OMIM 580000 - Sordità indotta da aminoglicosidi

Altre denominazioni; simboli

SORDITA', INDOTTA DA STREPTOMICINA
OTOTOSSICITA' DELLA STREPTOMICINA

Locus della mappa genica: 22q13

Testo

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché la sordità indotta da aminoglicosidi è associata con mutazioni in almeno 2 geni codificati dai mitocondri, comprendenti MTRNR1 (561000) e MTCO1 (516030).

Descrizione

E' stato ritenuto che il meccanismo della ototossicità degli aminoglicosidi sia un'interferenza con la produzione di ATP nel mitocondri delle cellule cigliate nella coclea (Akiyoshoi ed altri, 1976). Gli aminoglicosidi comprendono la canamicina, la gentamicina, la tobramicina, e la neomicina in aggiunta to streptomicina.

Ereditarietà

L'incorrenza della perdita di udito famigliare da streptomicina, spesso con un dosaggio dell'antibiotico apparentemente modesto, è stata riportata da Johnsonbaugh ed altri (1974), Podvinec e Stefanovic (1966), Prazic e Salaj (1975), e Tsuiki e Murai (1971). Il caso di Johnsonbaugh ed altri (1974) coinvolgeva madre e figlio.

Viljoen ed altri (1983) descrissero 8 persone con ototossicità da streptomicina in un grande gruppo di affini di ascendenza mista da una remota area rurale del Sud Africa. Tutti svilupparono una grave perdita di udito percettiva permanente la durante la terapia antitubercolare con streptomicina solfato in dosi convenzionali. Gli autori favorirono l'ereditarietà autosomica dominante.

Higashi (1989) rividero i pedigree pubblicati nei quali 2 o più membri avevano perdita di udito indotta da streptomicina e conclusero che l'ereditarietà mendeliana ordinaria non poteva spiegare le risultanze. Il disturbo sembrava essere trasmesso quasi esclusivamente attraverso le femmine. Solo i 2 famiglie su 28 c'erano casi di padre e bambini affetti. Higashi (1989) favorirono l'ereditarietà mitocondriale.

Hu ed altri (1991) analizzarono 36 pedigree in 1 distretto di Shanghai e dimostrarono che la suscettibilità alla ototossicità da antibiotico veniva trasmessa esclusivamente dalle femmine. Una analisi di altri 18 altra pedigree pubblicati confermò questa conclusione, indicando che questo disturbo è determinato mitocondrialmente. Questa situazione è comparabile con quella della tossicità familiare del cloramfenicolo (515000).

Genetica molecolare

Il bersaglio più probabile della ototossicità degli aminoglicosidi sono i ribosomi mitocondriali nella coclea, poiché 'l'obiettivo naturale' degli aminoglicosidi sono i ribosomi batterici evoluzionisticamente correlati. Negli studi sui batteri, delle regioni dei piccoli RNA ribosomali appaiono essere importanti per la fedeltà traslazionale. Perciò, i geni rRNA mitocondriali, e specialmente il gene rRNA 12S (MTRNR1; 561000), furono i primi candidati per il sito di mutazione del mtDNA nella sordità indotta da aminoglicosidi ad ereditarietà materna. Nei membri affetti di 3 famiglie con sordità indotta da aminoglicosidi ad ereditarietà materna e in un grande pedigree di arabi con probabile ereditarietà combinata autosomica e mitocondriale (vedi 221745), Prezant ed altri (1993) identificarono una mutazione nel gene rRNA 12S (1555A-G; 561000.0001).

Yuan ed altri (2005) identificarono cosegregazione di una mutazione nel gene MTCO1 (7444G-A; 516030.0001) ed una mutazione 1555A-G nel gene MTRNR1 in 9 membri affetti di un famiglia di 3 generazioni cinese con perdita di udito neurosensoria indotta da aminoglicosidi. Un ulteriore membro della famiglia con entrambe le mutazioni, il quale aveva una storia di esposizione al rumore ma non agli aminoglicosidi, esibiva una lieve insufficienza uditiva. La dose e l'età al tempo della somministrazione del farmaco sembravano essere correlati con la gravità della perdita di udito.

Modello animale

Kalinec ed altri (2005) dimostrarono che l'integrazione con L-carnitina alle scrofe della Guinea pregne preveniva la mortalità neonatale e la perdita di udito neurosensoria indotta dalla gentamicina nella loro prole. Gli esperimenti con delle linee cellulari uditive mostrarono che la tossicità indotta da gentamicina era mediata dall'attivazione dei percorsi di segnalazione MAPK (176948) attraverso la sovraregolazione di harakiri (HRK; 603447). La L-carnitina preveniva la sovraregolazione indotta dalla gentamicina di Hrk e dell'apoptosi via JNK1 (MAPK8; 601158). Gli studi con piccoli RNA interferenti (siRNA) mostrarono che la sovraregolazione del Hrk era necessaria per indurre l'apoptosi da gentamicina.

