le anse T e D, suggerendo una interazione indebolita tra le anse. Si pensò che queste risultanze e le risultanze comparabili nella mutazione 4317A-G nel gene MTTI (590045.0001) fossero i primi casi riportati di inefficiente aggiunta di CCA come patogenesi molecolare associata a mutazioni puntiformi nei geni di tRNA mitocondriale umano.