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• ANEMIA SIDEROBLASTICA CON VACUOLIZZAZIONE DELLE CELLULE DEL MIDOLLO E DISFUNZIONE PANCREATICA ESOCRINA

Testo

Pearson ed altri (1979) descrissero una 'nuova' sindrome di anemia sideroblastica refrattaria con vacuolizzazioni dei precursori del midollo e disfunzione pancreatica esocrina. La grave anemia macrocitica, trasfusione-dipendente, iniziò nell'infanzia. Vennero osservati quattro pazienti non imparentati. I genitori e tutti i fratelli e le sorelle erano ematologicamente normali. Erano affetti entrambi i sessi. Non venne fatto nessun commento concernente la consanguineità dei genitori. Un bambino aveva malassorbimento clinicamente provato. Questo bambino ed un altro avevano estensiva fibrosi pancreatica all'autopsia. Gli altri 2 bambini avevano risultanze indicative di disfunzione pancreatica esocrina. Due bambini avevano atrofia splenica. Due pazienti morirono a 26 e 29 mesi di età. Due altri erano vivi a 36 e 42 mesi di età e mostravano miglioramento ematologico. La sindrome di Shwachman (260400), alla quale questo disturbo assomiglia per alcuni versi, ha predominantemente leucopenia. Nella sindrome di Pearson il midollo osseo ha cellularità normale, e la  vacuolizzazione è distinta. Il pancreas mostra rimpiazzamento grasso nella sindrome di Shwachman, fibrosi nella sindrome di Pearson. Non vennero trovate le lesioni ossee della sindrome di Shwachman. Favareto ed altri (1989) descrissero 3 pazienti, in 2 dei quali durante il corso di loro malesseri si sviluppò il diabete mellito insulino-dipendente. Favareto ed altri (1989) descrissero le differenze dalla sindrome di Shwachman, anche nella quale si hanno displasia del midollo osseo ed insufficienza pancreatica esocrina. Le malattie differiscono nella morfologia del midollo osseo. Comunque enfatizzarono la natura polimorfica del modello clinico della sindrome di Pearson,. Stoddard ed altri (1981) riportarono un caso nel quale si sviluppò una grave pancitopenia insolitamente precocemente nella vita e all'autopsia venne trovata fibrosi della tiroide.

Gibson ed altri (1992) rilevarono aciduria 3-metilglutaconica in 4 pazienti con la sindrome di Pearson e suggerirono che questa risultanza potessero essere un utile marcatore per la sindrome di Pearson e più specifica che altri acidi organici identificati in questo disturbo.

Rotig ed altri (1989) trovarono delezione del genoma mitocondriale in un paziente con la sindrome di Pearson. Vennero dimostrate due popolazioni di mtDNA , essendo 1 parzialmente deleta. Specifiche sonde mostrarono che le delezioni si estendevano ai geni codificanti per 4 subunità della NADH deidrogenasi, 1 subunità della citocromo ossidasi , e 1 subunità della ATPasi. La delezione si estendeva per 4.977 bp. La presenza di brevi ripetizioni ai confini della sequenza deleta può non essere fortuita; queste dirette ripetizioni possono promuovere ricombinazioni, delezioni, o duplicazioni intramolecolari nel mtDNA umano. Rotig ed altri (1989) vennero stimolati allo studio del DNA mitocondriale in 2 pazienti per via della persistente acidosi metabolica ed un lattato alto nel sangue nella prima infanzia. In un paziente il quale aveva le caratteristiche della sindrome di Pearson e il quale successivamente sviluppò le caratteristiche della sindrome di Kearns-Sayre (530000), McShane ed altri (1991) dimostrarono eteroplasmia del mtDNA per una delezione di 4,9 kb. Larsson ed altri (1990) descrissero un paziente eteroplasmico per una delezione nel mtDNA il quale recuperò spontaneamente dalla anemia sideroblastica infantile del tipo visto nella sindrome di Pearson ma il quale successivamente sviluppò le caratteristiche della sindrome di Kearns-Sayre. In uno studio di 9 bambini non imparentati, comprendenti il paziente originalmente riportato da Pearson ed altri (1979), Rotig ed altri (1991) trovarono 5 differenti tipi di dirette ripetizioni ai confini delle delezioni del mtDNA e fornirono le prove della conservazione della ripetizione della sequenza dei 3-prime nelle delezioni. Rotig ed altri (1990) confermarono la presenza della delezione nel mtDNA in una linea cellulare linfoblastoide da un paziente originalmente riportato da Pearson ed altri (1979). Majander ed altri (1991) dimostrarono la delezione nel mtDNA in un infante con una variante della sindrome di Pearson. Baerlocher ed altri (1992) descrissero un ragazzo di 8 anni con la sindrome di Pearson il quale mostrava i tipici sintomi ematologici nella prima infanzia. Durante il suo decorso successivo, l'incremento delle proteine nel CSF, la ptosi, e la retinite pigmentosa puntarono alla sindrome di Kearns-Sayre, un altro disturbo da delezione nel mtDNA. L'analisi del mtDNA dei leucociti rivelò una delezione da 5,5 kb nel mtDNA simile a quelle trovate in almeno altri 5 pazienti con la sindrome di Pearson (Rotig ed altri, 1990). Superti-Furga ed altri (1993) riportarono di un paziente con la sindrome di Pearson con molteplice coinvolgimento organico, decorso fatale, ed una combinazione di incremento quantitativo, parziale delezione, e duplicazione del mtDNA. In aggiunta al piccolo peso alla nascita, anemia ipoplastica connatale, precursori del midollo osseo vacuolizzati, e crescita insufficiente, il paziente successivamente sviluppò diabete insulino-dipendente, sindrome renale di Fanconi, acidosi lattica, e aciduria organica complessa. Il decorso clinico fu progressivo e la morte avvenne all'età di 19 mesi. In numerosi tessuti venne identificata una alta proporzione di molecole di mtDNA con delezione dei nucleotidi 9238÷15575; circa la metà delle molecole di mtDNA accorciate erano concatenate a formare dimeri circolari. L'esperienza indicava che la sindrome di Pearson non è un disturbo confinato al midollo osseo ed al pancreas ma piuttosto un disturbo multiorganico . La distribuzione tissutale e le relative proporzioni delle molecole di mtDNA anormali apparentemente determinavano il fenotipo e il decorso clinico.