Vedi anche

Jaber ed altri (1992); Prazic ed altri (1964)

Riferimenti

1. Akiyoshoi, M., Yano, S., Nakada, H., Sato, K., Shoji, T.
Lo studio del danneggiamento dell'organo vestibolare dovuta agli antibiotici aminoglicosidici con una significativa riduzione sopravitale di nitro-BT. Ear Res. Giappone 7: 98-100, 1976.

2. Higashi, K.
Ereditarietà singolare della sordità indotta da streptomicina. Clin. Genet. 35: 433-436, 1989. [PubMed: 2736791]

3. Hu, D.-N., Qiu, W.-Q., Wu, B.-T., Fang, L.-Z., Zhou, F., Gu, Y.-P., Zhang, Q.-H., Yan, J.-H., Ding, Y.-Q., Wong, H.
Aspetti genetici della sordità indotta dagli antibiotici: ereditarietà mitocondriale. J. Med. Genet. 28: 79-83, 1991. [PubMed: 2002491]

4. Jaber, L., Shohat, M., Bu, X., Fischel-Ghodsian, N., Yang, H.-Y., Wang, S.-J., Rotter, J. I.
La sordità neurosensoria ereditata come disturbo mitocondriale tessuto specifico. J. Med. Genet. 29: 86-90, 1992. [PubMed: 1613771]

5. Johnsonbaugh, R. E., Drexel, H. G., Light, I. J., Sutherland, J. M.
Incorrenza famigliare della perdita di udito indotta da farmaci. Am. J. Dis. Child. 127: 245-247, 1974. [PubMed: 4810278]

6. Kalinec, G. M., Fernandez-Zapico, M. E., Urrutia, R., Esteban-Cruciani, N., Chen. S., Kalinec, F.
Ruolo cerniera di harakiri nella induzione e prevenzione della perdita di udito indotta dalla gentamicina. Proc. Nat. Acad. Sci. 102: 16019-16024, 2005. [PubMed: 16239342]

7. Podvinec, S., Stefanovic, P.
Sordità da streptomicina e predisposizione famigliare. J. Franc. Otorhinolaryng. 15: 61-67, 1966.

8. Prazic, M., Salaj, B.
Ototossicità nei bambini causata da streptomicina. Audiology 14: 173-176, 1975. [PubMed: 1131123]

9. Prazic, M., Salaj, B., Subotic, R.
Sensibilità famigliare alla streptomicina. J. Laryng. Otol. 78: 1037-1043, 1964.

10. Prezant, T. R., Agapian, J. V., Bohlman, M. C., Bu, X., Oztas, S., Qiu, W.-Q., Arnos, K. S., Cortopassi, G. A., Jaber, L., Rotter, J. I., Shohat, M., Fischel-Ghodsian, N.
Mutazione nel RNA ribosomale mitocondriale associata sia con la sordità indotta dagli antibiotici che con quella non sindromica. Nature Genet. 4: 289-294, 1993. [PubMed: 7689389]

11. Tsuiki, T., Murai, S.
Incidenza famigliare della perdita di udito da streptomicina e debolezza ereditaria della coclea. Audiology 10: 315-322, 1971. [PubMed: 4131355]

12. Viljoen, D. L., Sellars, S. L., Beighton, P.
Aggregazione famigliare della ototossicità da streptomicina: ereditarietà autosomica dominante? J. Med. Genet. 20: 357-360, 1983. [PubMed: 6644766]

13. Yuan, H., Qian, Y., Xu, Y., Cao, J., Bai, L., Shen, W., Ji, F., Zhang, X., Kang, D., Mo, J. Q., Greinwald, J. H., Han, D., Zhai, S., Young, W.-Y., Guan, M.-X.
Cosegregazione della mutazione G7444A nel gene mitocondriale COI/tRNA-Ser(UCN) con la mutazione A1555G del 12S rRNA in una famiglia cinese sia con la sordità indotta da antibiotici che con quella non sindromica. Am. J. Med. Genet. 138A: 133-140, 2005. [PubMed: 16152638]

Collaboratori

Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 11 giugno 2007

Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 25 ottobre 2005

Data di inizio

Victor A. McKusick : 24 settembre 1992

Revisioni

carol: 13 aprile 2010

terry: 26 agosto 2008

wwang: 9 giugno 2007

ckniffin: 11 giugno 2007

wwang: 8 novembre 2005

ckniffin: 25 ottobre 2005

carol: 14 ottobre 1993

carol: 23 settembre 1993

carol: 15 giugno 1993

carol: 2 marzo 1993

carol: 4 febbraio 1993

carol: 24 settembre 1992

SORDITA' INDOTTA DA AMINOGLICOSIDI