.0001 MIOPATIA MITOCONDRIALE, CON DIABETE MELLITO [MTTE, 14709T-C]

SINDROME DIABETE E SORDITA' , TRASMESSA MATERNAMENTE, COMPRESA

In di un uomo di 29 anni con debolezza muscolare progressiva con intolleranza all'esercizio e diabete mellito ad insorgenza nell'età adulta (500002), Hao ed altri (1995) identificarono una transizione 14709T-C nel gene MTTE, la quale alterava un nucleotide evoluzionisticamente conservato nella regione specificante l'ansa dell'anticodone del tRNA mitocondriale (glu). La mutazione 14709T-C era eteroplasmica, ma presente a livelli molto alti nei muscoli del paziente, nei globuli bianchi del sangue, e nei follicoli piliferi; nei leucociti e nei follicoli piliferi di tutti i parenti materni esaminati vennero osservate proporzioni minori di mtDNA mutato.  

Hanna ed altri (1995) riportarono di una famiglia nella quale la mutazione 14709T-C aveva differenti associazioni fenotipiche, comprendenti la miopatia congenita, il ritardo mentale, l'atassia cerebellare, e il diabete mellito.

In uno studio estensivo sulla famiglia con miopatia e diabete mellito originalmente riportata da Hudgson ed altri (1972), McFarland ed altri (2004) identificarono la mutazione 14709T-C. La mutazione era omoplasmica pressoché in tutti i tessuti del paziente più gravemente colpito e nel tessuto muscolare di un altro membro della famiglia affetto. Altri membri avevano alte percentuali di eteroplasmia (80 to 94% di carico mutante). Un membro asintomatico della famiglia era omoplasmico per la mutazione nei leucociti.  

Vialettes ed altri (1997) identificarono la mutazione 14709T-C in un probando con la IDDM ad insorgenza nell'età adulta e una grave miopatia. Il paziente venne trovato avere anche una insufficienza uditiva subclinica alle alte frequenze, suggerente diabete e sordità ad ereditarietà materna (MIDD; 520000). Vennero scoperte anche lievi alterazioni epiteliali pigmentarie retiniche. In 1 ramo della famiglia, comunque, la mutazione era stata trasmessa attraverso 3 generazioni senza espressione clinica di diabete, retinopatia, sordità, o miopatia. Perucca-Lostanlen ed altri (2002) condussero studi in vitro sulla mutazione 14709T-C derivante dal paziente riportato da Vialettes ed altri (1997). Venne trovato un sottile decremento in livelli omeostatici di trascrizione del mRNA, ma non c'era differenza nella attività enzimatica della catena respiratoria mitocondriale comparata con il tipo selvatico. Perucca-Lostanlen ed altri (2002) suggerirono che nella espressione del fenotipo potrebbero essere coinvolti fattori nucleari aggiuntivi.  

Damore ed altri (1999) identificarono la mutazione 14709T-C in una madre e figlio con miopatia mitocondriale e diabete mellito. Il caso era insolito in quanto il figlio ebbe l'insorgenza precoce del diabete mellito all'età di 8 anni, mentre alla madre venne diagnosticato all'età di 25 anni.

Rigoli ed altri (2001) riportarono di una famiglia con la mutazione 14709T-C nella quale i membri affetti avevano un fenotipo variabile, comprendenti MIDD, diabete, sordità, e miopatia. L'età all'insorgenza variava, ma 3 pazienti ebbero l'insorgenza dei sintomi nella fanciullezza.

.0002 MIOPATIA MITOCONDRIALE, INFANTILE, DOVUTA A REVERSIBILE CITOCROMO C OSSIDASI CARENZA [MTTE, 14674T-C ]

In 17 individui affetti di 12 famiglie con miopatia mitocondriale infantile dovuta a carenza reversibile di citocromo c ossidasi (COX) (500009), Horvath ed altri (2009) identificarono una transizione 14674T-C omoplasmica nel gene MTTE. La mutazione avveniva in un nucleotide scarsamente conservato nell'ultima base alla fine del 3 prime della molecola, colpendo la base discriminatrice dove l'aminoacido si attacca alla molecola. Si pensò che la mutazione danneggi la traslazione mitocondriale, come si capiva dalle fibre rosse sfilacciate e dalle fibre negative alla COX nei muscoli scheletrici del paziente. Tutti i pazienti presentarono alla nascita o nella prima infanzia grave ipotonia e debolezza muscolare, spesso richiedente ventilazione meccanica e sondino gastrico, e tutti i bambini mostrarono recupero spontaneo fra i 4 ed i 20 mesi di età. Alcuni avevano una debolezza muscolare residua, ma nessuna anormalità del sistema nervoso. Il miglioramento clinico è correlato con i miglioramenti nelle biopsie dei muscoli scheletrici e dell'attività della COX. Numerosi membri della famiglia non affetti portavano la mutazione, indicando una penetranza variabile. Horvath ed altri (2009) uggerirono che dei processi dello sviluppo cadenzati e tessuto-specifici possano giocare un ruolo sia nell'espressione correlata all'età che nella reversibilità di questo disturbo. La mutazione non venne trovata nei 200 controlli tedeschi e avveniva in differenti aplotipi, indicando molteplici eventi mutazionali indipendenti.