Casademont ed altri (1994) descrissero 2 fratelli con un quadro clinico somigliante alla sindrome di Pearson e caratterizzato da anemia sideroblastica, lieve insufficienza pancreatica, e debolezza muscolare progressiva. La presenza di una acidemia lattica basale permanente associata aumentò il sospetto di una malattia mitocondriale. La biopsia muscolare sia nel fratello che nella sorella mostrò fibre rosse sfilacciate ed una attività ridotta dei complessi I, III, e IV della catena respiratoria. Gli studi del mtDNA scoprirono delezioni multiple nei muscoli scheletrici di entrambi e, ad una minore ampiezza, nei leucociti. Simili, ma non identiche delezioni erano presenti anche nei leucociti e muscoli della loro madre. Le delezioni erano fiancheggiate da brevi ripetizioni dirette. Casademont ed altri (1994) conclusero che questo disturbo era probabilmente autosomico dominante. Essi commentarono sul fatto che si osservava un fenotipo derivante da un disturbo predominantemente ematopoietico (sindrome di Pearson) ad una malattia con disfunzione muscolare manifesta (miopatia mitocondriale), con l'eventuale evoluzione ad un quadro completo della sindrome di Kearns-Sayre, dipendente dalla distribuzione del mtDNA deleto. Appariva ben stabilita l'esistenza di una sindrome autosomica dominante da rottura del DNA mitocondriale (157640).

Cursiefen ed altri (1998) descrissero una cataratta zonulare bilaterale in un ragazzo di 6 anni con la sindrome di Pearson. All'età di 3 anni, il ragazzo aveva sviluppato strabismo secondario alla cataratta zonulare bilaterale.

Krauch ed altri (2002) descrissero una ragazza di 5 anni la quale, oltre alle caratteristiche tipiche della sindrome di Pearson sviluppò peggioramento funzione cardiaca, colpente principalmente il ventricolo sinistro. Precedentemente, il coinvolgimento cardiaco non era stato considerato come una caratteristica maggiore della sindrome di Pearson. La diagnosi venne confermata dalle risultanze dei riarrangiamenti pleioplasmatici del DNA mitocondriale, comprendenti una combinazione di delezioni e duplicazioni, nelle cellule del sangue.

Shanske ed altri (2002) notarono che delezioni singole del mtDNA sono associate con 3 maggiore condizioni cliniche: la sindrome di Kearns-Sayre (530000), la sindrome di Pearson, e l'oftalmoplegia esterna progressiva (550000). Tipicamente, le delezioni singole del mtDNA sono eventi sporadici incorrenti in membri isolati di una famiglia. Shanske ed altri (2002) descrissero il caso di una donna la quale presentava con oftalmoplegia esterna progressiva, ptosi, e debolezza dei muscoli faringei, facciali, del collo, e degli arti. Lei ebbe 2 bambini non affetti, ma un altro dei suoi bambini, un figlio infante, ebbe l'anemia sideroblastica, gli venne diagnosticata la sindrome di Pearson, e morì ad 1 anno di età. Le analisi morfologiche di un campione di biopsia muscolare dalla madre mostrarono fibre rosse sfilacciate negative alla citocromo c ossidasi, un modello tipico in pazienti con delezioni del mtDNA. Le analisi Southern blot usando molteplici endonucleasi di restrizione e provate con molteplici frammenti di mtDNA mostrarono che sia la madre che suo figlio infante erano portatori di una identica delezione singola da 5.355 bp in mtDNA, senza dirette ripetizioni fiancheggianti. La delezione era la sola specie anormale di mtDNA identificata in entrambi i pazienti, e non c'erano prove di duplicazioni. Perciò, sebbene la maggior parte delle delezioni singole a grande scala nel mtDNA siano sporadiche, in rari casi singole delezioni possono essere trasmesse attraverso la linea germinale.

Jacobs ed altri (2004) riportarono di un paziente con una nuova delezione nel DNA mitocondriale di 3,4 kb andante dai nucleotidi 6097÷9541 in combinazione con dimeri da delezione. La percentuale di mutazione nei differenti tessuti (sangue, muscoli, e fegato) variava fra il 64% e il 95%. Dopo una remissione di un periodo di circa un anno, il paziente morì improvvisamente all'età di 3 anni a causa di una grave acidosi lattica. Un secondo paziente con una delezione precedentemente riportata di 8 kb ed un fenotipo più lieve venne trovato avere duplicazioni mitocondriali e morì all'età di 10 anni. Jacobs ed altri (2004) suggerirono che le duplicazioni, in contrasto con le dimerizzazioni, possano portare ad una migliore aspettativa di vita e ad un fenotipo meno grave con sintomi simili alla Kearns-Sayre.

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