.0001 OFTALMOPLEGIA ISOLATA [MTTN, 5703G-A]

In un paziente afroamericano con oftalmoplegia isolata, Moraes ed altri (1993) identificarono una transizione G>A alla posizione 5703 del DNA mitocondriale, localizzata nel gambo dell'anticodone del gene tRNA-asn. La mutazione distruggeva il primo paio di basi del gambo dell'anticodone, una struttura secondaria altamente conservata nel corso dell'evoluzione. Questa transizione distruggeva anche un sito di restrizione della endonucleasi, consentendo una facile ricerca della mutazione attraverso l'analisi RFLP di frammenti di PCR. Le analisi RFLP dei siti di riconoscimento erano state usate estensivamente per stabilire le origini delle popolazioni umane. Su un totale di 818 individui esaminati, 64 dei quali erano di ascendenza africana, non si riscontrò nessun caso di un sito polimorfico alla posizione 5703. Inoltre, nessuno dei 57 pazienti con una malattia mitocondriale possedeva questa alterazione. Oltre a questa mutazione provocante la malattia, il paziente aveva un grande numero di polimorfismi coerente con la sua ascendenza africana. La maggio parte di questi era localizzata in regioni non conservate evoluzionisticamente regioni e vennero considerati polimorfismi neutri.

Hao e Moraes (1997) scoprirono che espressione della mutazione MTTN 5703G-A nelle cellule di osteosarcoma umano producevano una grave insufficienza della fosforilazione ossidativa e della sintesi delle proteine mitocondriali. L'elettroforesi su gel mostrò che la frazione mutante del tRNA avevano una conformazione alterata coerente con una struttura secondaria o terziaria destabilizzata, dalla quale poteva derivare una insufficiente aminoacilazione o una aumentata degradazione in vivo dei tRNA da parte delle RNasi mitocondriali.

Vives-Bauza ed altri (2003) riportarono di una ragazza con la mutazione MTTN 5703G-A e oftalmoplegia isolata progressiva iniziante all'età di 4 anni. Non c'era coinvolgimento di altri nervi craniali né segni di coinvolgimento cardiaco, epatico, o del CNS. L'esaminazione fisica all'età di 16 anni mostrò una moderate progressione della ptosi e dell'oftalmoplegia, una marcata perdita di grasso sottocutaneo e una crescente affaticabilità muscolare. Vives-Bauza ed altri (2003) notarono la similarità fenotipica con il paziente riportato da Moraes ed altri (1993).

.0002 OFTALMOPLEGIA ISOLATA [MTTN, 5692A-G ]

In un paziente con oftalmoplegia progressiva, Seibel ed altri (1994) identificarono una transizione 5692A-G nel gene MTTN. La mutazione è localizzato alla transizione fra l'ansa e il gambo dell'anticodone e riduce il numero dei nucleotidi formanti l'ansa da 7 a 5, prevedente una limitazione nella sintesi delle proteine mitocondriali.

.0003 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTTN, 5728A-G ]

CARENZA DEL COMPLESSO IV MITOCONDRIALE, COMPRESA

In un ragazzo di 13 anni con carenza combinata dei complessi mitocondriali I (252010) e IV (220110) ed un fenotipo complesso coinvolgente molteplici sistemi d'organo, Meulemans ed altri (2006) identificarono una transizione 5728A-G nel gene MTTN. Da bambino, ebbe una crescita insufficiente, insufficienza renale, e ritardo mentale. Successivamente sviluppò atassia progressiva, debolezza muscolare, attacchi epilettici, ed un aumento del lattato serico e nel CSF. La scansione CT al cervello mostrò calcificazioni dei gangli basali. Il carico mutazionale mitocondriale nei muscoli scheletrici e nei fibroblasti del paziente era del 97% e del 50%, rispettivamente.